近年來，我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展，自主創(chuàng)新越來越得到國際化認可。
2021年國產(chǎn)創(chuàng)新藥license out交易內(nèi)情更是彰顯了我國在創(chuàng)新藥領域研發(fā)的實力與國際差距正逐步縮小，而TOP10交易是國產(chǎn)創(chuàng)新藥研發(fā)實力走向的最好體現(xiàn)。
我們盤點了截至2021年12月15日license out交易TOP10情況，如下圖：
資料來源：東興證券
作為license out項目，交易金額從一定程度上表現(xiàn)出國際市場對交易產(chǎn)品的前景預期，而首付款最能直接體現(xiàn)產(chǎn)品未來價值的高低。
2021年醫(yī)藥license out交易首付款金額前十的藥企有百濟神州、昌榮生物、君實生物、諾誠健華、海思科、艾力斯、百奧泰、高城生物、開拓藥業(yè)，涉及的藥物共有14款，除開拓醫(yī)藥的普克魯胺以用于新冠適應癥license out外，其余13款，主要是腫瘤和自身免疫疾病領域。
腫瘤藥依然是國產(chǎn)創(chuàng)新主線
我國癌癥發(fā)病人數(shù)從2015年的395萬例增至2020年的457萬例，腫瘤醫(yī)療服務市場規(guī)模從2015年的2314億元增至2019年的3710億元，預測2025年將達到7003億元。
2021年國家醫(yī)保藥品目錄新增74種藥品，除6款麻醉和造影等非治療藥物外，腫瘤藥有18種，占治療藥的26.5%，排名第一，足以說明醫(yī)療市場對腫瘤藥的迫切需求。面對臨床需求，國內(nèi)藥企紛紛投入研發(fā)，可以說是收獲滿滿。
百濟神州的替雷利珠單抗，以6.5億美元的首付款，位列l(wèi)icense out榜首。替雷利珠單抗靶點為PD-1，其實PD-1藥物并不是新鮮事物，百時美施貴寶的Opdivo是全球第一個抗PD-1上市藥物，也是我國首個獲批的PD-1藥物。Opdivo上市后，就創(chuàng)下了銷量佳話，在2015年和2016年，銷售額就達9.82億美元和37.74億美元，增長率為284%，因此讓PD-1成為全球腫瘤藥物的最熱門靶點，可想而知，市場競爭相當激烈。
而替雷利珠單抗能在眾多同類產(chǎn)品中脫穎而出，取決于其差異化特色，在霍奇金淋巴瘤上，治愈率高達60%。截至目前，已被國家藥監(jiān)局批準5項腫瘤適應癥，且是國內(nèi)首個獲批尿路上皮癌適應癥的PD-1單抗。
此外，治療非小細胞肺癌（NSCLC）和MSI-H/dMMR實體瘤兩項適應癥申請已獲國家藥監(jiān)局受理，并向美國FDA提交了用于治療既往經(jīng)系統(tǒng)治療后不可切除、復發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細胞癌（ESCC）患者的上市申請，加上在研的適應癥，替雷利珠單抗共有18項腫瘤適應癥。
圖片來源：百濟神州官網(wǎng)
榮昌生物的維迪西妥單抗是靶向HER2抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。2021年6月被國家藥監(jiān)局批準用于治療至少接受過2種系統(tǒng)化療的HER2過表達局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌（包括胃食管結(jié)合部腺癌）患者。
值得注意的是，維迪西妥單抗是我國自主研發(fā)的首個抗體偶聯(lián)藥物（ADC），不同于國外同類藥物，維迪西妥單抗具有差異化的生物特性，有更好的靶向性和療效性，以及更好的耐藥性。
早在2020年，尿路上皮癌適應癥就拿到了國家藥監(jiān)局和美國FDA的雙重突破性療法認定，2021年6月，用于治療HER2陽性存在肝轉(zhuǎn)移的晚期乳腺癌患者的適應癥，又獲國家藥監(jiān)局突破性療法認定。
臨床數(shù)據(jù)顯示，維迪西妥單抗在ADC類藥物治療HER2表達的胃癌、尿路上皮癌的臨床試驗處于全球領先，填補了多項國內(nèi)外空白，我們也就不難理解維迪西妥單抗為何以26億美元的總金額交易刷新了國內(nèi)單品種海外授權(quán)交易紀錄。
免疫疾病領域?qū)嵙γ黠@增強
在2020年42項license out交易中，免疫疾病藥物僅有2款，分別是合一生技和中天（上海）生物的FB825、百奧泰的BAT2506，其中FB825的總交易金額為5.7億美元，首付款為0.4億美元。
但在2021年license out交易中，僅首付款TOP10交易中的自身免疫藥物就有3款，足以說明我國創(chuàng)新藥向新領域拓展的步伐加快，在自身免疫疾病領域的新藥研發(fā)水平逐步與國際化接軌，未來將告別免疫疾病藥物看國外的時代。
諾誠健華的奧布替尼，是一種口服BTK抑制劑，極大程度上方便了患者。早在2020年12月，就被國家藥監(jiān)局批準用于治療復發(fā)/難治慢性淋巴細胞白血病(CLL)/小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)，以及復發(fā)/難治性套細胞淋巴瘤(MCL) 兩項適應癥，并獲得美國FDA突破性療法認定。
而奧布替尼的魅力并不在腫瘤疾病領域，基于優(yōu)異的靶點選擇及臨床安全性，奧布替尼在自身免疫性疾病領域正在開展治療多發(fā)性硬化（MS）的全球II期臨床研究，以及治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）的中國臨床II期試驗。
多發(fā)性硬化癥國際聯(lián)合會（MSIF）數(shù)據(jù)顯示，全球超過280萬人罹患多發(fā)性硬化癥，根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，全球MS市場規(guī)模2018年達到230億美元，并預計到2030年達到489億美元。
而BTK抑制劑有望為MS等自身免疫性疾病的治療提供新穎的治療選擇，正是奧布替尼在治療自身免疫疾病的前景價值，讓其獲得了國際青睞，在2021年license out交易中獲1.25億美元首付款，坐上了TOP10第四把交椅。
圖片來源：諾誠健華官網(wǎng)
新一代腫瘤免疫藥研發(fā)與國際同步
腫瘤免疫治療是通過重啟并維持腫瘤-免疫循環(huán)，增強抗腫瘤免疫反應或使腫瘤微環(huán)境中缺陷的免疫反應正?；_到控制與消除腫瘤的目的。
PD-(L)1藥物讓腫瘤免疫治療取得了革命性的成功，但腫瘤組織中浸潤了大量的免疫抑制性細胞，使得不同類型腫瘤患者對腫瘤免疫療法的應答率較低。對于實體瘤治療而言，為提高治療效果，最重要的是解除腫瘤微環(huán)境（TME）對免疫效應細胞的抑制作用。
高城生物的腫瘤免疫候選藥物進入到2021年license out交易中，并以11億美元總交易金額及0.25億美元首付款列入了TOP10中，意味著我國在新一代腫瘤免疫藥物研發(fā)中取得了突破，并與國際同步。
圖片來源：bioSeedin柏思薈
據(jù)不完全統(tǒng)計，全球有6項CCR8靶向藥研發(fā)，2021年5月，BMS就CCR8靶向性單克隆抗體BMS-986340啟動了一項新的1/2期臨床，評估其與O藥聯(lián)用對多種實體瘤的治療效果，這是全球第一款正式開啟臨床研究的CCR8靶向性抗體藥物。而高城生物license out交易中，就包括了CCR8靶點候選研發(fā)管線。
值得關注的是，還有另一款Galectin-9候選研發(fā)管線，Galectin-9扮演了抑制針對髓系惡性腫瘤和實體瘤的抗腫瘤免疫應答的角色。
Gal-9是存在于腫瘤微環(huán)境中的關鍵多效性免疫抑制調(diào)節(jié)劑，在不同類型的癌癥中高表達，中和Gal-9有可能增強腫瘤微環(huán)境中的抗腫瘤免疫反應。而Galectin-9研發(fā)已在小鼠癌癥模型中顯示出單藥抗腫瘤活性，與單獨抗PD-1相比，與抗PD-1療法聯(lián)用可提高存活率，并顯示出良好耐受性。
參考資料：
[1] 東興證券
[2] 相關藥企官網(wǎng)
[3] 前檐產(chǎn)業(yè)研究院
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