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最近2017.1版結直腸癌指南更新了，增加了一些新的理念及觀點，比如左右結直腸癌的治療之爭，低劑量阿司匹林的結直腸癌術后預防等。但更振奮人心的是，免疫治療PD-1單抗nivolumab/pembrolizumab首次“登堂入室”，成為NCCN指南治療路徑上的“座上賓”，具體如下：

一.既往接受輔助治療12個月內(nèi)出現(xiàn)異時轉移的不可切除的結直腸癌患者

可切除的結直腸癌患者術后優(yōu)先考慮FOLFOX/CAPOX進行輔助治療，12個月內(nèi)如果出現(xiàn)不可切除的新發(fā)轉移，除了可采用傳統(tǒng)的伊立替康為基礎的化療方案外，nivolumab/pembrolizumab也可作為治療方式之一，但適用條件是dMMR/MSI-H（MMR蛋白缺乏或微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定）的患者。

二、不適合高強度化療的晚期或轉移性的結直腸癌患者

    部分晚期或轉移性的結直腸癌患者由于體質(zhì)問題不能承受高強度化療的情況，除減少化療藥物使用外，也可以一線采用nivolumab/pembrolizumab，適用條件：dMMR/MSI-H患者。

三、既往奧沙利鉑為基礎的化療失敗的晚期結直腸癌患者

    晚期結直腸癌的傳統(tǒng)化療以奧沙利鉑為基礎，分別配以氟尿嘧啶或伊立替康及抗血管或EGFR的靶向藥物，而這些治療失敗后的二線或三線甚至更后線治療均可以采用PD-1單抗nivolumab/pembrolizumab，適用條件：dMMR/MSI-H患者。

四、氟尿嘧啶為基礎的化療失敗的晚期結直腸癌患者

    此類患者的二線/三線或后線治療上也可以采用PD-1單抗nivolumab/pembrolizumab，適用條件：dMMR/MSI-H患者。

綜上，對于術后輔助治療后早期失敗的晚期轉移不可切除患者、晚期結直腸癌患者在檢測到dMMR/MSI-H后均可采用PD-1單抗nivolumab/pembrolizumab治療。

下面帶大家一起探討一下結論后的一些細節(jié)。

1. PD-1單抗的藥物劑量

Keytruda：

  基于一項II期臨床試驗（NCT01876511），采用pembrolizumab（Keytruda，就是常說的K藥）治療41例之前治療過的進展的轉移的具有或不具有MMR缺乏的腫瘤患者。分三組，一組：MMR缺乏的結直腸癌患者（N=11）；二組：MMR豐富的結直腸癌患者（N=21）；三組：MMR缺乏的其他腫瘤患者（N=9）。終點是20周時患者的免疫相關性的ORR及PFS。

也是基于一項II期臨床試驗（CHECKMATE-142）中期結果，試驗中采用nivolumab（opdivo，也就是常說的O藥）聯(lián)合或不聯(lián)合ipilimumab治療既往治療失敗的晚期結直腸癌患者，單藥nivolumab治療MMR缺乏的患者PFS是5.3個月，治療MMR豐富的患者PFS只有1.4個月。Nivolumab聯(lián)合ipilimumab治療MMR缺乏的患者PFS還未達到意味更長。下面是針對dMMR/MSI-H類患者的具體療效匯總：

3. dMMR/MSI-H成為結直腸癌的預測療效指標？

免疫治療的療效預測指標一直未確定，在既往癌腫的試驗中通常采用腫瘤細胞表面的PD-L1的表達進行初次預估，但結論不一。在結直腸癌中他們也曾以PD-L1為分界標準，但是最后的獨立預后分析顯示PD-L1表達水平的高低未有效影響預后。其實，除了PD-L1，在業(yè)界比較受大家認可的一個評價指標是基于腫瘤細胞內(nèi)的基因突變負荷?；诘睦碚撌钦f腫瘤的基因突變負荷越多，其在細胞表面表達的異型抗原越多，也越容易引起機體的免疫攻擊，免疫治療的療效也會越顯著。曾經(jīng)在Nature上發(fā)表過一篇各癌腫中的基因突變負荷情況分析圖顯示，黑色素瘤、肺鱗癌、肺腺癌、膀胱癌、胃癌、食管癌、結直腸癌及頭頸鱗癌的突變負荷排名前列，而目前PD-1的單抗在這些癌腫中的療效都已得到很確切的陽性結果，很多已得到FDA的批準及NCCN的推薦。也側面證實了該理論的適用性。 

而dMMR/MSI-H類的結直腸癌正是結直腸癌中的那部分高突變?nèi)后w。mmr（mismatch repair）基因又稱為DNA的錯配修復蛋白，具有修復DNA堿基錯配，保證DNA復制高保真性，有利于維持基因組的穩(wěn)定性和降低自發(fā)性突變等。微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI) 是指DNA甲基化或基因突變致錯配修復(MMR)基因缺失，從而導致微衛(wèi)星重復序列長度的改變。mmr系統(tǒng)失控會導致序列中微衛(wèi)星序列的不穩(wěn)定性(MSI) 或編碼功能蛋白的基因突變，進一步可導致MMR蛋白表達缺失，從而改變正常細胞功能，從而引發(fā)腫瘤。主要與遺傳性結直腸癌（林奇綜合癥）患者發(fā)病相關，在散發(fā)性結直腸癌中發(fā)生率占15%左右。

目前，檢測是否屬于dMMR/MSI-H類患者有兩種方式：1.免疫組化檢測MMR類蛋白，此方法簡單、花費較低，普通醫(yī)院即可進行，缺點是檢測不全。2.進行二代基因測序，包括林奇綜合癥的篩查，mmr基因突變、微衛(wèi)星穩(wěn)定性的檢測，覆蓋較全，但花費相對要多。

最近，為一位結直腸癌患者朋友進行的Memorial Sloan Kettering Cancer Center（全美腫瘤排名第二）的遠程會診報告中，國外醫(yī)生也強烈建議林奇綜合癥及基因突變負荷的檢測，如果陽性，優(yōu)先推薦PD-1的治療。

希望免疫治療能為結直腸癌朋友開拓新天地！

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