上個月國內(nèi)首款RET靶向藥普拉替尼（BLU-667）獲批上市，國內(nèi)RET融合患者終于有靶向藥可用，但靶向藥會耐藥，因此RET融合患者亟需新的靶向藥。近日Turning Point Therapeutics公司發(fā)布了其研發(fā)的RET靶向藥TPX-0046的初步臨床數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示TPX-0046對曾接受過RET靶向治療的患者有一定療效，腫瘤有縮小，患者耐受良好。 TPX-0046可克制耐藥突變 TPX-0046不管是結(jié)構(gòu)還是機理都區(qū)別于BLU-667和LOXO-292，結(jié)合的是活化狀態(tài)的RET，也不結(jié)合溶劑前沿（Solvent-front） 區(qū)域，可以克服兩者引起的溶劑前沿區(qū)域耐藥突變。 臨床前研究提示TPX-0046對野生型RET及Y806N的抑制與BLU-667、LOXO-292相當(dāng)，對溶劑前沿區(qū)G810S/R突變抑制更強，但是對看門突變 V804M的抑制更弱。這個溶劑前沿區(qū)G810S/R突變正是BLU-667、LOXO-292的耐藥突變。
圖一 體外研究，三種RET靶向藥對不同RET突變半數(shù)抑制濃度（IC50）
TPX-0046抗耐藥初現(xiàn)療效
SWORD-1是評估TPX-0046用于攜帶RET融合或突變的晚期實體瘤的安全性和療效I/II期研究，對先前治療不做限制，允許納入接受過RET靶向治療的患者及無癥狀的腦轉(zhuǎn)移，其中I期劑量遞增部分采取3+3設(shè)計：確定了II期推薦劑量后進入II期臨床研究，會入組未經(jīng)RET靶向治療或經(jīng)治的RET融合 非小細(xì)胞肺癌、RET突變甲狀腺髓樣癌及攜帶RET融合或突變的其他類型實體瘤患者。
已入組21例患者，包括10例非小細(xì)胞肺癌和11例甲狀腺髓樣癌，14例可評估療效，其中未經(jīng)RET靶向治療5例，經(jīng)治的9例。
已入組的21例患者中90.5%為 ECOG PS 1分，身體狀態(tài)一般，66.7%的患者屬≥3線治療，76.2%的患者接受過RET 靶向治療，28.6%的患者接受過普拉替尼（BLU-667）治療，9.5%接受過BLU-667和Loxo-292的治療。33.3%的患者接受過免疫治療。
圖二 入組患者基線狀態(tài)
療效方面，未經(jīng)RET靶向治療的5例患者中，2例30mg劑量的患者確認(rèn)部分緩解；靶向經(jīng)治的9例患者中2例疾病穩(wěn)定，腫瘤分別縮小17%和27%，均為非小細(xì)胞肺癌，仍在接受治療，等待下一次影像檢查。
圖三 14例可評估患者的腫瘤變化瀑布圖，深藍色為RET突變非小細(xì)胞肺癌，淺藍色為RET突變甲狀腺髓樣癌，綠色為RET融合非小細(xì)胞肺癌，斜線為靶向經(jīng)治患者
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9例靶向經(jīng)治的患者中，疾病穩(wěn)定的2例非小細(xì)胞肺癌患者先前均只接受過1輪靶向治療，最大劑量均為30mg。
圖四 靶向經(jīng)治患者腫瘤變化瀑布圖，綠色為非小細(xì)胞肺癌，藍色為甲狀腺髓樣癌，紅圈為只接受過一輪靶向治療。
在可評估的14例患者中，仍有50%在繼續(xù)治療，未經(jīng)靶向治療及經(jīng)治的患者治療持續(xù)時間范圍分別8.9-51+ 周和5.1 - 41.3+周。
圖五 治療持續(xù)時間，深藍色為RET突變非小細(xì)胞肺癌，淺藍色為RET突變甲狀腺髓樣癌，綠色為RET融合非小細(xì)胞肺癌，斜線為靶向經(jīng)治患者，箭頭為繼續(xù)治療
TPX-0046安全性非常好，絕大部分不良反應(yīng)都是1-2級，最常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)是頭暈和疲勞，因治療期間不良反應(yīng)而劑量下調(diào)和治療終止的患者比例分別19%和10%。最大耐受劑量尚未達到，30mg 劑量有1例劑量限制性毒性，為2級步態(tài)障礙。
未見≥3級的肝毒性，也沒有治療相關(guān)的高血壓、出血、QT延長及間質(zhì)性肺病。
圖六 安全性匯總
TPX-0046治療RET陽性實體瘤患者顯示出不錯的安全性，對RET靶向藥耐藥的患者也顯示出一定的療效，目前仍在進行劑量擴展研究招募。
參考資料：
https://ir.tptherapeutics.com/events-and-presentations/presentations
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