小細胞肺癌SCLC是一種難治、預后差的肺癌亞型，約占肺癌的15％，其特征是快速生長和早期擴散，絕大多數(shù)（> 70％）患者在診斷時已經(jīng)處于IV期或廣泛期（ES）。ES-SCLC的標準一線化療方案為鉑類（卡鉑或順鉑）聯(lián)合依托泊苷。但無進展生存期（PFS）低于6個月，總生存期（OS）在8-10個月左右。如何延長生存期，是小細胞肺癌面臨最大的挑戰(zhàn)！
在之前一些試驗中，免疫療法在 ES-SCLC 中顯示出強大的臨床活性。近日，一篇關(guān)于CAPSTONE-1研究在《THE LANCET Oncology》上發(fā)表，其結(jié)果可以顯著延長患者總生存期至15.3個月！
阿得貝利單抗（adebrelimab）是瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的人源化抗PD-L1單克隆抗體，上市申請已于2022年1月18日獲得國家藥品監(jiān)督管理局受理。并且在今年的美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上CAPSTONE-1研究就進行了口頭報告，獲得了業(yè)內(nèi)廣泛關(guān)注!
CAPSTONE-1研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的 3 期試驗，旨在比較阿得貝利單抗聯(lián)合化療vs安慰劑聯(lián)合化療，用于一線治療廣泛期小細胞肺癌的安全性及療效。
納入患者年齡在 18-75 歲之間，且既往未經(jīng)治療的組織學或細胞學證實的 ES-SCLC 和東部腫瘤協(xié)作組 (ECOG) 體能狀態(tài)為 0-1 的患者。并將之1:1隨機分配接受 4 至 6 個周期的卡鉑（曲線下面積為 5 mg/mL/min，每個周期的第 1 天）和依托泊苷（100 mg/m 2體表面積，在每個周期的第 1-3 天）使用 阿得貝利單抗（20 mg/kg，每個周期的第 1 天）或匹配的安慰劑，然后使用阿得貝利單抗或安慰劑進行維持治療。所有治療均以 21 天的周期靜脈內(nèi)給藥。
研究共納入462 名患者，其中230名患者接受 阿得貝利單抗加化療（阿得貝利單抗組），232 名患者接受了安慰劑加化療（安慰劑組）。在數(shù)據(jù)截止時（2021 年 10 月 8 日），中位隨訪時間為 13.5 個月。與安慰劑組相比，阿得貝利單抗組的中位總生存期(OS)15.3 個月 [95% CI 13.2-17.5]；危險比率(HR) 0.72( [95% CI 0.58–0.90]；單側(cè) p=0.0017)。
最常見的與治療相關(guān)的 3 級或 4 級不良事件是中性粒細胞計數(shù)減少，白細胞計數(shù)減少，血小板計數(shù)減少和貧血。阿得貝利單抗組 89 例患者和安慰劑組 66 例患者發(fā)生了與治療相關(guān)的嚴重不良事件。報告了 4 例與治療相關(guān)的死亡：阿得貝利單抗組（呼吸衰竭和間質(zhì)性肺病和肺炎）和安慰劑組（多器官功能障礙和死因不明）各有 2 例。
免疫一線賽道日漸成熟，未來可期！
1.早期一線用藥，阿替利珠不辱使命
阿替利珠單抗首次在中國獲批是在2020 年 2 月 13 日，用于聯(lián)合化療（卡鉑和依托泊苷）一線治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）。獲批是基于一項隨機、雙盲、多中心III期臨床IMpower133 研究試驗。
最終研究結(jié)果顯示，阿替利珠單抗組和安慰劑組中位OS分別為12.3個月vs10.3個月（P=0.007）；中位PFS分別為5.2個月vs4.3個月(P=0.02)。且經(jīng)研究表明，阿替利珠單抗聯(lián)合用藥安全性可控。
2、斯魯利單抗一線數(shù)據(jù)曝陽，
兩年os延長近40%！
2021年12 月 7 日，復宏漢霖的 PD-1 抑制劑斯魯利單抗聯(lián)合化療的ASTRUM-005 研究宣布達到了主要研究終點。這是一項隨機、雙盲、國際多中心 III 期臨床研究，旨在探究既往未接受過治療的廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）患者中的療效性與安全性。
研究的主要終點為總生存期（OS），次要終點包括無進展生存期（PFS）、PFS2、客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時間（DOR）、安全性、藥代動力學特征和免疫原性等。
截止 2021 年 10 月 22 日，該研究共納入585 名患者（斯魯利單抗組：n=389；安慰劑組：n=196）。在其中位隨訪時間12.3 個月時斯魯利單抗組和安慰劑組的中位 OS 分別為 15.38 個月vs 11.10 個月（風險比（HR）為 0.6295% CI：0.48，0.80，p <0.001）。兩個給藥組的 2 年總生存率（OS）分別為 43.2% vs 8.0%。亞洲人群中，斯魯利單抗組和安慰劑組的中位 OS 分別為 16.03 個月vs 11.10 個月（風險比HR為 0.59 95% CI：0.44，0.79，p <0.001）。
3、NMPA批準I藥新適應(yīng)癥 ，
一線治療SCLC OS可達53.7%！
2021年7月14日，中國國家藥監(jiān)局（NMPA）正式批準了阿斯利康PD-L1抑制劑I藥（度伐利尤單抗）的新適應(yīng)癥申請！這次新適應(yīng)癥是用于廣泛期小細胞肺癌（SCLC）的一線治療，也成為第二款國內(nèi)上市的治療SCLC的免疫藥物。
I藥本次SCLC新適應(yīng)癥的獲批是根據(jù)一項名為CASPIAN的研究，為全球多中心的III期隨機對照研究，納入了未經(jīng)治的廣泛期小細胞肺癌患者，并隨機分為三組進行治療：
①雙免疫+化療組：I藥1500mg D1+tremelimumab（CTLA4抑制劑）75mg D1+依托泊苷+鉑類治療4周期后，接著用I藥+tremelimumab進行維持治療。
②PD-L1單抗+化療組：I藥1500mg D1+依托泊苷+鉑類治療4周期后，接著用I藥進行維持治療。
③化療組：依托泊苷+鉑類治療4周期。
在主要研究終點OS上，I藥+EP化療組（n=268），相比于單純化療組（n=269），一線治療廣泛期SCLC的中位OS有明顯延長，分別為13個月及10.3個月，具有顯著統(tǒng)計學差異（HR=0.73，P=0.0047），I藥組1年OS率達到53.7%，化療組只有39.8%。兩組的18個月OS率分別為33.9% vs 24.7%，I藥增加了近10%。
亞組分析發(fā)現(xiàn)，OS的獲益在各種特征人群都可見。尤其是在低年齡組（＜65歲）、無吸煙史、無腦轉(zhuǎn)移的患者中獲益更明顯。
OK相繼折戟 SCLC免疫之路道阻且艱
2018年8月，根據(jù)針對SCLC的I/II期CheckMate-032試驗結(jié)果，其客觀緩解率（ORR）為12%；中位緩解持續(xù)時間（DoR）達17.9個月，F(xiàn)DA批準O藥（納武利尤單抗）用于治療接受過鉑類藥物化療以及至少接受過一種其他療法后疾病進展的小細胞肺癌患者。
2020年12月31日，O藥二線治療小細胞肺癌的CheckMate-331、CheckMate-451兩項III期臨床試驗宣告失敗。百時美施貴寶（BMS）宣布撤回其PD-1單抗納武利尤單抗（O藥）在美獲批的SCLC適應(yīng)癥市場。
2019年6月，帕博利珠單抗（K藥）同樣獲批用于既往接受過鉑類為基礎(chǔ)的化療和至少一種其它治療后發(fā)生疾病進展的SCLC。
令人遺憾的是，2020年默沙東宣布了Keynote604的研究結(jié)果：K藥（帕博利珠單抗）聯(lián)合化療一線治療廣泛期SCLC中，未能達到的OS（總生存期）主要研究終點。這意味著相比化療，K藥的加入并不能帶來生存時間的顯著延長（HR=0.80，95% CI，0.64-0.98）！
參考資料：
https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(22)00224-8/fulltext#articleInformation
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