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2023年9月是一年一度的甲狀腺癌宣傳月。甲狀腺癌是最常見(jiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤，盡管早期分化良好的甲狀腺癌在診斷時(shí)占大多數(shù)，且生存率極好，但晚期甲狀腺癌的發(fā)病率在過(guò)去幾年中有所增加，且預(yù)后較差。直到最近，晚期甲狀腺癌患者的治療選擇仍然有限。然而，甲狀腺癌的治療格局在過(guò)去的十年中發(fā)生了巨大的變化，目前幾種新的有效的治療方案的可用性，引起了重大進(jìn)展，改善了晚期疾病的患者結(jié)局。本文總結(jié)了晚期甲狀腺癌的治療現(xiàn)狀，并討論了靶向治療的最新進(jìn)展，這些靶向治療有望使晚期甲狀腺癌患者取得臨床獲益。

濾泡起源的甲狀腺癌包括甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺濾泡癌、Hürthle細(xì)胞癌、低分化甲狀腺癌和未分化甲狀腺癌(ATC)。雖然手術(shù)和放射性碘(RAI)是dtc的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但放射性碘難治性(RAIR)疾病、dtc和atc患者的預(yù)后較差，給治療醫(yī)師帶來(lái)了重大挑戰(zhàn)。甲狀腺髓樣癌(MTC)起源于濾泡旁細(xì)胞或C細(xì)胞，在甲狀腺癌診斷中占不到5%，但在甲狀腺癌死亡人群中占約13% 。出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和(或)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的MTC患者不太可能被治愈。

晚期甲狀腺癌是一個(gè)用來(lái)描述侵襲性腫瘤的術(shù)語(yǔ)。然而，不同專(zhuān)科之間存在顯著差異。外科醫(yī)師將不可切除的腫瘤稱(chēng)為晚期甲狀腺癌，內(nèi)分泌醫(yī)師將其稱(chēng)為RAIR腫瘤，腫瘤科醫(yī)師將有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腫瘤稱(chēng)為腫瘤科醫(yī)師。美國(guó)頭頸學(xué)會(huì)(AHNS)內(nèi)分泌外科和國(guó)際甲狀腺腫瘤學(xué)組(International Thyroid Oncology Group)最近發(fā)表的共識(shí)聲明將晚期甲狀腺癌分為4類(lèi)。最后，如果腫瘤具有預(yù)示侵襲性腫瘤行為的特征，則可根據(jù)治療醫(yī)師的判斷將其歸類(lèi)為晚期甲狀腺癌(這是臨床醫(yī)師特權(quán))。

過(guò)去的5 - 10年將甲狀腺癌患者的治療帶入了一個(gè)新的時(shí)代。國(guó)際上已有多個(gè)基于超聲的甲狀腺結(jié)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)，目的是減少不必要的活檢。目前正在探索低危甲狀腺癌手術(shù)的微創(chuàng)替代方案，如積極監(jiān)測(cè)和微創(chuàng)干預(yù)。晚期甲狀腺癌患者現(xiàn)在可使用新的全身性療法。然而，在這些進(jìn)展的背景下，甲狀腺癌的診斷和治療存在差異。隨著甲狀腺癌新的治療方案的出現(xiàn)，有必要支持以人群為基礎(chǔ)的研究和隨機(jī)臨床試驗(yàn)，為甲狀腺癌管理的循證臨床實(shí)踐指南提供信息，并將不同的患者人群納入研究，以更好地了解和隨后解決公平治療甲狀腺癌的現(xiàn)有障礙。

2015年美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)(ATA)指南根據(jù)腫瘤大小、分期和侵襲性特征制定了腫瘤手術(shù)治療方案。該指南提供了關(guān)于手術(shù)適應(yīng)證和手術(shù)范圍(腺葉切除術(shù)或甲狀腺全切除術(shù))的指南。

甲狀腺全切除術(shù)和中央?yún)^(qū)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)(ⅵ區(qū))，根據(jù)降鈣素水平和超聲結(jié)果清掃側(cè)頸淋巴結(jié)(ⅱ~ⅴ區(qū))淋巴結(jié)是散發(fā)性或遺傳性mtc患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。當(dāng)術(shù)前影像學(xué)檢查顯示同側(cè)頸淋巴結(jié)陽(yáng)性，而對(duì)側(cè)頸淋巴結(jié)陰性時(shí)，血清降鈣素水平≥200 pg/ ml時(shí)，應(yīng)考慮行對(duì)側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)。

對(duì)于ATC患者，必須仔細(xì)評(píng)估手術(shù)方案，同時(shí)在風(fēng)險(xiǎn)和獲益與治療目標(biāo)之間進(jìn)行平衡?？汕谐[瘤(ⅳa和ⅳb期)的主要目標(biāo)是采用完全切除的侵襲性方法，然后進(jìn)行根治性放化療。在IVC期ATC中，必須與其他姑息療法(如放療和全身性治療)仔細(xì)權(quán)衡手術(shù)的有限益處。

甲狀腺切除術(shù)后，碘131仍然是濾泡源性甲狀腺癌最常用的輔助治療，主要目標(biāo)是改善疾病特異性生存期、降低復(fù)發(fā)率和改善無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。根據(jù)2015年ATA指南，當(dāng)dtc在初始治療時(shí)未攝取碘131（如在患者具有結(jié)構(gòu)明顯的疾病和全身RAI掃描顯示為陰性時(shí)），則提示碘131治療沒(méi)有臨床獲益時(shí)，被認(rèn)為是RAI難治性的DTC。此外，病灶失去攝取碘131的能力通常發(fā)生在具有多處大型轉(zhuǎn)移的患者中。然而，有部分患者的腫瘤盡管能夠攝取碘131，但仍有轉(zhuǎn)移性疾病的進(jìn)展。

甲狀腺癌系統(tǒng)性治療的決策是內(nèi)分泌腫瘤學(xué)的一個(gè)領(lǐng)域，在臨床實(shí)踐中存在顯著差異。特定的組織病理學(xué)變量在抗腫瘤治療的時(shí)機(jī)中起作用。一般而言，僅腫瘤標(biāo)志物的升高并不能決定是否開(kāi)始甲狀腺癌的全身性治療。無(wú)癥狀的轉(zhuǎn)移性RAIR-DTC和MTC患者，腫瘤小且緩慢惰性進(jìn)展，適合通過(guò)連續(xù)影像學(xué)檢查進(jìn)行密切主動(dòng)監(jiān)測(cè)。

晚期甲狀腺癌的初始口服抗腫瘤方案包括多激酶抑制劑(MKIs)。DECISION研究是一項(xiàng)3期多中心、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)，評(píng)估了索拉非尼(每日2次，每次400 mg)與安慰劑的療效。本試驗(yàn)中的研究治療持續(xù)至影像學(xué)證實(shí)的疾病進(jìn)展、不可接受的毒性、不依從或撤回知情同意。索拉非尼組的PFS有顯著改善，為10.8個(gè)月，而安慰劑組為5.8個(gè)月(風(fēng)險(xiǎn)比[HR]， 0.59; p < 0.05)。95% CI, 0.45 ~ 0.76)。索拉非尼組的總緩解率(ORR)為12.2%，大多數(shù)接受MKI治療的患者(98.6%)發(fā)生了不良事件，主要為1 ~ 2級(jí)。

侖伐替尼是一種靶向血管上皮生長(zhǎng)因子受體(vascular epithelial growth factor receptor, VEGFR)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(fibroblast growth factor receptor, fgf)、RET、KIT和血小板源性生長(zhǎng)因子受體α的MKI，在晚期甲狀腺癌中顯示出顯著的療效。在SELECT試驗(yàn)中，侖伐替尼治療組隊(duì)列達(dá)到了18.3個(gè)月的PFS，而安慰劑組達(dá)到了3.6個(gè)月(風(fēng)險(xiǎn)比，0.21;95% ci, 0.21 ~ 0.21)。99% CI, 0.14 ~ 0.31)。

索拉非尼和lenvatinib都是美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的療法?？紤]到耐藥機(jī)制導(dǎo)致進(jìn)程的發(fā)展,很多晚期甲狀腺癌患者治療需要最終的變化。最近,Cabozantinib獲得FDA批準(zhǔn)作為RAIR-DTC的二線治療方案。依據(jù)的試驗(yàn)納入了抗vegfr治療后疾病進(jìn)展的患者，結(jié)果顯示卡博替尼組的PFS為11個(gè)月，安慰劑組為1.9個(gè)月，ORR為11%。

Selpercatinib和普拉塞替尼(pralsetinib)等高選擇性RET抑制劑已被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性RET突變型MTC和RET融合陽(yáng)性進(jìn)展性rir - dtc。在既往接受過(guò)治療的RET融合陽(yáng)性甲狀腺癌中，客觀緩解率為79%，PFS為20.1個(gè)月。在這組接受普拉替尼治療的甲狀腺癌患者中，ORR為85.7%，PFS為19.4個(gè)月,45%的患者需要降低兩種抗腫瘤藥物的劑量，這反映了大多數(shù)不良事件的嚴(yán)重程度較輕(1-2級(jí))。

RET、NTRK和ALK抑制劑等基因改變特異性抗腫瘤藥物的深刻應(yīng)答和毒性特征凸顯了確保晚期甲狀腺癌患者接受全面分子檢測(cè)的重要性，包括對(duì)突變和基因重排的全面評(píng)估。此外，數(shù)項(xiàng)臨床試驗(yàn)和病例報(bào)告表明，在一個(gè)療程的靶向BRAF、MEK、RET或NTRK的基因改變特異性抑制劑治療后，腫瘤的碘攝取可恢復(fù)，這一方法稱(chēng)為再分化。其優(yōu)勢(shì)包括在接受額外的RAI治療后，有可能停止靶向治療，從而控制腫瘤。

凡德他尼布(Vandetanib)是一種靶向mki的RET、VEGFR和表皮生長(zhǎng)因子受體，它是美國(guó)fda批準(zhǔn)的第一種mtc靶向治療藥物。在依據(jù)的臨床試驗(yàn)中，Vandetanib治療的患者相比安慰劑組患者的PFS改善了 （11個(gè)月和4個(gè)月）。另外，普拉替尼使ret突變型的MTC 的ORR值提升至71%，而之前接受過(guò)凡德他尼、卡博替尼或這兩種tki治療的隊(duì)列的ORR為60%。正如靶向治療的預(yù)期結(jié)果一樣，在之前提到的隊(duì)列中，主要緩解為部分緩解，分別為67%和58% 。RET抑制劑新輔助治療已顯示出促進(jìn)甲狀腺癌成功切除的前景。靶向治療的這種新應(yīng)用目前正在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行研究。此外，selpercatinib和pralsetinib這兩種RET抑制劑均在RET突變的MTC中誘導(dǎo)了持續(xù)應(yīng)答。

ATC作為一種ⅳ期高度致死性惡性腫瘤，得益于快速的綜合評(píng)估、氣道評(píng)估和分子檢測(cè)(BRAF V600E和NGS)。對(duì)于可切除的腫瘤(ⅳ~ⅳb期)，手術(shù)切除后進(jìn)行根治性放化療是主流的治療方案。20% ~ 50%的ATC腫瘤由BRAF V600E突變驅(qū)動(dòng)，因此可以將達(dá)拉非尼和曲美替尼聯(lián)合治療用于不可切除的IVB期腫瘤的新輔助治療，或者用于IVC期疾病的預(yù)先長(zhǎng)期治療。MEK抑制劑已證明對(duì)BRAF突變的ATC產(chǎn)生了 61%的完整應(yīng)答率。靶向治療改善了ATC患者的總生存期。RET或NTRK抑制劑可用于治療具有各自融合驅(qū)動(dòng)基因的ATC腫瘤。此外，免疫治療(尤其是聯(lián)合治療，無(wú)論是BRAF/MEK抑制劑還是抗血管生成藥)為atc患者提供了進(jìn)一步的治療途徑。鑒于atc罕見(jiàn)且侵襲性強(qiáng)，建議考慮納入正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。

晚期甲狀腺癌的治療需要多學(xué)科方法來(lái)優(yōu)化患者結(jié)局，并提供最新前沿的療法。隨著對(duì)甲狀腺癌基因和分子基礎(chǔ)的認(rèn)識(shí)取得了重大進(jìn)展，引發(fā)了晚期甲狀腺癌新型靶向治療的開(kāi)發(fā)。這些進(jìn)展使晚期甲狀腺癌患者的治療發(fā)生了革命性的變化，從而改善了PFS。然而,問(wèn)題仍然存在：系統(tǒng)性治療的最佳時(shí)機(jī)如何確定？甲狀腺癌治療的相關(guān)決策和變量信息如何確定？未來(lái)對(duì)頸部病變的再分化和新輔助治療、免疫治療以及其他基因改變特異性治療的研究有望進(jìn)一步推動(dòng)這一領(lǐng)域的發(fā)展，從而實(shí)現(xiàn)甲狀腺癌的治愈。