2020年12月，F(xiàn)DA針對(duì)難治性高血壓的治療，分別授予了三家公司的腎動(dòng)脈神經(jīng)消融（RDN）產(chǎn)品以“突破性設(shè)備”（Breakthrough Device）的認(rèn)定，這對(duì)于全球患病人數(shù)眾多的難治性高血壓患者來說是個(gè)等待已久的好消息。同時(shí)，對(duì)于RDN行業(yè)來說，也意味著從2014年遭遇臨床試驗(yàn)折戟以來，終于迎來了起死回生的時(shí)刻。
RDN療法的獲批，意味著難治性高血壓患者有了有效的降壓療法，以往，這類患者在達(dá)到干體重，在恰當(dāng)、足量的三聯(lián)降壓藥物治療下血壓仍高于140/90mmHg。
RDN能夠?yàn)殡y治性高血壓患者帶來福音，在未來也有機(jī)會(huì)拓展適應(yīng)群體，為不愿吃藥，希望提升生活質(zhì)量，減少服藥頻次的年輕患者提供選擇。
RDN這一療法獲得FDA的認(rèn)可，整整經(jīng)歷了近20年的時(shí)間，中間還一度經(jīng)歷了低谷，巨頭紛紛離場(chǎng)，直到2020年，終于逆風(fēng)翻盤。
2014年前，RDN行業(yè)熱鬧非凡，強(qiáng)生、美敦力、波士頓科學(xué)、雅培等行業(yè)巨頭紛紛布局，全球?yàn)槭召廟DN技術(shù)產(chǎn)生的并購金額超過50億美金。而在2014年后，美敦力的臨床試驗(yàn)未達(dá)到預(yù)期終點(diǎn)，重創(chuàng)行業(yè)信心，而后波士頓科學(xué)、雅培、強(qiáng)生紛紛都放棄了這一管線。只剩下美敦力在遭遇重挫后，立即卷土重來，2015年緊接著就開展了新的臨床試驗(yàn)，這輪臨床試驗(yàn)直到2020年才公布臨床數(shù)據(jù)，臨床有效的數(shù)據(jù)一公布立即讓行業(yè)關(guān)注度再次拉升。
在國內(nèi)，動(dòng)脈網(wǎng)也感知到這個(gè)行業(yè)正在逐漸回暖，有創(chuàng)業(yè)企業(yè)獲得了億級(jí)融資，臨床試驗(yàn)進(jìn)程也在穩(wěn)步推進(jìn)。RDN行業(yè)究竟有什么魔力讓美敦力不拋棄不放棄？在跌至冰點(diǎn)后，是什么樣的突破讓這個(gè)行業(yè)得以再度攀升？動(dòng)脈網(wǎng)采訪了相關(guān)人士進(jìn)行了調(diào)研。
腎動(dòng)脈神經(jīng)消融為什么可以治療高血壓
腎動(dòng)脈神經(jīng)消融，對(duì)于大多數(shù)人來說都是非常陌生的詞匯，但提到高血壓，大家普遍都不陌生。腎動(dòng)脈的神經(jīng)消融為何能夠治療高血壓？或許是每一個(gè)涉足這一領(lǐng)域的人都會(huì)提出的問題。背后的關(guān)鍵在于交感神經(jīng)。
血壓是通過體內(nèi)多個(gè)系統(tǒng)（包括神經(jīng)系統(tǒng)，循環(huán)系統(tǒng)和內(nèi)分泌（激素）系統(tǒng)）的信號(hào)復(fù)雜地相互作用來控制的。
你可能對(duì)腎上腺素的作用并不陌生。腎上腺素讓人類在遇到危險(xiǎn)時(shí)可以保持警覺，隨時(shí)做好應(yīng)對(duì)。但腎上腺素還有另一個(gè)生理作用，那就是作為一種管理血壓的激素。腎動(dòng)脈上富含交感神經(jīng)叢，腎交感神經(jīng)過度激活導(dǎo)致腎上腺素分泌、鈉重吸收和腎灌注減少。交感神經(jīng)活動(dòng)的增加在原發(fā)性高血壓的病理生理學(xué)中起關(guān)鍵作用。
在Recor medical官網(wǎng)上用一張示意圖解釋了腎臟如何影響血壓。
圖源自：Recor medical 官網(wǎng)
通過去交感神經(jīng)治療高血壓的外科手術(shù)早在上世紀(jì)30年代初就有醫(yī)生開展，并取得了一定的療效。2009年，有醫(yī)生嘗試了通過微創(chuàng)的經(jīng)皮導(dǎo)管實(shí)現(xiàn)腎動(dòng)脈去交感神經(jīng)射頻消融術(shù)，開啟了微創(chuàng)治療頑固性高血壓的時(shí)代。
微創(chuàng)經(jīng)皮導(dǎo)管的方式讓患者在麻醉狀態(tài)下通過在腹股溝上切一個(gè)小切口。通過股動(dòng)脈穿刺，插入一個(gè)小的柔性導(dǎo)管，然后將其放置在供應(yīng)腎臟的動(dòng)脈中，在手術(shù)中左右兩個(gè)腎臟動(dòng)脈都需要接受消融。能量被傳遞到動(dòng)脈周圍的組織數(shù)秒鐘，能量產(chǎn)生熱量針對(duì)交感神經(jīng)進(jìn)行消融，切斷交感神經(jīng)，從而實(shí)現(xiàn)去交感神經(jīng)治療。手術(shù)時(shí)間大約在30分鐘左右，患者沒有明顯痛苦，多個(gè)臨床研究都證明了其安全性。
通過去交感神經(jīng)來治療高血壓，首先獲益的是頑固性高血壓患者，頑固性高血壓一直是高血壓治療領(lǐng)域的難點(diǎn)。讓美敦力在這個(gè)領(lǐng)域堅(jiān)持不懈的重要原因就是難治性高血壓的市場(chǎng)潛力。
難治性高血壓并不是一種罕見的疾病，據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示大約5%-10%的高血壓患者存在著藥物抵抗的現(xiàn)象。根據(jù)WHO的數(shù)據(jù)，在世界范圍內(nèi)，有超過10億的高血壓患者，預(yù)計(jì)這一數(shù)字在幾年內(nèi)將增長到15億。按照5%-10%的概率計(jì)算，難治性高血壓患者的數(shù)量不可小覷。
而在國內(nèi)，根據(jù)最新的中國高血壓年會(huì)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示,我國高血壓患者已突破3.3億。按照140/90mmHg的血壓控制目標(biāo)值，據(jù)估算我國預(yù)計(jì)有1000萬-3000萬左右的頑固性高血壓患者。
高血壓這種疾病看似普通，但它是導(dǎo)致心血管死亡的最大因素。它會(huì)大大增加心臟病發(fā)作，中風(fēng)，心力衰竭和腎臟衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。多達(dá)25%的晚期腎功能衰竭都是由高血壓引起。
除了難治性高血壓外，RDN也為高血壓患者提供了一種替代性的療法。美敦力官網(wǎng)的一組數(shù)據(jù)顯示，據(jù)估計(jì)全球每年高血壓的直接費(fèi)用約為4,000億美元，幾乎20％的高血壓患者完全不堅(jiān)持口服藥物治療，而近一半的人部分不堅(jiān)持口服藥物治療，這凸顯了對(duì)替代療法的需求。
加之，高血壓的年輕化也在成為一種趨勢(shì)，年輕人對(duì)于提高生活質(zhì)量，減少服藥的需求更高。在我國，其中，25歲至34歲的年輕男性中高血壓患病率已經(jīng)超過20%，呈現(xiàn)明顯的年輕化趨勢(shì)。
從潛在的市場(chǎng)范圍來看，RDN手術(shù)的操作并不難，未來甚至有機(jī)會(huì)下沉到二級(jí)醫(yī)院中。腎動(dòng)脈消融的難度比心臟電生理的操作難度低，只有心臟電生理操作難度的 40-50%。對(duì)于有心臟電生理消融基礎(chǔ)的醫(yī)生來說，只需1-2例腎動(dòng)脈消融操作就能完全掌握腎動(dòng)脈射頻消融。
RDN曲折發(fā)展路，2014年跌落谷底，2020年終見曙光
RDN這項(xiàng)技術(shù)的潛力被多家器械廠商看好，但其產(chǎn)業(yè)之路經(jīng)歷了不小的波折。
一開始RDN賽道的確被眾多器械廠商看好，2010年，美敦力以8億美元收購Ardian進(jìn)入RDN市場(chǎng)；2012年，波士頓科學(xué)收購Vessix Vascular進(jìn)入RDN市場(chǎng)（波士頓科學(xué)支付1.25億美元的前期款，如果Vessix血管公司達(dá)到相應(yīng)研發(fā)階段目標(biāo)，將在2013年到2017年間再獲得至多4億美元的收購款。）
有業(yè)內(nèi)人士統(tǒng)計(jì)，2014年之前，國際上為布局RDN這一技術(shù)產(chǎn)生的并購交易超過50億美元。
但2014年，一場(chǎng)重要臨床試驗(yàn)未達(dá)到主要療效終點(diǎn)，RDN市場(chǎng)瞬間跌入谷底。
2014年，由美敦力主導(dǎo)的SYMPLICITY HTN-3 產(chǎn)品臨床試驗(yàn)RDN降壓未達(dá)到主要療效終點(diǎn)，重創(chuàng)行業(yè)信心。
SYMPLICITY HTN-3的臨床數(shù)據(jù)顯示，臨床試驗(yàn)招募了535名頑固性高血壓患者，它們的收縮壓為160 mmHg甚至更高，有三分之二的患者接受了腎動(dòng)脈射頻消融手術(shù)，而有三分之一的患者作為對(duì)照組，接受了假手術(shù)。兩組均接受最高耐受劑量的三種或三種以上降壓藥（包括利尿劑）的治療方案。
臨床結(jié)果顯示，手術(shù)組的患者收縮壓下降了14 mmHg，而假手術(shù)患者的收縮壓下降了12 mmHg，腎動(dòng)脈射頻消融對(duì)于頑固性高血壓的治療療效受到了質(zhì)疑。
在遭遇失敗后，RDN行業(yè)經(jīng)歷了一輪分化。行業(yè)領(lǐng)頭者美敦力在未達(dá)到療效重點(diǎn)后，很快轉(zhuǎn)眼就開始改進(jìn)產(chǎn)品，布局了新的臨床試驗(yàn)。也有很多巨頭選擇了放棄退出這一市場(chǎng)。
回顧美敦力當(dāng)年的失敗，已經(jīng)有諸多文獻(xiàn)總結(jié)了當(dāng)初失敗的原因。
造成手術(shù)未到達(dá)臨床終點(diǎn)有著諸多要素，其中的關(guān)鍵包括術(shù)后的臨床控制不佳，醫(yī)生的操作熟練度不高、消融點(diǎn)的減少與不徹底、單一/未優(yōu)化的消融器械等。
經(jīng)過一番波折，RDN這個(gè)熱鬧的市場(chǎng)留下的玩家不算太多，除了不放棄的美敦力外，還有來自美國的公司ReCor Medical，以及以色列的一家公司SoniVie。
峰回路轉(zhuǎn)，腎動(dòng)脈射頻消融再度受到關(guān)注
2014年是RDN行業(yè)的重要轉(zhuǎn)折點(diǎn)，行業(yè)信心受到重創(chuàng)，直到2020年，這個(gè)行業(yè)才重振元?dú)狻?/p>
美敦力2015年開展了SPYRAL HTN-OFF MED新的一輪臨床試驗(yàn)，2020年3月新的臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表于《柳葉刀》雜志之上，將RDN再次帶回大眾視野
SPYRAL HTN-OFF MED臨床試驗(yàn)在9個(gè)國家/地區(qū)的46個(gè)地點(diǎn)進(jìn)行，招募了331例患者，其24小時(shí)平均收縮壓（SBP）在140至170 mm Hg之間。他們的平均年齡為53歲，男性為67％。大多數(shù)人患有肥胖癥，平均體重指數(shù)為31，約5％患有2型糖尿病。
臨床試驗(yàn)的患者手術(shù)開展的三周前未服用任何降壓藥，患者被分為接受手術(shù)組和假手術(shù)組。其試驗(yàn)有效性分析：3個(gè)月內(nèi)血壓變化，P<0.001，診室血壓收縮壓降低了9.2 mmHg (假手術(shù)組降低2.5 mmHg)，診室血壓舒張壓降低5.1 mmHg （假手術(shù)組降低1.0 mmHg）。
這組數(shù)據(jù)說明，在不依賴降壓藥物的情況下，單純應(yīng)用多電極腎動(dòng)脈射頻消融（RDN）能夠顯著降低患者血壓，這預(yù)示著RDN治療高血壓進(jìn)入了新的篇章。
或許很多人會(huì)不解，美敦力新一期的臨床試驗(yàn)看起來降低的血壓也并不高，為什么腎動(dòng)脈消融的產(chǎn)品能夠多次獲得FDA頒布的突破性設(shè)備。
一位業(yè)內(nèi)人士解釋道，是因?yàn)檠獕好拷档?0 mmHg對(duì)于高血壓并發(fā)癥的減少有著很大的臨床獲益，數(shù)值看起來不大，但是對(duì)于高血壓患者來說，大大降低了心臟病發(fā)作、中風(fēng)、心力衰竭和腎臟衰竭等高風(fēng)險(xiǎn)的并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)，所以手術(shù)帶來的血壓降低有著很大的臨床意義。
此外，RDN的降壓效果是“全天候”有效的，美敦力SPYRAL HTN-OFF MED臨床試驗(yàn)的主導(dǎo)者M(jìn)ichael Bohm博士表示：“這些結(jié)果表明，RDN提供了一種替代傳統(tǒng)藥物的有效方法。并且這個(gè)降壓效果是24小時(shí)“全天侯”有效，尤其半夜至凌晨心腦血管事件高發(fā)的時(shí)段，避免了藥物起效慢，血藥濃度存在波峰波谷的不足，降低了臨床不良事件的風(fēng)險(xiǎn)?！?/strong>
這項(xiàng)試驗(yàn)對(duì)于腎動(dòng)脈射頻消融行業(yè)來說有著里程碑式的意義。RDN行業(yè)也迎來了峰回路轉(zhuǎn)，全面開花的時(shí)期。
2020年，美敦力的Symplicity Spyral ? 腎臟去神經(jīng)系統(tǒng)的“也終于獲得了FDA頒發(fā)的“突破性設(shè)備”。另外一大主要參與者ReCor Medical的產(chǎn)品Paradise?超聲波去神經(jīng)系統(tǒng)也獲得了FDA頒發(fā)的突破性設(shè)備稱號(hào)。來自以色列的一家公司SoniVie的腎動(dòng)脈超聲消融設(shè)備同樣也獲得了FDA的突破性設(shè)備稱號(hào)。
能量源控制是難點(diǎn)，超聲消融或?qū)⑹俏磥碲厔?shì)
RDN系統(tǒng)的主要組成設(shè)備包括消融儀和消融導(dǎo)管。從技術(shù)難點(diǎn)上看，射頻消融儀的生產(chǎn)和能量源的控制是核心技術(shù)難點(diǎn)，舉例而言，神經(jīng)消融的溫度需要控制在50℃左右，所以需要精準(zhǔn)控制溫度變化。相比腫瘤消融來說，神經(jīng)消融對(duì)于精準(zhǔn)的控制、溫度的控制以及傳感器的反饋等技術(shù)條件要求更高。
在腎動(dòng)脈消融這個(gè)領(lǐng)域，美敦力、Recor、SoniVie三家公司的產(chǎn)品都獲得了FDA授予的突破性設(shè)備，但是在技術(shù)路徑上存在著很大的區(qū)別。
最大的區(qū)別就是能量源的不同，美敦力采用的射頻消融，而Recor和SoniVie都是采用的超聲消融方式，除了主流的射頻消融和超聲消融作為能量源，還有來自冷凍消融作為消融能量源的方式。
一位投資人告訴動(dòng)脈網(wǎng)：“從技術(shù)路徑上看，超聲消融應(yīng)該是最理想的技術(shù)手段，超聲肯定是未來。在腎動(dòng)脈的神經(jīng)消融中，由于交感神經(jīng)并不是完全貼合血管，所以消融要打到神經(jīng)上，射頻消融的原理是通過阻抗來區(qū)分血管和神經(jīng)。而超聲的滲透度和廣度會(huì)更好。但是從現(xiàn)在的技術(shù)條件來看，超聲消融目前來說要走的路還較長，而射頻消融目前相關(guān)研究較多，技術(shù)較為成熟，所以現(xiàn)在是RDN應(yīng)用的主流?！?/p>
雖然現(xiàn)階段超聲消融這一技術(shù)還尚處于早期，但未來也有機(jī)會(huì)成為平臺(tái)型的技術(shù)。SoniVie除了將超聲神經(jīng)消融用于治療難治性高血壓中，也有一款將微創(chuàng)超聲消融去神經(jīng)術(shù)用于治療肺動(dòng)脈高壓的產(chǎn)品。肺動(dòng)脈高壓也是一種兇險(xiǎn)但治療手段有限的疾病，未來這個(gè)領(lǐng)域的突破也值得期待。
國內(nèi)有多家企業(yè)獲得融資，臨床試驗(yàn)進(jìn)展加快
RDN這一有爆發(fā)潛力的領(lǐng)域，國內(nèi)也有創(chuàng)業(yè)公司開始布局，動(dòng)脈網(wǎng)整理了國內(nèi)外從事RDN產(chǎn)品研發(fā)的企業(yè)，國內(nèi)企業(yè)有四家。
為什么會(huì)看好RDN賽道，一位投資人表示其實(shí)關(guān)注到RDN是因?yàn)閺男呐K電生理的角度，整個(gè)心血管介入賽道在去年都很火，心臟電生理也受到密切關(guān)注，但我們認(rèn)為國內(nèi)心臟電生理市場(chǎng)已經(jīng)有幾家龍頭。我們發(fā)現(xiàn)除了心臟電生理外，RDN也有機(jī)會(huì)成為電生理市場(chǎng)的重要組成部分，并且還是一個(gè)藍(lán)海市場(chǎng)。
回顧RDN發(fā)展的過程，或許2014年的挫折對(duì)于整個(gè)行業(yè)來說并不算壞事，首先它讓整個(gè)行業(yè)更加重視臨床試驗(yàn)中的臨床控制，也促進(jìn)了RDN產(chǎn)品的優(yōu)化。對(duì)于國產(chǎn)企業(yè)來說，美敦力的遭遇了“緊急剎車”給本土企業(yè)留下來追趕的時(shí)間，如今國內(nèi)的RDN企業(yè)臨床試驗(yàn)也在快速推進(jìn)中，未來或許有機(jī)會(huì)和美敦力站在同一起跑線上。
國內(nèi)的RDN企業(yè)也在不斷改良和創(chuàng)新，信邁醫(yī)療的腎動(dòng)脈神經(jīng)消融產(chǎn)品與其他產(chǎn)品不同的是添加了標(biāo)測(cè)系統(tǒng)，在美敦力的腎動(dòng)脈消融產(chǎn)品中，消融導(dǎo)管直接對(duì)腎動(dòng)脈外的豐富的交感神經(jīng)叢進(jìn)行消融，而信邁醫(yī)療在嘗試?yán)脴?biāo)測(cè)產(chǎn)品精準(zhǔn)定位腎交感神經(jīng)。
腎動(dòng)脈附近神經(jīng)的消融降壓有效點(diǎn)占 70%，所以就算盲消也有一定的降血壓的效果，大部分企業(yè)的產(chǎn)品都是選擇了盲消，但信邁醫(yī)療認(rèn)為標(biāo)測(cè)后的精準(zhǔn)消融能夠帶來更好的臨床效果，在臨床試驗(yàn)中也得到了一定的驗(yàn)證。
精準(zhǔn)消融還是盲消，目前只有美敦力公布了臨床數(shù)據(jù)還尚無定論。未來，等到大規(guī)模的臨床研究驗(yàn)證后將帶來更精準(zhǔn)的結(jié)論。
魅麗緯葉吸取了HTN-3的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，在設(shè)計(jì)理念、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、操作流程上做了諸多改進(jìn)和創(chuàng)新。智能化且具有貼壁反饋和消融終點(diǎn)反饋的射頻儀、獨(dú)特的網(wǎng)籃狀6電極的射頻消融導(dǎo)管成為他們的核心技術(shù)。
對(duì)于國內(nèi)企業(yè)來說，現(xiàn)階段，如何實(shí)現(xiàn)射頻消融儀的生產(chǎn)以及臨床試驗(yàn)的快速推進(jìn)成為主要難點(diǎn)。
能量源裝備生產(chǎn)的技術(shù)壁壘較高，國內(nèi)能生產(chǎn)的企業(yè)并不多。在心臟電生理消融領(lǐng)域，國內(nèi)有微創(chuàng)電生理、四川錦江電子、惠泰醫(yī)療等四家企業(yè)可以生產(chǎn)射頻消融儀設(shè)備。也有RDN企業(yè)和心臟電生理企業(yè)合作生產(chǎn)射頻消融儀。
另一大難點(diǎn)則是臨床能力，包括臨床設(shè)計(jì)能力和臨床執(zhí)行能力。RDN對(duì)于臨床設(shè)計(jì)的要求較高，要想實(shí)現(xiàn)RDN治療效果的最大化，不僅考驗(yàn)產(chǎn)品，還需要考慮與藥品的搭配，臨床方案的設(shè)計(jì)。
從臨床執(zhí)行能力上看，RDN的臨床試驗(yàn)一半的假手術(shù)組，這給臨床入組帶來了一定的挑戰(zhàn)。
目前，國內(nèi)尚有RDN產(chǎn)品上市，后期產(chǎn)品上市還要經(jīng)歷大規(guī)模推廣過程讓市場(chǎng)逐步認(rèn)可的過程。未來，我們預(yù)計(jì)國內(nèi)市場(chǎng)上將上市多家的RDN產(chǎn)品，美敦力的RDN產(chǎn)品很有可能進(jìn)入中國，Recor的產(chǎn)品未來也有可能借助其股東大冢集團(tuán)進(jìn)入中國。
未來上市接受程度如何，一位臨床專家表示：未來上市后，我們認(rèn)為讓大家普遍去接受還是需要一個(gè)過程。比如房顫射頻消融器械從研發(fā)到普及也是經(jīng)過十年二十年的時(shí)間，但總體來說我覺得還是比較樂觀的。
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