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肺癌是全球癌癥主要死因之一，在我國肺癌的發(fā)病率和死亡率均居首位[1]。近10余年來肺癌治療研究突飛猛進、日新月異，尤其在藥物治療方面。當(dāng)前無論是驅(qū)動基因陽性患者的酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治療，還是傳統(tǒng)化療以及現(xiàn)在的免疫檢查點抑制劑治療，都取得了長足的進步。不可切除局部晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和轉(zhuǎn)移性NSCLC約占肺癌的50%-60%，預(yù)后較差，是否規(guī)范治療直接影響患者的5年生存率，制定相應(yīng)的起始治療策略尤為重要。

不可切除局部晚期NSCLC起始治療

既往Ⅲ期不可切除NSCLC的治療以單純放療為主，5年生存率約5%；20世紀(jì)80年代后，全身化療和放療的序貫聯(lián)合使5 年生存率提高到10%左右；20世紀(jì)90年代后，系列隨機對照研究和薈萃分析均證明同步放化療較序貫放化療有更好的生存受益，5年生存率在15%~20%[2-4]。CALGB8433是第一個提示放化療聯(lián)合治療較單純放療可使患者生存改善的研究[5]。CALGB3980 試驗證明，在同步放化療之前，先誘導(dǎo)化療未見生存獲益，并且增加了中性粒細胞減少以及與化療相關(guān)的毒副反應(yīng)的機會 [6]，同步放化療之后的鞏固化療同樣沒有生存受益。RTOG0617 研究數(shù)據(jù)顯示，高劑量放療（74Gy）不僅未給患者帶來生存獲益且增加毒性 [7]。

因此對于不能手術(shù)切除的局部晚期NSCLC，推薦同步放化療為標(biāo)準(zhǔn)治療方案。但目前尚存在兩個方面的問題：第一，目前的研究同步放化療療效的提高以治療相關(guān)毒副反應(yīng)增加為代價。第二，即使采用同步放化療，患者長期生存率仍較差，中位生存時間僅16~17個月。因此，如何選擇新的治療方法聯(lián)合同步放化療來改善和鞏固局部晚期NSCLC 的療效和生存、降低治療相關(guān)毒副反應(yīng)仍是目前研究的熱點。

近年來，圍繞分子靶向、血管靶向與放療聯(lián)合的一系列探索研究，也未能取得實質(zhì)性的進展 [8-10]。隨著免疫檢查點抑制劑治療在肺癌領(lǐng)域的異軍突起和廣泛應(yīng)用，對于Ⅲ期不可切除NSCLC在標(biāo)準(zhǔn)同步放化療基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫治療能否獲益，一直是大家關(guān)注的熱點。

PACIFIC研究

PACIFIC研究是首個探索針對接受含鉑化療同步放療后未發(fā)生疾病進展的LANSCLC患者接受免疫檢查點抑制劑鞏固治療的III期臨床試驗。結(jié)果表明，Durvalumab組的中位無進展生存（progression-free survival，PFS）遠高于安慰劑組。在總?cè)巳汉蛠喗M人群分析中，與安慰劑組相比，Durvalumab組的致死亡或致遠處轉(zhuǎn)移時間、客觀緩解率等次要研究終點也有顯著改善。在安全性方面，Durvalumab組與安慰劑組兩組相差不大。因此，PD-L1抑制劑Durvalumab是一種合理的、且耐受性良好的治療方法，安全性可管理，可以改善PFS長達11.0個月。對局部晚期不可切除的III肺癌患者而言，放化療后接受PD-L1抗體免疫治療是一種新的選擇 [11]。

PFS/不良反應(yīng)/復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移

隨后PACIFIC研究公布了3年隨訪結(jié)果，Durvalumab組的3年總生存率達到57%，對照組則為43.5%，Durvalumab治療組具有明顯更優(yōu)的生存優(yōu)勢 [12]。

因此，目前對于局部晚期不可切除的III期非小細胞肺癌，同步放化療后給予Durvalumab鞏固治療已經(jīng)成為NCCN/ESMO/CSCO指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。

然而，PACIFIC 研究仍有進一步的思考之處。

PACIFIC 研究設(shè)計是有嚴(yán)格入組條件要求的，如放療的雙肺平均劑量和V20指標(biāo)等。未入組的患者是否也能從durvalumab 鞏固治療中獲益尚不清楚。durvalumab 加入同步放化的時機和組合方式仍需進一步探索。對于占亞裔人群30-50%的EGFR 突變陽性病人，能否重復(fù)同樣的研究結(jié)果尚不得而知。同時開展生物標(biāo)志物的研究來篩選真正獲益人群也尤為迫切。如不同的PD-L1 評分系統(tǒng)、TMB、MSI-H/dMMR 等，是否可以用于III 期NSCLC 接受鞏固durvalumab治療的獲益人群篩選，也有必要進行深一步探索和評估對于PD-L1< 1%的人群需要慎重考慮是否在同步放化后給予durvalumab 鞏固治療。然而，上述結(jié)果均為基于PACIFIC 研究數(shù)據(jù)的二次分析結(jié)果，目前仍缺乏基于PD-L1 表達水平進行分層的前瞻性數(shù)據(jù)結(jié)果。此外，該研究二次亞組分析結(jié)果提示同步放化后盡早加用durvalumab 可能獲得更大的PFS 改善。當(dāng)然該亞組分析存在一定的選擇偏移，早應(yīng)用的患者是對同步放化耐受更好的部分病人。其次，PACIFIC 入組人群中，僅6%的病人具有EGFR 敏感突變，絕大部分病人為EGFR 陰性(68%)或突變狀態(tài)不明，亞組分析顯示durvalumab 鞏固治療能夠降低EGFR 陰性患者的進展風(fēng)險(HR=0.47)，但并未能降低突變陽性或突變狀態(tài)不明亞組患者的進展風(fēng)險。但由于是亞組分析結(jié)果，數(shù)據(jù)意義有限，仍需要足夠樣本量的前瞻性數(shù)據(jù)來評估免疫檢查點抑制劑在不同EGFR 突變狀態(tài)病人中的作用。

當(dāng)前針對這類患者，在國內(nèi)外有很多臨床試驗正在進行中，包括同步放化療聯(lián)合免疫治療后續(xù)再給予免疫鞏固治療、單純的同步放化療之后用免疫治療進行鞏固，例如LUN14-179研究：Pembrolizumab鞏固治療結(jié)果滿意；KEYNOTE-799是Pembrolizumab聯(lián)合同步化放療治療III期NSCLC的臨床研究， Nivolumab的BTCRC-LUN16-081研究（NCT03285321）及基石藥業(yè)的PD-L1單抗CS1001也開展了鞏固治療試驗，DETERRED研究：Atezolizumab聯(lián)合放化療療效勝于單純放化療，ETOP NICOLAS研究：Nivolumab聯(lián)合同步放化療的耐受性佳 [13-16]。我們也十分期待這些研究的結(jié)果。目前安羅替尼在局部晚期非小細胞肺癌也進行了相關(guān)前瞻性多中心研究：同步放化療后未進展的患者，2∶1隨機分配接受安羅替尼鞏固治療或觀察。安羅替尼能夠同時抑制腫瘤血管生成和腫瘤生長，有可以防止放化療后腫瘤復(fù)發(fā)的可能性，推測安羅替尼在患者進行放化療后可能提供臨床益處。我們期望這一臨床研究能夠取得好的結(jié)果，讓患者在減輕經(jīng)濟負擔(dān)的同時，也能夠獲得生存獲益。為了進一步探索durvalumab 是否能夠在更早的階段發(fā)揮作用，正在進行的III 期隨機對照研究PACIFIC-2 比較了同步放化聯(lián)合同步durvalumab 對比同步放化聯(lián)合安慰劑在不可手術(shù)III 期NSCLC 中的療效；而PACIFIC-5 則比較了誘導(dǎo)durvalumab 后同步放化對比安慰劑后同步放化在不可手術(shù)III 期NSCLC 中的療效。

III期NSCLC患者存在高度的異質(zhì)性，治療策略并不一樣，需要個體化診治，多學(xué)科討論在其中發(fā)揮重要作用。PACIFIC研究是一個里程碑式的研究，打破了近20年來不可切除III期NSCLC根治性同步放化療治療療效的瓶頸，具有劃時代的意義，已經(jīng)改變了臨床實踐。盡管PACIFIC研究取得了巨大的成功，但是也并非完美無瑕。首先，PACIFIC研究中納入的亞裔患者例數(shù)較少，但是已觀察到亞裔患者肺損傷的發(fā)生率要明顯高于非亞裔患者。如果將該項研究在東亞地區(qū)或中國重復(fù)，其良好的安全性優(yōu)勢是否能得到重復(fù)，還需進一步研究。第二，放化療對腫瘤微環(huán)境的影響不可忽視。研究發(fā)現(xiàn)約30%的NSCLC患者在放療后2-3周外周血CTC中的PD-L1表達顯著增加，提示我們抗腫瘤治療有可能改變腫瘤微環(huán)境，本研究中放化療后重新評估PD-L1表達水平較放化療前檢測可能更具有意義 [17]。第三，在臨床實踐中免疫治療與放化療聯(lián)合的最佳時機也值得進一步探索。原先認為根治性同步放化療序貫免疫治療可能相對安全，但MD Anderson癌癥中心的一項研究發(fā)現(xiàn)三者同時應(yīng)用也未必會增加毒副作用。后續(xù)臨床研究結(jié)果如何，我們將拭目以待。

轉(zhuǎn)移性NSCLC起始治療

a. 對有明確驅(qū)動基因患者，進入個體化精準(zhǔn)治療時代，EGFR、ALK、ROS1、MET等驅(qū)動基因突變/融合相應(yīng)靶點的小分子抑制劑已成為這類患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療；

b. 對無明確驅(qū)動基因患者，免疫檢查點抑制劑的治療：PD-1抑制劑單藥治療已被多國批準(zhǔn)用于無驅(qū)動基因突變/融合（野生型）PD-L1表達≥ 50%患者的一線治療；

c. 化療與免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合已成為無驅(qū)動基因突變/融合（野生型）患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療。

驅(qū)動基因陽性

以EGFR為靶點的一代TKI藥物吉非替尼、厄洛替尼和以ALK為靶點的一代TKI藥物克唑替尼率先通過IPASS [18]、OPTIMAL [19]、PROFILE 1014 [20]等臨床研究證實了其在一線治療EGFR敏感突變和ALK融合患者療效顯著優(yōu)于含鉑兩藥化療，延長了PFS，一代TKI成為驅(qū)動基因陽性患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。隨著藥物研發(fā)和臨床研究的發(fā)展，二代EGFR TKI 和二代ALK TKI 相繼獲批進入臨床，豐富和推進了驅(qū)動基因陽性轉(zhuǎn)移性NSCLC 的治療。近期一線初始治療的三個臨床研究[FLAURA、RELAY和ARTEMIS（CTONG1509）]的結(jié)果發(fā)表，可望進一步改變臨床實踐。

FLAURA研究評估奧希替尼治療初治型EGFR 敏感突變的晚期NSCLC 的療效是否優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)一線EGFR?TKI（厄洛替尼/吉非替尼）方案。奧希替尼組中位PFS 明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)TKI 治療組，隨后研究者又公布了奧希替尼一線治療的中位OS明顯優(yōu)于吉非替尼或厄洛替尼對照組 [21, 22]。

FLAURA研究

RELAY研究

RELAY研究為厄洛替尼聯(lián)合雷莫蘆單抗一線治療晚期EGFR陽性NSCLC患者的療效和安全性，厄洛替尼聯(lián)合雷莫蘆單抗組 PFS顯著高于聯(lián)合安慰劑組[23]。

ARTEMIS（CTONG1509）研究是一項在中國開展的貝伐珠單抗（A）聯(lián)合厄洛替尼（T）對比厄洛替尼單藥一線治療攜帶EGFR陽性突變晚期NSCLC患者的III期臨床研究，結(jié)果顯示A+T組中獨立評審的中位PFS的獲益非常明顯 [24]。

因此第三代EGFR TKI 、二代ALK TKI和一代EGFR TKI聯(lián)合抗血管治療等方案也成為驅(qū)動基因陽性晚期NSCLC初始治療方案的選擇。

驅(qū)動基因陰性

免疫治療

免疫治療方面，KEYNOTE-024是第一個頭對頭比較免疫治療與化療一線治療無驅(qū)動基因突變/融合PD?L1 ≥ 50%的晚期NSCLC的Ⅲ期研究，結(jié)果顯示：Pembrolizumab 單藥組的PFS和OS明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)含鉑雙藥化療。因此，2016 年美國FDA批準(zhǔn)Pembrolizumab單藥用于PD?L1 ≥ 50%晚期NSCLC一線用藥 [25]。KENYNOTE-042是一項試圖回答PD?L1 < 50%晚期NSCLC患者是否一線單用免疫治療的Ⅲ期研究：OS 在TPS ≥ 50%、≥ 20%和≥ 1%各亞組均有獲益，但主要獲益來自于≥ 50%的人群，再次鞏固了Pembrolizumab單藥一線用于治療驅(qū)動基因陰性且PD?L1 ≥ 50%晚期NSCLC患者的地位 [26]。同為PD?1的抑制劑，Nivolumab 作為一線用藥的Checkmate 026卻得到了陰性結(jié)果，以TPS ≥ 1%為界值評估，Nivolumab 較化療組PFS 與OS 均未明顯獲益，在其后的回顧性分析中，發(fā)現(xiàn)高TMB患者客觀緩解率及PFS優(yōu)于化療組 [27]。

值得注意的是：在KENYNOTE-042等既往研究中PD?L1 ≥ 50%、EGFR/ALK 陰性NSCLC 患者只占晚期NSCLC 的27%，獲益人群有限。此外，KEYNOTE-024研究中入組東亞人群僅占13%左右，目前有關(guān)中國人群PD?L1表達狀況尚缺少確切的數(shù)據(jù)，中國人群免疫治療療效與歐美人群是否如EGFR?TKI一樣存在顯著差異需要進一步研究。

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免疫聯(lián)合起始治療方案

一線雙免疫聯(lián)合Checkmate 227研究探索了Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab一線對比含鉑兩藥化療治療晚期NSCLC的療效及安全性，結(jié)果明確提示，Nivolumab+Ipilimumab可以作為高TMB晚期NSCLC患者的一線治療新選擇，也進一步證實TMB可作為晚期NSCLC免疫治療選擇的獨立標(biāo)志物 [28]。

免疫聯(lián)合化療

KEYNOTE-189研究提示，無EGFR/ALK 驅(qū)動基因突變的晚期初治非鱗NSCLC，在標(biāo)準(zhǔn)化療培美曲塞+鉑類基礎(chǔ)上加用Pembrolizumab可顯著延長PFS，降低了疾病進展風(fēng)險，各表達亞組均有OS獲益，達到OS 和PFS 兩項主要研究終點[29]。

在肺鱗癌中，KEYNOTE-407研究顯示，Pembrolizumab聯(lián)合紫杉醇/卡鉑，亦明顯改善中位PFS及OS。以上兩項Ⅲ期研究顯示無論是鱗癌還是非鱗癌，PD?1單抗Pembrolizumab聯(lián)合化療均較化療獲益 [30]。

KEYNOTE-407，圖1-2；IMpower150，圖3-4

IMpower150是一項針對晚期非鱗NSCLC的Ⅲ期隨機對照研究，入組患者不考慮驅(qū)動基因突變狀況及PD?L1表達情況，采用一線含鉑雙藥化療聯(lián)合Atezolizumab免疫及貝伐珠單抗四藥聯(lián)合組，對比不加免疫治療的三藥聯(lián)合組，結(jié)果顯示EGFR/ALK 野生型患者PFS和OS均明顯延長，且無論PD?L1 表達與否均可獲益，但PD?L1 高表達者（TC ≥ 50%或IC ≥ 10%）OS 獲益更明顯。對伴有EGFR/ALK驅(qū)動基因陽性者至少接受過一種TKI治療失敗或不耐受的患者，四藥聯(lián)合組較三藥組同樣獲益[31]。這是第一個在EGFR/ALK陽性患者中觀察到免疫治療可以顯著獲益的隨機研究。

盡管目前該研究尚未能回答化療聯(lián)用抗血管和化療聯(lián)用免疫哪種組合更好，但現(xiàn)有研究結(jié)果已從臨床上印證了免疫治療與抗血管生成的協(xié)同作用，四藥聯(lián)合為晚期NSCLC 一線治療提供了新的聯(lián)合治療方案，也為驅(qū)動基因陽性患者TKI治療失敗后提供了新的治療選擇。但仍然存在精準(zhǔn)選擇患者，四藥聯(lián)合的副作用及效價比等問題。近年來更多的免疫聯(lián)合治療新的方案和組合正在進行臨床研究，如免疫雙抗體等，相信未來將會有更多的免疫聯(lián)合治療方案進入臨床實踐。

總之，在精準(zhǔn)治療時代，靶向治療與免疫治療成為除傳統(tǒng)放化療之外不可切除局部晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC起始治療的有力武器。但仍然存在適宜人群的選擇、理想生物標(biāo)志物的選擇、治療方案的科學(xué)組合、不同免疫藥物的選擇、單藥還是聯(lián)合用藥以及安全性等諸多問題。所以對初治不可切除局部晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC精準(zhǔn)治療的探討仍是機遇與挑戰(zhàn)并存，但只有深入持久地開展后續(xù)研究，不斷精準(zhǔn)選擇患者和選擇理想的治療方案，非小細胞肺癌的診治才可取得突破性的進展。

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