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黑色素瘤是一種來源于黑色素細(xì)胞的惡性腫瘤，是皮膚腫瘤中惡性程度最高的瘤種，容易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。歐美黑色素瘤通常和喜歡暴曬有關(guān)，但中國發(fā)病原因更為復(fù)雜。在以往，中國患者基本都只能靠化療或干擾素治療，比如達(dá)卡巴嗪，效果不好。

對黑色素瘤的基因檢測提供了新的思路。在中國黑色素瘤患者中，大約26%的患者存在BRAF基因突變，最普遍的BRAF基因突變是BRAFV600E（占所有突變的約80％）和BRAFV600K（所有突變的5-30％）。BRAF通過激活MAPK通路（RAS/RAF/MEK/ERK通路）促進(jìn)黑色素瘤的進(jìn)展，BRAF突變與腫瘤誘導(dǎo)的免疫逃避機(jī)制相關(guān)，BRAF也參與了黑色素瘤進(jìn)展的其他機(jī)制，如：血管生成，組織浸潤和轉(zhuǎn)移。因此，使用能抑制BRAF基因的藥物，就可能控制癌細(xì)胞生長，達(dá)到更好的效果。維莫非尼等BRAF靶向藥就此出現(xiàn)。

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 III期臨床試驗(yàn)（BRIM-3 試驗(yàn)）

長期隨訪顯示，維莫非尼用于具有BRAFV600突變的轉(zhuǎn)移黑色素瘤患者，中位無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）達(dá)到5.3個(gè)月，而達(dá)卡巴嗪標(biāo)準(zhǔn)化療對照組的無進(jìn)展生存時(shí)間為1.6個(gè)月；更驚人的是，維莫非尼組有48%的患者腫瘤顯著縮小，而化療的有效率只有5%。此外，維莫非尼作為口服靶向藥物，較少出現(xiàn)因不良反應(yīng)而發(fā)生停止用藥的情況。

靶向藥物療效

基于BRIM-3 試驗(yàn)結(jié)果，維莫非尼（佐博伏）于2011年在美國上市，2017年在中國上市，適應(yīng)癥為用于治療BRAFV600突變陽性的無法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。在國外，還被批準(zhǔn)用于治療脂質(zhì)性肉芽腫病和朗格罕細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥。

02

 III期臨床試驗(yàn)（NCT01689519）

近年來，研究主要集中在維莫非尼的組合療法上，尤其是聯(lián)合MEK抑制劑（比如Cobimetinib，考比替尼），因?yàn)?/span>BRAF和MEK屬于同一條信號通路。研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組的中位無進(jìn)展生存期為9.9個(gè)月，對照組為6.2個(gè)月。總生存期的中期分析顯示，聯(lián)合組的9個(gè)月存活率為81％，對照組為73％。但聯(lián)合用藥組的不良反應(yīng)發(fā)生率也較高。

2015年，美國FDA批準(zhǔn)了維莫非尼和考比替尼的組合療法，用于治療晚期黑色素瘤。我們也期待這個(gè)組合能盡快在中國獲批。

1、用藥劑量與用藥時(shí)間嚴(yán)格遵照醫(yī)囑；

2、若服藥后嘔吐，則不要追加劑量；只需按計(jì)劃服用后續(xù)藥物；

3、若漏服，則需在記起來時(shí)馬上補(bǔ)服，若漏服劑次與下次服藥間隔時(shí)間不足4小時(shí)，則無需補(bǔ)服，直接按計(jì)劃服用后續(xù)藥物。

1、治療期間，忌食生冷硬及刺激性、不易消化的食物；

2、少食多餐，多飲水

3、可同時(shí)服用促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)的藥物；

4、嘔吐嚴(yán)重，請及時(shí)就醫(yī)。

1、少食多餐，進(jìn)食少含鉀的食物；

2、忌食生冷，注意補(bǔ)充水電解質(zhì)；

3、嚴(yán)重腹瀉需及時(shí)就醫(yī)，考慮腸外營養(yǎng)。

1、溫水擦浴

2、四肢大動(dòng)脈處冰敷

3、口服溫開水

4、采用冰帽或冰袋冷敷頭部

5、體溫38.5℃以上給予藥物退熱處理。

1、皮膚干燥區(qū)域使用不含酒精的保濕霜

2、使用不影響皮膚PH值得溫和清潔品

3、痤瘡樣皮疹給予多西環(huán)素或米諾環(huán)素外用

4、非痤瘡樣皮疹給予局部糖皮質(zhì)激素軟膏外用

5、瘙癢嚴(yán)重可口服或局部使用抗組胺藥。建議冷敷局部

6、脫屑時(shí)建議采用后的潤膚霜及溫和肥皂

7、毛囊角化者局部使用角質(zhì)分解劑（水楊酸或20%-40%尿素膏、潤膚霜或糖皮質(zhì)激素。）

光過敏：由紫外線A導(dǎo)致，在治療早期出現(xiàn)，中位時(shí)間時(shí)間是1.7周，陽光暴曬24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)。

1、建議患者避免不必要的陽光暴曬

2、使用廣譜的防曬霜和潤唇膏，防曬系數(shù)至少30，外出前30分鐘涂抹

3、陰天、冬季、室內(nèi)（穿透玻璃的紫外線）仍需注意遮蔽及防曬。

1、定期給手腳涂抹潤膚霜；

2、避免接觸刺激皮膚的物品（如香水、酒精）

3、避免穿緊身、刺激或不合身的衣服和鞋子

4、避免重復(fù)活動(dòng)或長時(shí)間待在一處

5、避免手足受壓，摩擦或極端溫度。

1、受累關(guān)節(jié)部位熱敷，冰敷，熱水浴

2、局部鎮(zhèn)痛藥物

3、嚴(yán)重和使人衰弱的關(guān)節(jié)痛可考慮短程全身糖皮質(zhì)激素治療

遵醫(yī)囑服用相應(yīng)保肝藥物必要時(shí)靜脈點(diǎn)滴，盡量避免使用對肝功能有損傷的藥物。

參考文獻(xiàn)

1.Improved survivalwith vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med2011;364:2507-2516

2.Combined Vemurafeniband Cobimetinib in BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med 2014; 371:1867-1876