撰文：kinidu
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文章通過(guò)對(duì)超PH敏感（UPS）納米顆粒的介紹，描述UPS對(duì)環(huán)境PH改變的獨(dú)特的“全或無(wú)”響應(yīng)，探討如何利用UPS納米級(jí)的協(xié)同作用針對(duì)不同節(jié)點(diǎn)擴(kuò)大抗腫瘤免疫作用，抑制腫瘤的免疫抑制，推進(jìn)癌癥免疫治療。
近日，美國(guó)德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的研究人員合作在《Accounts of Chemical Research》上發(fā)表了一篇名為“Nano-Immune-Engineering Approaches to Advance Cancer Immunotherapy: Lessons from Ultra-pH-Sensitive Nanoparticles”的文章。文中通過(guò)介紹超PH敏感（UPS）納米顆粒在癌癥免疫治療中的發(fā)展和應(yīng)用，重點(diǎn)介紹了納米級(jí)的協(xié)同作用。說(shuō)明了在UPS膠束組裝或拆卸過(guò)程中質(zhì)子化的全或無(wú)協(xié)同作用，可用于增強(qiáng)抗癌免疫中的癌癥免疫周期。并且，通過(guò)協(xié)調(diào)腫瘤抗原向樹(shù)突細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)傳遞來(lái)激活淋巴結(jié)中的T細(xì)胞，激活干擾素基因刺激因子，或腫瘤靶向傳遞酸抑制劑來(lái)重建腫瘤微環(huán)境的協(xié)同行為，使阻斷特異性免疫和腫瘤病理生理過(guò)程的治療成為可能。這項(xiàng)研究利用納米技術(shù)與免疫學(xué)的獨(dú)特協(xié)同作用，通過(guò)納米免疫工程，推進(jìn)癌癥免疫治療。
腫瘤進(jìn)展的過(guò)程中，基因突變和失控的細(xì)胞生長(zhǎng)通常會(huì)導(dǎo)致腫瘤相關(guān)抗原或新抗原的表達(dá)，在免疫系統(tǒng)監(jiān)視下，抗原提呈細(xì)胞會(huì)捕獲這些抗原及危險(xiǎn)分子模式，產(chǎn)生T細(xì)胞反應(yīng)和消除癌細(xì)胞效應(yīng)。然而，多種關(guān)鍵因子參與腫瘤免疫抑制，使腫瘤由免疫浸潤(rùn)（炎癥或“熱”）表型向免疫空化（“冷”）表型轉(zhuǎn)變。首先，免疫系統(tǒng)對(duì)癌細(xì)胞的識(shí)別會(huì)受到損害。其次，腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞外鉀離子、酸性pH和缺氧直接抑制T細(xì)胞效應(yīng)和增殖。第三，腫瘤微環(huán)境中多種細(xì)胞類型發(fā)揮免疫抑制作用。因此，抗腫瘤免疫中需要協(xié)調(diào)固有和適應(yīng)性免疫激活通路，阻止癌癥激活自我限制過(guò)程的調(diào)節(jié)通路。本研究描述了納米技術(shù)如何獨(dú)特地應(yīng)用于引發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)，同時(shí)抑制腫瘤免疫抑制，使平衡向免疫根除腫瘤傾斜，推進(jìn)癌癥治療。
首先研究者探討了UPS納米顆粒和PH響應(yīng)的聯(lián)系。UPS納米粒子對(duì)pH的急劇響應(yīng)是由多個(gè)聚合物鏈自組裝成的納米級(jí)膠束結(jié)構(gòu)決定的。每個(gè)共聚物包括親水段的聚乙二醇和具有叔胺側(cè)鏈的可電離的聚甲基丙烯酸甲酯段。高pH環(huán)境中，叔胺是中性的，形成疏水核，而親水的PEG片段形成殼。當(dāng)相變pH（pHt）低于特定閾值時(shí)，叔胺就會(huì)質(zhì)子化和陽(yáng)離子化，增加聚合物鏈的溶解，隨后膠束就會(huì)分解。與傳統(tǒng)的pH響應(yīng)材料相比，UPS納米粒子對(duì)較窄的pH改變（<0.3 pH單位）表現(xiàn)出“全或無(wú)”的響應(yīng)。
熒光檢測(cè)顯示UPS納米顆粒在膠束狀態(tài)下（pH > pHt）， homoFRET誘導(dǎo)的熒光團(tuán)猝滅，熒光信號(hào)消失。pH低于pHt時(shí)，膠束解離成單聚體，熒光信號(hào)完全恢復(fù)（圖1B）。這表明膠束驅(qū)動(dòng)的納米級(jí)協(xié)同作用允許即時(shí)釋放有效治療載荷。對(duì)UPS納米粒子分子結(jié)構(gòu)的研究表明，pHt值與叔胺段的疏水性呈線性正相關(guān)。通過(guò)選擇兩種不同疏水性的單體，研究者合成了一種pHt值可調(diào)的UPS納米粒子庫(kù)（圖1D，1E）。
然后，分析了UPS納米粒子在癌癥診斷和劑量累積應(yīng)用中的可行性。研究者開(kāi)發(fā)了一種發(fā)射正電子的放射性核素（64Cu）編碼的UPS6.9納米顆粒（64Cu-UPS），通過(guò)正電子發(fā)射斷層攝影（PET）、放射自顯影和熒光成像來(lái)量化腫瘤和周圍組織中的聚合物分布（圖2B）。如圖2C所示，UPS膠束在靜脈注射后比傳統(tǒng)的非PH敏感膠束表現(xiàn)出更好的腫瘤靶向的劑量積累。
ONM-100，一種吲哚菁綠鍵合的膠束在進(jìn)行腫瘤邊緣實(shí)時(shí)成像的I期臨床試驗(yàn)。在四種不同癌癥類型（頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、乳腺癌、食道癌和結(jié)腸癌）的患者中，該試驗(yàn)達(dá)到了安全性和影像學(xué)顯影的主要目標(biāo)。如圖2D顯示，ONM-100組織病理學(xué)的檢查驗(yàn)證在腫瘤邊緣顯示出界限分明的熒光信號(hào)，這表明UPS膠束在放大腫瘤微環(huán)境中的酸性pH信號(hào)，用于癌癥檢測(cè)和劑量積累方面的有效性。
接著探討UPS在癌癥免疫治療中的協(xié)同應(yīng)用。UPS信息庫(kù)中的一種合成聚合物PC7A，顯示了通過(guò)干擾素基因的刺激因子（STING）激活固有免疫的能力。STING在刺激I型干擾素的多種反應(yīng)中起核心作用，如促進(jìn)樹(shù)突細(xì)胞（DCs）的成熟和遷移，啟動(dòng)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞對(duì)抗感染或癌癥。PC7A聚合物對(duì)STING有較強(qiáng)的結(jié)合親和力，能夠使幾個(gè)STING分子多聚并被激活（圖3）。與天然cGAMP配體相比，PC7A聚合物明顯延長(zhǎng)了STING活化時(shí)間（圖3C），這兩種STING激動(dòng)劑的結(jié)合可以為DC成熟和T細(xì)胞啟動(dòng)提供一個(gè)最佳時(shí)間窗。如圖3D所示，在小鼠瘤內(nèi)使用cGAMP負(fù)載的PC7A納米顆粒給藥后，有效抑制腫瘤生長(zhǎng)。進(jìn)一步用anti-PD1處理cGAMP-PC7A NPs，在MC38結(jié)腸癌模型中表現(xiàn)了更強(qiáng)的保護(hù)作用，80天后小鼠100%無(wú)腫瘤。
納米顆粒可以保護(hù)抗原分子免受酶降解，在淋巴結(jié)中積累，促進(jìn)DC的攝取，是一種理想的疫苗選擇。研究發(fā)現(xiàn)粒徑小于50 nm的納米顆粒在淋巴結(jié)中引流效果最好。此外，顆粒的形狀、表面電荷、疏水性和組成也影響淋巴引流和吞噬作用。研究報(bào)道了一種由包裹在PC7A納米顆粒內(nèi)的腫瘤抗原的混合物組成的納米疫苗，經(jīng)小鼠皮下注射后，載抗原的納米顆粒（直徑29 nm）在24小時(shí)內(nèi)到達(dá)周圍淋巴結(jié)，其他器官未見(jiàn)明顯積聚（圖4B），產(chǎn)生了強(qiáng)大的T細(xì)胞反應(yīng)和低系統(tǒng)毒性（圖4A），有效抑制了腫瘤生長(zhǎng)（圖4F）。無(wú)腫瘤小鼠對(duì)新接種的癌細(xì)胞也表現(xiàn)出強(qiáng)大的免疫力，這顯示了免疫記憶反應(yīng)的產(chǎn)生。
靶向酸性的腫瘤微環(huán)境可以克服免疫抑制。癌細(xì)胞重組代謝并產(chǎn)生免疫抑制的腫瘤微環(huán)境來(lái)支持細(xì)胞存活、增殖和轉(zhuǎn)移，在代謝上的一個(gè)共同特征是葡萄糖攝取和有氧糖酵解上調(diào)，這導(dǎo)致乳酸的快速產(chǎn)生和腫瘤的微環(huán)境中的乳酸升高。乳酸的積累導(dǎo)致細(xì)胞外pH值的降低和多種免疫細(xì)胞抵抗固體腫瘤的阻滯。
阿斯利康開(kāi)發(fā)了一種小分子藥物AZD3965，通過(guò)抑制單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1 （MCT-1）來(lái)減少癌細(xì)胞中乳酸的輸出，但是口服AZD3965的臨床評(píng)價(jià)顯示存在劑量限制毒性，特別是在心臟和眼睛組織。通過(guò)UPS納米顆粒裝載AZD，可以選擇性地將MCT-1抑制劑遞送到具有高代謝活性和酸中毒的癌細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)“按需”給藥并擴(kuò)大治療窗口，即使在比自由藥物低50倍的劑量下，納米顆粒在腫瘤中的積累也更高。與口服藥物相比，納米顆粒可以有效地減少健康器官的非特異性分布，消除了脫靶毒性。AZD-UPS納米藥物提供了一種安全有效的策略來(lái)改善腫瘤抑制環(huán)境，以提高癌癥免疫治療。
最后，研究人員分析了UPS納米療法用于癌癥免疫治療的幾個(gè)潛在的挑戰(zhàn)。1靜脈注射UPS納米顆粒仍會(huì)導(dǎo)致大部分劑量在肝臟積聚。廣泛的免疫激活藥物如IL-2或STING激動(dòng)劑可能不適合靜脈內(nèi)UPS治療的發(fā)展。2目前的UPS聚合物是由不可降解的聚甲基丙烯酸甲酯骨架合成的，對(duì)于需要重復(fù)注射的治療應(yīng)用，可降解的UPS聚合物可能是可取的，避免持續(xù)免疫激活和自身免疫。3與小分子和基于抗體的免疫藥物相比，化學(xué)、制造和控制過(guò)程對(duì)UPS和其他納米療法來(lái)說(shuō)更具挑戰(zhàn)性。
納米免疫工程將納米技術(shù)和免疫學(xué)的兩個(gè)不同領(lǐng)域結(jié)合在一起，以阻斷和重新編程癌癥免疫周期，實(shí)現(xiàn)腫瘤的免疫消除。與單一藥物治療相比，納米顆粒常常表現(xiàn)超出僅通過(guò)單一藥物治療效果的協(xié)同作用。并且，納米顆?？梢酝ㄟ^(guò)獨(dú)特的物理特性進(jìn)行定制，包括尺寸、電荷和表面化學(xué)，從而實(shí)現(xiàn)特定的組織或腫瘤靶向。因此，納米免疫工程在提高癌癥免疫治療的安全性和有效性方面具有巨大潛力。
教授介紹
高金明，美國(guó)德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心，藥理學(xué)和耳鼻喉科學(xué)教授。
高教授開(kāi)創(chuàng)了合作納米醫(yī)學(xué)的新興領(lǐng)域，以提高癌癥醫(yī)學(xué)的準(zhǔn)確性。實(shí)驗(yàn)室發(fā)明的質(zhì)子晶體管納米粒子目前正在癌癥成像和手術(shù)的2期臨床試驗(yàn)中，并且正在針對(duì)癌癥靶向療法進(jìn)行治療性開(kāi)發(fā)。其團(tuán)隊(duì)研究關(guān)注于納米藥物設(shè)計(jì)中的分子協(xié)同性、精確的癌癥影像和手術(shù)、STING疫苗和納米免疫腫瘤學(xué)等領(lǐng)域。目前已在Nature Nanotechnology、Nature Materials等雜志發(fā)表多篇高水平文章。
參考文獻(xiàn)
Suxin Li, Zachary T. Bennett, Jinming Gao et al. Nano-Immune-EngineeringApproaches to Advance Cancer Immunotherapy: Lessons from Ultra-pH-SensitiveNanoparticles. Acc Chem Res. (2020). https://doi.org/10.1021/acs.accounts.0c00475.
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