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笑對(duì)人生  照亮黑暗

2011年3月，美國FDA批準(zhǔn)貝利尤單抗可通過靜脈輸注用于治療自身抗體陽性的成人系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者。

2017年7月，貝利尤單抗的皮下注射劑型獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療正在接受標(biāo)準(zhǔn)治療的活動(dòng)性、自身抗體陽性SLE成人患者。

2019年4月，貝利尤單抗擴(kuò)大適用人群，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其治療5歲以上的兒童SLE患者，是美國第一款獲批用于兒童SLE的藥物。

2019年7月，中國國家藥監(jiān)局通過優(yōu)先審評(píng)審批，批準(zhǔn)英國葛蘭素公司的貝利尤單抗進(jìn)口注冊(cè)申請(qǐng)，用于正在接受標(biāo)準(zhǔn)治療的活動(dòng)性、自身抗體陽性的SLE成人患者。這是第一個(gè)用于治療SLE的單抗藥物。

商品名：Benlysta

通用名：belimumab（貝利尤單抗）

靶點(diǎn)：B淋巴細(xì)胞刺激因子(BLyS)

廠家：葛蘭素史克

規(guī)格：120mg/瓶或400mg/瓶

美國獲批：2011年3月

中國獲批：2019年7月

獲批適應(yīng)癥：系統(tǒng)性紅斑狼瘡

推薦劑量：

靜脈注射給藥劑量：每次10mg/kg，前3次給藥每2周注射1次，之后每4周1次，每次給藥時(shí)間1小時(shí)。

皮下注射給藥劑量：每次200mg，每周1次。

紅斑狼瘡是自身免疫介導(dǎo)的、以免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的結(jié)締組織病，屬于皮膚類疾病。根據(jù)臨床表現(xiàn)分為盤狀紅斑狼瘡（DLE）和系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）。前者病變主要局限在頸部以上，后者具有彌漫性，占全部狼瘡病例的70%，是一種累及多系統(tǒng)、多器官病友多種自身抗體出現(xiàn)的慢性自身免疫性疾病。

根據(jù)我國的流行病學(xué)調(diào)查報(bào)告顯示，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患病率為70/10萬人，中國大約有患者100萬人，全球約有患者500萬人。

貝利尤單抗是B淋巴細(xì)胞刺激因子（BLyS，也叫BAFF）的特異性抑制劑，與血清中的可溶性BLyS有較高的親和力，進(jìn)而阻斷BLyS與B細(xì)胞上的受體結(jié)合，抑制B細(xì)胞增殖以及B細(xì)胞向漿細(xì)胞的分化，從而減少血清中B細(xì)胞產(chǎn)生的自身抗體，達(dá)到治療SLE的目的。

貝利尤單抗的安全性和有效性在3項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)(Trial 1，NCT#00071487；Trial 2，NCT#00410384；Trial 3，NCT#00424476)以及一項(xiàng)包括93名系統(tǒng)性紅斑狼瘡兒童患者的研究(Trial 4，NCT#01649765)中進(jìn)行了評(píng)估。

Trial 1：貝利尤單抗靜脈注射1mg/kg、4mg/kg、10mg/kg

Trial 1納入了449名患者，分別接受1、4、10 mg/kg貝利尤單抗+標(biāo)準(zhǔn)治療或安慰劑+標(biāo)準(zhǔn)治療?；颊咴诨€時(shí)系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)(SELENA-SLEDAI)評(píng)分>4，且自身抗體(核抗體(ANA)和/或抗雙鏈DNA [anti-dsDNA])陽性，但28%的患者在基線時(shí)自身抗體陰性。

試驗(yàn)結(jié)果表明，貝利尤單抗組和安慰劑組之間沒有顯著差異。本試驗(yàn)的探索性分析確定了貝利尤單抗對(duì)一組自身抗體陽性的患者(72%)有益。

Trial 2和Trial 3：貝利尤單抗靜脈注射1mg/kg和10mg/kg

Trial 2和Trial 3為隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，患者為活動(dòng)期SLE患者，SELENA-SLEDAI評(píng)分≥6分，篩查時(shí)自身抗體檢測(cè)結(jié)果陽性。

基線用藥包括皮質(zhì)類固醇(Trial 2：76%，Trial 3：96%)、免疫抑制劑(包括硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和霉酚酸酯。Trial 2：56%，Trial 3：42%)和抗瘧藥物(Trial 2：63%，Trial 3：67%)。大多數(shù)患者(>70%)接受過兩種或兩種以上的SLE藥物治療。

在Trial 2和Trial 3中，超過50%的患者在基線時(shí)累及3個(gè)或以上器官或系統(tǒng)。最常見的是粘膜系統(tǒng)(兩個(gè)試驗(yàn)均為82%)、免疫系統(tǒng)(Trial 2：74%，Trial 3：85%)和肌肉骨骼系統(tǒng)(Trial 2：73%，Trial 3：59%)。少于16%的患者累及腎臟，少于7%的患者累及血管、心肺或中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

所有患者分別接受貝利尤單抗（每次1mg/kg或10mg/kg，每28天的第0、14、28天每天靜脈輸注1小時(shí)，Trial 3持續(xù)48個(gè)周期，Trial 4持續(xù)72個(gè)周期）+標(biāo)準(zhǔn)治療或安慰劑+標(biāo)準(zhǔn)治療。

主要療效終點(diǎn)是一個(gè)復(fù)合終點(diǎn)(SLE應(yīng)答者指數(shù)-4或SRI-4)，該終點(diǎn)定義為與基線相比在52周時(shí)滿足下列各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：SELENA-SLEDAI得分降低≥4分；沒有新的英島狼瘡評(píng)定組指數(shù)(BILAG)評(píng)定的一個(gè)器官評(píng)分為A或兩個(gè)器官評(píng)分為B；醫(yī)師全球評(píng)估(PGA)評(píng)分無惡化(<0.30分增加)。

試驗(yàn)結(jié)果表明，在Trial 2中，三組患者（安慰劑組 VS 貝利尤單抗1mg/kg VS 貝利尤單抗10mg/kg）中，達(dá)到復(fù)合終點(diǎn)(SRI-4)的患者比例為34% VS 41% VS 43%；SELENA-SLEDAI得分降低≥4分的患者比例為36% VS 43% VS 47%；BILAG評(píng)分未惡化的患者比例為65% VS 75% VS 69%；PGA評(píng)分未惡化的患者比例為63% VS 73% VS 69%。

在Trial 3中，三組患者（安慰劑組 VS 貝利尤單抗1mg/kg VS 貝利尤單抗10mg/kg）中，達(dá)到復(fù)合終點(diǎn)(SRI-4)的患者比例為44% VS 51% VS 58%；SELENA-SLEDAI得分降低≥4分的患者比例為46% VS 53% VS 58%；BILAG評(píng)分未惡化的患者比例為73% VS 79% VS 81%；PGA評(píng)分未惡化的患者比例為69% VS 79% VS 80%。

貝利尤單抗最常見的不良反應(yīng)為惡心（15%）、腹瀉（12%）、發(fā)熱（10%）、鼻咽炎（9%）、支氣管炎（9%）、失眠癥（7%）、肢體疼痛（6%）、沮喪（5%）、偏頭痛（5%）、咽炎（5%）、膀胱炎（4%）、白血球減少癥（4%）、病毒性腸胃炎（3%）。

Trial 4：貝利尤單抗10 mg/kg用于兒童患者靜脈注射

貝利尤單抗的安全性和有效性是在一項(xiàng)國際、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、52周研究中評(píng)估的。共93例SLE兒童患者入組。

中位年齡15歲。絕大多數(shù)(95%)患者為女性。超過50%的患者在基線時(shí)累及3個(gè)或3個(gè)以上器官或系統(tǒng)。最常見是粘膜系統(tǒng)(91%)、免疫系統(tǒng)(74%)和肌肉骨骼系統(tǒng)(73%)?？偟膩碚f，19%的兒童患者累及腎臟，不足7%的患者累及心肺、血液、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或血管系統(tǒng)。

主要療效終點(diǎn)是一個(gè)復(fù)合終點(diǎn)(SLE應(yīng)答者指數(shù)-4或SRI-4)。

試驗(yàn)結(jié)果表明，兩組患者（安慰劑 VS 貝利尤單抗10mg/kg）中，達(dá)到主要終點(diǎn)的患者比例為44% VS 53%。SELENA-SLEDAI得分降低≥4分的患者比例為44% VS 55%；BILAG評(píng)分未惡化的患者比例為62% VS 74%；PGA評(píng)分未惡化的患者比例為67% VS 76%。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡應(yīng)答指數(shù)-6（SRI-6）（其中SELENA-SLEDAI得分降低≥6分）的患者比例為34% VS 41%，SRI持續(xù)應(yīng)答的受試者比例為41% VS 43%。

兒童患者中觀察到的不良反應(yīng)與成人的一致。

貝利尤單抗皮下注射的安全性和有效性在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)(Trial 5, NCT #01484496)中進(jìn)行了評(píng)估，該試驗(yàn)共入組836名成人SLE患者?；颊吆Y查時(shí)，SELENA-SLEDAI評(píng)分≥8分，自身抗體檢測(cè)(抗核抗體[ANA]和/或抗雙鏈DNA[抗dsdna])陽性。

患者隨機(jī)分組，分別接受貝利尤單抗（每次200 mg，每周一次）+標(biāo)準(zhǔn)治療(n = 556)或安慰劑（每周一次）+標(biāo)準(zhǔn)治療(n = 280) ，持續(xù)52周。

基線用藥包括皮質(zhì)類固醇(86%)、抗瘧藥(69%)和免疫抑制劑(46%，包括硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和霉酚酸酯)。大多數(shù)患者(約80%)接受過兩種或兩種以上的SLE藥物治療。

超過50%的患者在基線時(shí)累及3個(gè)或3個(gè)以上器官或系統(tǒng)。最常見的是粘膜系統(tǒng)(88%)、肌肉骨骼系統(tǒng)(78%)和免疫系統(tǒng)(76%)。總的來說，12%的患者累及腎臟，只有不到15%的患者累及血管、心肺或中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

主要療效終點(diǎn)為52周時(shí)的SLE應(yīng)答者指數(shù)-4 (SRI-4)。

試驗(yàn)結(jié)果表明，兩組患者（安慰劑+標(biāo)準(zhǔn)治療 VS 貝利尤單抗+標(biāo)準(zhǔn)治療）中，達(dá)到主要終點(diǎn)的患者比例為48% VS 61%，SELENA-SLEDAI得分降低≥4分的患者比例為49% VS 62%；BILAG評(píng)分未惡化的患者比例為74% VS 81%；PGA評(píng)分未惡化的患者比例為73% VS 81%。

1.死亡率增加

2.嚴(yán)重感染

3.超敏反應(yīng)，包括過敏反應(yīng)

4.輸液相關(guān)反應(yīng)

5.抑郁癥

6.惡性腫瘤發(fā)展

7.免疫作用

8.不推薦與生物療法或靜脈注射環(huán)磷酰胺聯(lián)合使用

參考資料：

https://www.benlysta.com

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