數(shù)據(jù)概況：

肺囊性纖維化是一種具有家族常染色體隱性遺傳性的先天性疾病。在北美洲白人中最常見,每2500人中大約有1人受累,25人中有1人為攜帶者,其他人種則極少見。在我國(guó)相對(duì)少見，并且由于病例數(shù)較少，尚無(wú)該病發(fā)病情況的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。由于我國(guó)對(duì)該病的認(rèn)識(shí)及診斷技術(shù)的缺乏，患者從出現(xiàn)相關(guān)癥狀到被確診大約會(huì)有5年的延遲。

發(fā)病機(jī)理：

既然肺囊性纖維化是遺傳性的先天疾病，那么他的致病基因是什么呢？囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（CFTR）是目前已知的致病基因。定位于Chr7q31.2，長(zhǎng)188kb，它含有27個(gè)外顯子，編碼含有1480個(gè)氨基酸的CFTR蛋白。CFTR自1989年被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，它的結(jié)構(gòu)，功能和突變對(duì)蛋白的影響已經(jīng)得到了深入研究。它是一種環(huán)磷酸腺苷（cAMP）依賴的氯離子通道蛋白，控制氯離子和碳酸氫鹽離子進(jìn)出細(xì)胞，表達(dá)于氣道、肺、消化道和生殖道等多部位上皮細(xì)胞的頂膜。CFTR缺失或功能障礙可導(dǎo)致氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)功能異常、鈉離子通道調(diào)節(jié)受損，使得陰離子分泌減少，鈉離子和水重吸收增加，導(dǎo)致汗液和黏性分泌物中鹽離子濃度增加，分泌物黏稠，從而堵塞不同的器官系統(tǒng)。

若該基因突變發(fā)生在生殖細(xì)胞中,則可通過生殖細(xì)胞將該突變傳給下一代導(dǎo)致子代發(fā)病,由于該疾病為隱性遺傳,若子代僅遺傳到一個(gè)突變基因,則不會(huì)發(fā)病,只是成為該病的攜帶者,兩個(gè)攜帶者的子代則有1/4的概率會(huì)患病。

那么，哪些人容易患肺囊性纖維化病呢?

（1）誘發(fā)突變的環(huán)境因素:由于該病為單基因遺傳病,目前研究未發(fā)現(xiàn)可定向?qū)е抡{(diào)節(jié)因子基因突變的危險(xiǎn)因素。具體的環(huán)境危險(xiǎn)因素包括接觸放射性物質(zhì)、有毒的化學(xué)物質(zhì)或者病毒感染等。

（2）攜帶突變基因:父母一方或雙方為突變攜帶者或患者,其子代容易患肺囊性纖維化。

臨床表現(xiàn)及診斷：

了解了肺囊性纖維化的發(fā)病機(jī)制，那么離子通道的異常將會(huì)對(duì)機(jī)體造成怎樣的影響？我們又應(yīng)該怎樣去確定患者是否真的是患這種疾病呢？

臨床表現(xiàn):

（1）呼吸道表現(xiàn)：90% 以上病人有反復(fù)的上下呼吸道慢性感染，包括慢性支氣管炎、肺不張及反復(fù)肺炎?？砂槟撔?、慢性鼻竇炎及支氣管擴(kuò)張。感染細(xì)菌以銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌多見，死亡病例病理檢查培養(yǎng)陽(yáng)性率在 90% 以上?？人允亲畛Ｒ姷陌Y狀，起初為干咳，逐漸伴有痰聲，黏痰多為膿性。大多數(shù)患者會(huì)發(fā)生鼻竇疾病。

（2）消化道表現(xiàn)：可在新生兒期起病，首發(fā)癥狀多為大便不成形、次數(shù)增多及體質(zhì)量不增，或咳嗽伴嘔吐。新生兒期 15% ～ 20% 發(fā)生胎糞性腸梗阻和腹膜炎，表現(xiàn)為腹脹、嘔吐和胎便排出延遲?；純撼Ｓ写蟊愦螖?shù)多、量大，呈顯著脂肪瀉、有臭味，伴隨體質(zhì)量不增長(zhǎng)、胰腺外分泌不足及吸收不良的繼發(fā)現(xiàn)象，如低蛋白血癥、水腫、營(yíng)養(yǎng)不良性貧血、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、脂溶性維生素缺乏癥、低脂血癥及低膽固醇血癥等，多達(dá) 12%的患兒發(fā)生膽石癥。

（3）汗腺：由于皮膚中大量丟失鹽，可造成鹽缺乏，這些病人常出現(xiàn)低氯性堿中毒，皮膚上可出現(xiàn)“鹽霜”，或皮膚上有咸味。

（4）泌尿生殖道：由于存在精子轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷，95% 以上的男性患者不育，這些男性大多 Wolffian 管結(jié)構(gòu)發(fā)育不完全，其中最常見的是輸精管缺如。這些異常很可能反映了CFTR在這些結(jié)構(gòu)的器官發(fā)生中起關(guān)鍵作用。所有存在先天性雙側(cè)輸精管缺如且肺功能正常的男性中，近50%有2 個(gè) CHTR突變，女性可出現(xiàn)停經(jīng)，并隨肺部疾病的加重而加重。

輔助檢查:

（1）汗液氯化鈉檢查：汗液氯化鈉≥60 mmol/L可確診。汗液檢測(cè)的方法是: 用毛果蕓香堿電離子導(dǎo)

入法收集汗液，然后通過化學(xué)測(cè)定法檢測(cè)其氯化物濃度。囊性纖維化基金會(huì)( CFF) 發(fā)表了關(guān)于診斷性汗液

檢測(cè)的指南，操作不當(dāng)可導(dǎo)致汗液氯化物水平人為升高或降低，汗液收集量不足是常見問題，特別是在小

嬰兒中。為了使檢測(cè)有效，必須在 30 min 內(nèi)收集至少75 mg 汗液( 或使用 Macroduct 系統(tǒng)至少收集 15 μl) 。低蛋白血癥性水腫以及應(yīng)用類固醇或托吡酯，可導(dǎo)致汗液氯化物濃度的虛假降低。

（2）基因檢測(cè)：作為一種已知基因明確的單基因遺傳病，基因檢測(cè)在其診斷中有至關(guān)重要的作用。由于其發(fā)病率較低，臨床表現(xiàn)多不典型，汗液試驗(yàn)開展相對(duì)較少，基因檢測(cè)對(duì)于中國(guó)的患者更加有意義。基因檢測(cè)方法包括對(duì)已知的特異性突變進(jìn)行檢測(cè)以及進(jìn)行 CFTR全基因測(cè)序兩種。目前特定突變的檢測(cè)多為高加索人種中的常見突變，美國(guó)大多數(shù)診斷實(shí)驗(yàn)室篩查至少 23 種最常見突變，采用的是一種由美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)會(huì)( ACMG) 開發(fā)用于人群篩查的組合，對(duì)于具有遺傳多樣性且致 CF 突變范圍更廣泛的中國(guó)，該組合敏感性較差; 既往關(guān)于中國(guó)人種的CFTR突變的報(bào)道多為少見突變，因此對(duì)于中國(guó)患者應(yīng)選擇CFTR全基因測(cè)序，這樣可幫助找到少見突變，甚至還可能發(fā)現(xiàn)新的突變。

(3) 鼻腔電位差測(cè)量：在大多數(shù)患者中，通過測(cè)量鼻腔跨上皮電位差可證實(shí)上皮氯化物分泌異常。該檢測(cè)可提供CFTR功能障礙的支持證據(jù)，并且可幫助評(píng)估經(jīng)汗液氯化物檢測(cè)和 DNA 檢測(cè)不能確診的患者。檢測(cè)方法是: 利用放置在鼻腔中的電極，測(cè)量 3 狀態(tài)下的電壓: 基礎(chǔ)狀態(tài)下; 用阿米洛利灌注鼻腔以阻斷鈉轉(zhuǎn)運(yùn)后; 用含環(huán)磷酸腺苷激動(dòng)劑的無(wú)氯化物溶液灌注鼻腔以刺激CFTR依賴性氯化物轉(zhuǎn)運(yùn)之后。存在 CFTR功能障礙的患者在基礎(chǔ)狀態(tài)下電位差很高，阿米洛利灌注后電位差的下降幅度大于對(duì)照組，并且對(duì)低氯離子-異丙腎上腺素灌注的反應(yīng)極小。

（4）影像學(xué)：X 線片及 CT 檢查的胸部特點(diǎn)為支氣管阻塞、炎癥及其一系列并發(fā)癥。早期征象為肺普遍性肺氣腫及彌漫性肺不張。可見支氣管壁增厚、黏液栓塞、局部含氣過多等征象。支氣管擴(kuò)張表現(xiàn)為散在性小囊狀影。肺門淋巴結(jié)異常腫大。晚期出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓和肺心病，并可反復(fù)發(fā)生氣胸。腹部可見擴(kuò)張

的腸管、液平面及結(jié)節(jié)影。

（5）肺功能：早期肺活量減少，呼氣中段流速降低。以后見潮氣量減少，每分通氣量減少，殘氣量及功

能殘氣量增加，肺順應(yīng)性下降，氣道阻力加大。

（6）其他檢查 包括下氣道分泌物的細(xì)菌培養(yǎng)分離等。

治療：

可以看到，肺囊性纖維化不僅僅是對(duì)肺造成影響，他的影響，往往覆蓋了全身的很多器官，組織。那么他的治療也將是多方面的，讓我們一起來(lái)看看吧！

(1)肺部病變的治療：

目的是清除氣道分泌物并控制感染。呼吸道清理有助于患者呼吸道黏稠分泌物排出，方法包括體位引流、正壓呼氣、高頻胸壁震蕩等，高滲鹽水霧化治療可使纖毛周圍層重新水化，改善纖毛-黏液系統(tǒng)的清除功能，嚴(yán)重病例多次支氣管肺泡灌洗徹底清除氣道內(nèi)的分泌物也是非常有效的措施。對(duì)于合并肺部感染引起肺病急性加重的患者，需應(yīng)用抗生素治療，根據(jù)其嚴(yán)重程度和致病菌對(duì)藥物的敏感性選擇口服或靜脈途徑。

(2)消化道病變的治療

①營(yíng)養(yǎng)支持及藥物治療：患者良好的營(yíng)養(yǎng)狀況與其遠(yuǎn)期生存及肺功能密切相關(guān)。營(yíng)養(yǎng)支持治療包括胰酶替代治療、高熱量飲食、脂溶性維生素及礦物質(zhì)補(bǔ)充等。如果患者出現(xiàn)脂肪瀉、生長(zhǎng)發(fā)育落后等胰腺功能不全的表現(xiàn)，應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充胰酶(2~5g/d) ，并根據(jù)癥狀調(diào)整劑量。

②消化道并發(fā)癥的治療 包括胎糞性腸梗阻、端腸管梗阻綜合征及其他原因引起的腹痛、胃食管反流、直腸脫垂、肝臟疾病、胰腺炎、高血糖的治療等。

③基因治療 Ivacaftor 于 2012 年獲得美國(guó) FDA 批準(zhǔn)上市，其作為一種CFTR調(diào)節(jié)器增效劑 ，可延長(zhǎng)CFTR通道開放時(shí)間 ，加速細(xì)胞表面氯化物的轉(zhuǎn)運(yùn)，主要用于特定突變 G551D 治療。研究顯示 Ivacaftor在肺功能的改善、體質(zhì)量的增加 、減少肺部病變急性加重及降低汗液氯離子水平上均有顯著效果，2 周后病情即可得到改善并能維持 48 周，同時(shí)未見嚴(yán)重的不良反應(yīng)報(bào)道。目前針對(duì)其他突變的特異性基因治療也在研究中。

Kirstie Tancock，27歲，來(lái)自英國(guó)德文郡霍尼頓，是一位鋼管舞者。出生就罹患囊性纖維化，她進(jìn)行了兩次雙肺移植，但都遭受了排斥反應(yīng)，而后病情嚴(yán)重到無(wú)法接受第三次挽救生命的手術(shù)。但她在博客上寫道：“每首歌都有結(jié)尾，每本書都會(huì)結(jié)束，我的故事也將迎來(lái)它的結(jié)局，我來(lái)告訴你這一切是多么得美麗?！?她已經(jīng)接受了自己的命運(yùn)，只是希望她在這個(gè)世界留下了印記。

肺囊性纖維化作為一種罕見病，他的患者和了解他的人可以說是少之又少，但是它又確確實(shí)實(shí)地給他的病人和家人帶來(lái)這精神和身體的雙重壓力。盡管當(dāng)今這個(gè)疾病還不能得到根本的治療，但醫(yī)學(xué)在進(jìn)步，大眾也在越來(lái)越多地關(guān)注這個(gè)疾病，終有一天，我們會(huì)戰(zhàn)勝這個(gè)“惡魔”。在罕見病日來(lái)臨之際，讓我們更加關(guān)注罕見病人吧！

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