乳腺癌是一種異質(zhì)性很強(qiáng)的疾病，PR、ER、HER2三種不同的分型對應(yīng)了不同的治療藥物與方式。在這三種分型中，HER2的突變往往意味著較高的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，對HER2的藥物開發(fā)，是控制乳腺癌至關(guān)重要的一步。
對于預(yù)后差的HER2陽性乳腺癌，1998年曲妥珠單抗的出現(xiàn)，極大程度降低了死亡率和復(fù)發(fā)風(fēng)險，也奠定了抗HER2治療對于HER2陽性乳腺癌的重要地位。時隔多年，國產(chǎn)HER2靶藥吡咯替尼正式上市，效果顯著，用在赫賽汀初治、經(jīng)治均可，打開國產(chǎn)乳腺癌的市場。除此，作為HER2靶點，吡咯替尼也可在肺癌HER2突變中發(fā)揮作用，助力肺癌患者治療。
吡咯替尼
吡咯替尼是首個由中國自主研發(fā)的1.1類EGFR/Her2抑制劑，其機(jī)制是泛-ErbB受體的、小分子、不可逆酪氨酸激酶抑制劑（TKI），靶點包括HER2、EGFR和HER4。吡咯替尼與EGFR、HER2和HER4的胞內(nèi)激酶區(qū)ATP結(jié)合位點共價結(jié)合，阻止同/異源二聚體形成，不可逆的抑制自身磷酸化，阻斷下游信號通路的激活，抑制腫瘤細(xì)胞生長。
吡咯替尼獲批上市之路
2017年美國圣安東尼奧乳腺癌大會報道了吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱方案對比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱方案治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅱ期研究結(jié)果。具體試驗內(nèi)容看一下：
試驗設(shè)計：基于Ib期研究的療效和安全性，II期研究迅速開展，評估吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱方案對比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱方案治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的有效性和安全性。入組了128例HER2陽性晚期乳腺癌患者，入組要求：HER2陽性的乳腺癌患者（IHC +++ 或IHC ++/FISH陽性）；既往經(jīng)蒽環(huán)類和紫杉類藥物治療失?。òㄝo助治療和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的治療）；復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移后化療不超過2線
試驗結(jié)果：吡咯替尼組對比拉帕替尼組可以顯著提高患者的ORR：78.5% vs 57.1%; 進(jìn)一步分析兩組患者的PFS，結(jié)果顯示吡咯替尼組的mPFS為18.1個月，顯著優(yōu)于拉帕替尼組的7.0個月，p＜0.0001有統(tǒng)計學(xué)意義。
亞組分析顯示：
（1）在既往用過曲妥珠單抗亞組，吡咯替尼組mPFS顯著優(yōu)于拉帕替尼組（未達(dá)到vs 7.1月，p=0.0031）；
（2）在既往未用過曲妥珠單抗亞組，吡咯替尼組mPFS亦顯著優(yōu)于拉帕替尼組（18.1月vs 5.6月，p=0.0013）。提示吡咯替尼的抗腫瘤效果與既往是否用過曲妥珠單抗無關(guān)。
不良反應(yīng)：
腹瀉是吡咯替尼臨床試驗中觀察到的最常見的不良反應(yīng)。II期研究中吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的腹瀉發(fā)生率為96.9%，主要以1~2級為主，15.4%的患者發(fā)生了3級腹瀉，未報告4級及以上腹瀉。
基于 II 期臨床試驗獲得的療效和安全性數(shù)據(jù),2018.8.14 國家藥品監(jiān)督管理總局正式批準(zhǔn)吡咯替尼用于HER2陽性的晚期乳腺癌治療。臨床用藥適應(yīng)癥為：聯(lián)合卡培他濱，適用于治療表皮生長因子受體 2（HER2）陽性、既往未接受或接受過曲妥珠單抗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。使用本品前患者應(yīng)接受過蒽環(huán)類或紫杉類化療。
吡咯替尼市場價格及優(yōu)惠政策
每當(dāng)新藥的批準(zhǔn)上市，價格都是我們廣大患者最關(guān)心且最擔(dān)心的問題，據(jù)了解，目前吡咯替尼在國內(nèi)的售價是：
160mg*28片：9960元/盒；
80mg*14片：3560元/盒。
按照每位患者400mg/天計算，一個月大概需要2.5萬RMB，對于我們普通家庭來說還是價格不菲。
2018年10月12日，上海梅賽德斯奔馳文化中心舉辦了吡咯替尼上市會，振奮人心的消息是，大會公布了吡咯替尼的贈藥方案：3+3，即患者自費三個月的藥物，符合條件之后，可以獲得接下來三個月的慈善援助。同時，為了進(jìn)一步福利家境貧困的患者，恒瑞醫(yī)藥與北京乳腺病防治學(xué)會設(shè)立了關(guān)愛基金，每年為100位符合吡咯替尼適應(yīng)癥且經(jīng)濟(jì)貧困的患者免費提供吡咯替尼，直至患者疾病進(jìn)展。
吡咯替尼優(yōu)勢
吡咯替尼得到國內(nèi)患者朋友如此的期待，最重要的在于其不輸既往HER2靶藥的療效。
1.吡咯替尼對比曲妥珠單抗
吡咯替尼可直接作用于HER2通路的酪氨酸激酶區(qū)，全面阻斷包括曲妥珠單抗無法阻斷的HER2異源二聚體在內(nèi)的所有二聚體下游通路；
2. 吡咯替尼對比拉帕替尼
吡咯替尼靶點更全面，且對靶點造成不可逆抑制；
3. 吡咯替尼對比來那替尼
吡咯替尼生物利用度更高，安全性更好。
其他臨床研究
1、吡咯替尼單藥治療晚期HER2陽性乳腺癌數(shù)據(jù)
2017年5月，吡咯替尼用于HER2陽性晚期乳腺癌患者的I期研究結(jié)果在全球頂級期刊《JCO》雜志（影響因子：24.008）首次全文發(fā)表，開創(chuàng)了中國自主研發(fā)抗腫瘤藥物僅僅憑借I期研究就登上全球頂級期刊的先河。
試驗設(shè)計：吡咯替尼單藥治療晚期乳腺癌Ⅰb期臨床研究旨在確定最大耐受劑量（MTD），評估藥代動力學(xué)和初步療效。研究共入組了38例既往未接受過小分子抗HER2 TKIs類藥物治療的HER2陽性晚期乳腺癌女性患者，多數(shù)患者既往接受過多線治療，50%的患者在晚期階段接受過3線或以上的化療。
試驗結(jié)果：初步的研究結(jié)果顯示出吡咯替尼顯著的抗腫瘤療效，總體人群的有效率為50%，其中400mg劑量組的有效率為87.5%，臨床獲益率（CBR）為61.1%，疾病控制率為80.5%?；颊呓邮苓量┨婺嶂委煹闹形粺o進(jìn)展生存期為35.43周。
2、吡咯替尼治療HER2肺癌
試驗設(shè)計：評估吡咯替尼對HER2+的非小細(xì)胞肺癌患者的安全性和有效性的單臂試驗，患者每日口服一次320mg/400mg的吡咯替尼，主要研究終點為ORR，次要研究終點為PFS，OS，安全性。
患者基線特征：試驗共入組11例her2陽性的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，平均年齡為58歲，6例患者男性，4例患者有吸煙史，所有患者病理確診為肺腺癌，所有患者都未接受吡咯替尼作為一線治療藥物。9例患者明確具體的外顯子位點突變，7例患者檢測出20號外顯子776YVMA 突變，1例患者檢測出20號外顯子770AYVM突變，1例患者檢測出2326G>ATTT。
試驗結(jié)果：54.5%的患者PR,27.3%的患者SD,18.2%的患者PD。1例阿法替尼經(jīng)治的患者對吡咯替尼敏感，5例患者繼續(xù)進(jìn)行治療且中位PFS為6.2個月。
不良反應(yīng)：4例患者發(fā)生Ⅰ/Ⅱ級腹瀉，2例患者發(fā)生Ⅱ級疲乏，2例患者出現(xiàn)Ⅰ級皮疹，1例患者出現(xiàn)呼吸困難。
3、III期在研試驗：
鑒于Ⅰ期、Ⅱ期出色的研究結(jié)果，恒瑞公司繼續(xù)開展一項吡咯替尼與赫賽汀、多西他賽三藥聯(lián)合用于HER2陽性乳腺癌新輔助治療的III 期試驗，將乳腺癌治療范圍進(jìn)一步拓展。
乳腺癌抗HER2藥物
1. 曲妥珠單抗（赫賽汀，Trastuzumab）
由美國基因泰克公司研發(fā)，是最早獲批的一線HER2靶向藥（單藥ORR達(dá)15%-26%），主要通過特異地與 HER2 結(jié)合,抑制其自身磷酸化活性, 阻止HER2 的內(nèi)化, 并可有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。數(shù)十年來臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗能夠顯著改善乳腺癌患者的無復(fù)發(fā)生存期（PFS），但會受到新生和獲得性耐受、血腦屏障的局限。為了防止產(chǎn)生耐藥，臨床多采用聯(lián)藥方案，如聯(lián)合帕妥珠單抗、紫杉醇等。在目前的HER2陽性乳腺癌的臨床治療中，以曲妥珠單抗聯(lián)合化療成為標(biāo)準(zhǔn)治療。
獲批適應(yīng)癥（1998年獲批）：
A. 以下三種情況，作為HER2過表達(dá)乳腺癌的維持治療
①在阿霉素、環(huán)磷酰胺及紫杉醇/多西紫杉醇治療基礎(chǔ)上使用
②在多西他賽+卡鉑治療基礎(chǔ)上使用
③多模式蒽環(huán)類藥物治療后的單藥使用
B. 轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療可用于以下情況
④聯(lián)合多西他賽治療HER2過表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌
⑤單藥治療HER2高表達(dá)，且轉(zhuǎn)移病灶經(jīng)≥1個化療方案的乳腺癌患者
不良反應(yīng)：
首次注射出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱; 與蒽環(huán)霉素聯(lián)合治療時心臟毒性較大。
2. 拉帕替尼（Lapatinib）
是由英國葛蘭素史克公司研發(fā)的口服藥，通過抑制EFDR和2HER2的下游效應(yīng)子 MAPK 和AKT 的激活, 降低細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路中信號過多的現(xiàn)象, 加速腫瘤細(xì)胞凋亡, 協(xié)同抑制細(xì)胞生長。藥物可透過血腦屏障。在卡培他濱化療的基礎(chǔ)上，同時聯(lián)合使用Lapatinib，能夠進(jìn)一步提高病人的治療效果，減少腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生，而副作用并沒有增加。拉帕替尼與曲妥珠單抗聯(lián)用可延長總生存期（OS） 4.5 個月及無進(jìn)展生存期（PFS）3.9 周。拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱方案在上世紀(jì)一度成為二線首選，且因口服用藥，患者更為傾心。
獲批適應(yīng)癥（2007年獲批）：
①聯(lián)合卡培他濱用于接受過蒽環(huán)類、紫杉烷、曲妥珠單抗先前治療的HER2過表達(dá)晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。
②聯(lián)合來曲唑治療HR陽性、HER2過表達(dá)的絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。
不良反應(yīng)：
惡心, 腹瀉, 口腔炎和消化不良, 心臟毒性可逆。
3. 帕妥珠單抗（Pertuzumab）
由美國基因泰克公司研發(fā)的一種HER2/neu受體拮抗劑, 與曲妥珠單抗和多西他賽聯(lián)用, 通過結(jié)合 HER2,阻滯 HER2 與其他 HER 受體的雜二聚, 從而減緩腫瘤的生長。本藥聯(lián)合赫賽汀及化療，可使OS延長15.7個月（相比于單用赫賽汀+化療），死亡風(fēng)險降低 32%！曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+化療成為國際最高效的一線方案。
獲批適應(yīng)癥（2012年獲批）：
①聯(lián)合赫賽汀和紫杉醇，用于HER2陽性并且沒有接受過抗HER2治療或化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者
②聯(lián)合赫賽汀和化療作為HER2陽性、有高復(fù)發(fā)風(fēng)險的早期乳腺癌患者的術(shù)后輔助療法
③聯(lián)合赫賽汀和化療，用于HER2陽性的局部晚期、炎癥或早期乳腺癌（直徑大于2厘米或淋巴結(jié)陽性）患者的新輔助治療
不良反應(yīng)：
腹瀉, 脫發(fā), 白細(xì)胞減少, 惡心, 乏力, 皮疹，神經(jīng)損傷。
4. T-DM1（trastuzumab emtansine）
曲妥珠單抗及細(xì)胞毒藥物（DM1）通過連接子琥珀酰亞胺酯偶聯(lián)而成。由基因泰克公司研發(fā)，可以特異性地將強(qiáng)效抗微管藥物 DM1 釋放至 HER2 過表達(dá)的腫瘤細(xì)胞內(nèi)，具有靶向性和細(xì)胞毒殺傷雙重抗腫瘤作用。對比使用曲妥珠單抗+紫杉醇的一線治療，TDM1單藥能使患者獲得更長的無進(jìn)展生存期（4.9個月），且具有更好的安全性。目前是HER2+藥物的首選方案。
獲批適應(yīng)癥（2013年獲批）：
單藥用于既往接受過曲妥珠單抗和一種紫衫烷類（分開或聯(lián)合均可）治療的HER2-陽性轉(zhuǎn)移乳癌患者?；颊弑仨殱M足以下任一條件：①轉(zhuǎn)移病灶經(jīng)過先前治療；②維持治療≤6個月出現(xiàn)進(jìn)展。
不良反應(yīng)：
血小板減少, 中性粒細(xì)胞減少, 腹瀉, 脫發(fā), 外周性水腫。
5. 來那替尼（Neratinib）
由美國Puma Biotech公司研發(fā)的口服藥，被FDA首批的“強(qiáng)化輔助治療”用藥，作用于HER1,2,4靶點, 是一種不可逆的泛 ErbB –TKI。具有很高的抗腫瘤活性，能延長HER2陽性乳腺癌患者無疾病進(jìn)展存活期，降低癌癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險，且不會增加長期毒性的風(fēng)險。本藥聯(lián)合赫賽汀治療的ORR達(dá)27%，比赫賽汀單藥效果佳。本藥作為維持治療可使患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險降低34%（中國的復(fù)發(fā)風(fēng)險降低40%）。該藥也是HER2戰(zhàn)場的一批黑馬。
獲批適應(yīng)癥（2017年獲批）：
曲妥珠單抗維持治療后的早期HER2陽性乳腺癌的延長輔助治療。
不良反應(yīng)：
惡心, 乏力, 嘔吐, 腹痛。
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