眾所周知，肺癌是全球發(fā)病率及死亡率最高的“奪命殺手”。近年來，隨著醫(yī)學(xué)診斷技術(shù)特別是分子診斷技術(shù)的不斷提高，肺癌精準(zhǔn)治療成為了關(guān)注的熱點(diǎn)。針對肺癌的新的驅(qū)動基因不斷被發(fā)現(xiàn)，基于驅(qū)動基因的新型靶向藥物不斷涌現(xiàn)。近日（2022年3月14日），國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式批準(zhǔn)了燃石醫(yī)學(xué)“人類9基因突變聯(lián)合檢測試劑盒（可逆末端終止測序法）”（商品名“燃石朗克?CDx”）的三類醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊。該試劑盒（Next Generation Sequencing，“NGS”）可用于體外檢測非小細(xì)胞肺癌患者EGFR、MET、ERBB2、KRAS、BRAF、PIK3CA、ALK、ROS1和RET基因的多種變異狀態(tài)，包括點(diǎn)突變、插入缺失、融合（重排）和擴(kuò)增，全面指導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌靶向藥物治療方案。
目前，EGFR-TKI已經(jīng)發(fā)展至第四代，共8款藥物上市。值得注意的是，大多數(shù)患者使用第一代EGFR-TKI，約1年左右即發(fā)生耐藥，而耐藥的原因之一就是產(chǎn)生了EGFR T790M突變。第二代不可逆結(jié)合的EGFR-TKI阿法替尼和達(dá)克替尼亦是不能對此產(chǎn)生很好的臨床療效。目前獲批T790M突變的是三代TKI奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼（均已納入醫(yī)保），完美解決了一代EGFR-TKI的耐藥問題。第四代EGFR-TKI目前仍在臨床研究中。
目前處于 III 期臨床的 4 款 EGFR 抑制劑包括兩款三代 EGFR 抑制劑，分別是來自正大豐海的 FHND9041，和來自潤新生物的 RX518（olafertinib）。
約有5.6%的NSCLC患者發(fā)生ALK融合。目前共上市了6款ALK抑制劑，其中4款中國大陸有售。二代的布加替尼已于2021年年初正式向NMPA遞交了上市申請，三代的勞拉替尼在香港有售。
ALK 靶點(diǎn)目前共有 4 款處于臨床 III 期的國產(chǎn)新藥，分別是來自首藥控股的CT-707（Conteltinib，SY-707）、正大天晴的TQ-B3139 、四環(huán)醫(yī)藥的XZP-3621 和復(fù)星醫(yī)藥的復(fù)瑞替尼（代號：SAF-189）。
約有1.5%的NSCLC患者發(fā)生ROS1突變。目前NCCN指南推薦一線首選方案為克唑替尼或恩曲替尼，塞瑞替尼為其他方案；一線用藥進(jìn)展后推薦勞拉替尼或其他系統(tǒng)治療手段。
國產(chǎn)創(chuàng)新藥他雷替尼目前已被中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品評審中心（CDE）納入突破性治療藥物品種名單，還有卡博替尼、恩沙替尼、瑞波替尼等多項臨床研究正在進(jìn)行中……
約有5.6%的NSCLC患者發(fā)生MET擴(kuò)增,另外超過20%的EGFR突變型NSCLC患者因繼發(fā)的MET異常而產(chǎn)生了耐藥,但是目前MET抑制劑獲批的并不多，國內(nèi)上市的僅有克唑替尼。NCCN推薦首選方案為卡馬替尼和特泊替尼；某些情況下可選擇克唑替尼。
有關(guān)谷美替尼、伯瑞替尼、卡博替尼等多項臨床研究正在展開，尋找肺癌c-MET基因突變病人。符合條件的患者可咨詢“找藥寶典”免費(fèi)獲取靶向藥治療和定期隨訪復(fù)查。
目前針對BRAF V600E的方案包括維莫非尼、達(dá)拉非尼、達(dá)拉非尼+曲美替尼。
約有1.4%的NSCLC患者發(fā)生RET融合。NCCN指南推薦一線首選方案為普拉提尼或Selpercatinib；其他方案為凡德他尼或卡博替尼。其中普拉替尼是國內(nèi)首款且唯一一款上市的RET抑制劑。
目前國內(nèi)KRAS尚無獲批的靶向藥物。NCCN 2022 V2版指南推薦AMG510，但由于國內(nèi)患者不可及，因此CSCO指南推薦參考驅(qū)動基因陰性NSCLC治療。
值得慶幸的是，在醫(yī)學(xué)研究者們不斷地努力之下，最難靶點(diǎn)KRAS也終于破防，除了AMG510目前還有多個在研藥物在臨床研究階段取得了早期成功：包括：Adagrasib(MRTX849)、JNJ-74699157 (ARS-3248)、JAB-3312、LY3499446以及泛KRAS抑制劑BI 1701963等。更值得一提的是，針對KRAS g12c突變的各類實體瘤患者，國產(chǎn)創(chuàng)新藥D-1553也正式展開招募。
約有5.4%的NSCLC患者發(fā)生ERBB2/HER2突變。
除此之外，還有阿法替尼、波奇替尼、TAK-788正處于早期臨床研究中。
目前國內(nèi)PIK3CA尚無獲批的靶向藥物。
進(jìn)展最快的Alpelisib (BYL719)是一種有效的選擇性PI3Kα抑制劑，目前用于治療非小細(xì)胞肺癌的研究正處于二期臨床中。
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