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2021年12月1日 ，F(xiàn)DA 授予奧拉帕利一項(xiàng)補(bǔ)充新藥申請 (sNDA) 優(yōu)先審評資格，用于BRCA突變、高風(fēng)險(xiǎn)、HER2 陰性早期乳腺癌患者的輔助治療，這些患者以前接受過新輔助治療或輔助化療。

該申請基于 OlympiA 3 期試驗(yàn) (NCT02032823) 的結(jié)果，該結(jié)果在 2021 年 ASCO 年會上提出，并同時(shí)發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上。

OlympiA 研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、安慰劑對照試驗(yàn)，共招募了 1836 例攜帶種系BRCA突變的HER2 陰性乳腺癌患者，他們以 1:1 的比例隨機(jī)接受每天兩次 300 mg 口服奧拉帕利（n = 921）為期 1 年或安慰劑治療（n = 915）。此外，患者需要接受早期（II-III 期）乳腺癌的治療，并完成手術(shù)和化療，無論是否接受放療。納入標(biāo)準(zhǔn)還要求患者具有疾病高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，而那些先前接受過 PARP 抑制劑治療的人沒有資格參加。

該研究的主要終點(diǎn)是無侵襲性疾病生存（iDFS），而次要終點(diǎn)包括遠(yuǎn)處無病生存 (DDFS)、總生存 (OS)、健康相關(guān)的生活質(zhì)量和安全性。

結(jié)果表明：在中位隨訪 2.5 年后，接受奧拉帕利治療的患者減少了 42% iDFS（風(fēng)險(xiǎn)比 [HR]=0.58；99.5% CI=0.41-0.82；P <.0001 ）。此外，研究人員們還注意到奧拉帕利和安慰劑之間的 3 年 iDFS 率差異為 8.8%（95% CI=4.5%-13.0%；分層HR=0.58；99.5% CI=0.41-0.82；P <.0001）。DDFS 降低了43%（HR=0.57；99.5% CI= 0.39-0.83；P <.0001），奧拉帕利和安慰劑的 3年DDFS率差異為 7.1%（95% CI=3.0%-11.1%；分層HR=0.57；99.5%=0.39-0.83；P <.0001）。

在中位隨訪 2.5 年時(shí)，接受奧拉帕尼與安慰劑的患者報(bào)告的死亡人數(shù)較少，兩個(gè)研究隊(duì)列之間的 OS 沒有顯著差異（HR=0.68；99% CI=0.44-1.05；P = .024）；此外，兩組之間的 3 年 OS 率差異為 3.7%（95% CI=0.3%-7.1%）。

就安全性而言，奧拉帕利組報(bào)告的不良反應(yīng) (AE) 與先前報(bào)告的結(jié)果一致。此外，奧拉帕利沒有增加嚴(yán)重的 AE，包括住院或其他癌癥（如白血?。┑陌l(fā)生。在接受奧拉帕尼治療的患者中≥3級AE包括貧血 (9%)、中性粒細(xì)胞減少 (5%)、白細(xì)胞減少 (3%) 和疲勞 (2%)。奧拉帕利組最常見的AE包括惡心 (57%)、疲勞 (40%)、貧血 (23%)、嘔吐 (23%) 和頭痛 (20%)；而安慰劑組最常見的AE是疲勞 (27%)、惡心 (23%)、頭痛 (17%)、腹瀉 (14%) 和關(guān)節(jié)痛 (12%)。

Datopotamab deruxtecan為第一三共采用DXd ADC技術(shù)開發(fā)的新一代ADC藥物。Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd；DS-1062）通過一種4肽鏈接子將靶向腫瘤細(xì)胞表面特定抗原的人源化單克隆抗體（抗TROP2單抗）與一種新型拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）鏈接在一起。1期TROPIONPanTumor01研究的初步結(jié)果表明，DS-1062對非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)(Meric-Bernstam，ASCO2021)和三陰性乳腺癌(TNBC)(Bardia，ESMOBC2021)患者具有令人鼓舞的抗腫瘤活性和可管理的安全性。

在 TNBC 隊(duì)列中，44 名患者中有 42 名每 3 周接受 6 mg/kg 的DS-1062靜脈注射 (IV)，另外 2 名患者每 3 周接受 8 mg/kg 的 ADC IV。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是安全性和耐受性；次要終點(diǎn)包括療效、藥代動力學(xué)和抗藥物抗體。

在試驗(yàn)的 TNBC 隊(duì)列中的所有患者（n = 44）中，盲法獨(dú)立中央審查 (BICR) 的 ORR 為 34%，中位隨訪時(shí)間為 7.6 個(gè)月（范圍，4-13）。這包括 14 名患者 (32%) 確認(rèn)的完全緩解 (CR) 或部分緩解 (PR)，以及 1 名患者 (2%) 的 CR/PR 待確認(rèn)。17 名患者 (39%) 疾病穩(wěn)定 (SD)，2 名患者 (5%) 不可評估 (NE)，8 名患者 (18%) 疾病進(jìn)展 (PD)。總體而言，疾病控制率 (DCR) 為 77%。

此外，在 8.8 個(gè)月（范圍，4-13）的中位隨訪中，TNBC 患者之前未接受基于 Topo I 抑制劑的 ADC 治療（n = 27）的 ORR 為 52%，其中包括13 名患者 (48%) 具有確認(rèn)的 CR 或 PRS，另外 1 名患者 (4%) 具有 CR/PR 待確認(rèn)。9 名患者 (33%) 患有 SD，1 名患者 (4%) 患有 NE，4 名患者 (15%) 患有 PD。DCR 為 81%。

此外，DS-1062顯示出可控的安全性，沒有新的安全信號。最常見的治療出現(xiàn)的不良事件 (TEAE) 包括惡心、口腔炎、嘔吐和疲勞。然而，中性粒細(xì)胞減少癥和腹瀉都不常見。沒有觀察到判定為治療相關(guān)間質(zhì)性肺病的病例。

98% 的患者至少有 1 次 TEAE，其中 45% 被認(rèn)為是 3 級或更高；23% 的人經(jīng)歷了 3 級或更高級別的治療相關(guān) TEAE。18% 的患者需要因 AE 減少劑量，14% 的患者因 AE 出現(xiàn)治療中斷。一名患者因 AE 停止治療，沒有報(bào)告致命的 AE。

7月27日，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)帕博利珠單抗（Keytruda）用于治療高危、早期三陰性乳腺癌（TNBC）患者，聯(lián)合化療作為新輔助治療，然后繼續(xù)作為單藥作為手術(shù)后的輔助治療。

KEYNOTE-522(NCT03036488)是一項(xiàng)3期研究，采用術(shù)前新輔助K藥/安慰劑+化療，然后術(shù)后輔助K藥/安慰劑治療早期TNBC患者。初步分析顯示，加化療后無事件生存期(EFS)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義。

既往未治療、非轉(zhuǎn)移性、集中證實(shí)的TNBC患者(T1cN1-2或T2-4N0-2期每AJCC)按2：1隨機(jī)分至K藥200mgQ3W或安慰劑，均給予4個(gè)周期紫杉醇+卡鉑，然后給予4個(gè)周期阿霉素或表阿霉素+環(huán)磷酰胺（新輔助期）；手術(shù)后，患者接受K藥或安慰劑9個(gè)周期，或直到復(fù)發(fā)或不可接受的毒性（輔助期）。

主要 EFS 分析的結(jié)果顯示，784 名接受K藥聯(lián)合化療隨后接受K藥治療的患者發(fā)生 EFS 事件的發(fā)生率為 15.7%，而安慰劑聯(lián)合化療隨后接受安慰劑組的 390 名患者發(fā)生 EFS 事件的發(fā)生率為 23.8%（HR 0.63；95% CI , 0.48-0.82; P = .00031)。兩個(gè)隊(duì)列的中位隨訪時(shí)間為 39.1 個(gè)月（范圍，30.0-48.0）。36 個(gè)月的 EFS 率分別為 84.5% 和 76.8%。K藥治療方案獲得的益處與 PD-L1 的表達(dá)狀態(tài)無關(guān)。

在3期試驗(yàn)KEYNOTE-355(NCT02819518)中，K藥聯(lián)合化療治療既往未治療的局部復(fù)發(fā)性不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性TNBC患者，其腫瘤表達(dá)PD-L1，聯(lián)合陽性評分(CPS)≥10。在CPS≥1人群中，治療組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本次報(bào)道了不同PD-L1表達(dá)情況下的PFS和OS結(jié)果。

共有847例患者按2：1隨機(jī)分至K藥+化療（白蛋白紫杉醇100mg/m2天1、8和15天；紫杉醇90mg/m2天1、8天15；或吉西他濱1000mg/m2+卡鉑AUC2天1和8每21天）或安慰劑+化療組最多35次，或直至進(jìn)展/無法忍受的毒性。

結(jié)果顯示，在 CPS 為 10 或更高的患者中，K藥和化療聯(lián)合治療的中位 OS 為 23.0 個(gè)月，而單獨(dú)化療為 16.1 個(gè)月（HR，0.73；95% CI，0.55-0.95 ；P = .0093）。K藥組的 18 個(gè)月 OS 率為 58.3%，而安慰劑/化療組為 44.7%;此外，在 CPS 至少為 10 的患者中，該組合引起的中位 PFS 為 9.7 個(gè)月,而安慰劑組為 5.6 個(gè)月（HR，0.66；95% CI，0.50-0.88）。K藥組的 12 個(gè)月 PFS 率為 39.1%，安慰劑組為 23.0%。且隨著CPS表達(dá)的提高，OS獲益逐漸明顯。

K藥目前已被 FDA 批準(zhǔn)與化療聯(lián)合用于治療局部復(fù)發(fā)性不可切除或轉(zhuǎn)移性 TNBC 患者，這些患者的腫瘤表達(dá) PD-L1（CPS ≥10）。而今年SABCS上發(fā)布的KEYNOTE-355 的最終結(jié)果支持這一決定，CPS≥10是個(gè)合適的閾值。

8月30日，羅氏自主撤回了阿替利珠單抗用于聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇化療作為治療腫瘤表達(dá) PD-L1 陽性的三陰性乳腺癌 (TNBC) 患者的適應(yīng)癥。

該適應(yīng)癥的撤回是基于IMpassion031的研究結(jié)果。結(jié)果表明，58% (95% CI, 50%-65%) 的患者在接受T藥治療方案后出現(xiàn)病理完全緩解 (pCR)，而單獨(dú)接受化療的患者為 41% (95% CI, 34%-49%) （95% CI，6%-27%；單方面P = .0044）。在具有 PD-L1 陽性的患者亞組中，研究組和對照組的PCR率分別為 69%（95% CI，57%-79%）和 49%（95% CI，38%-61%）。安全性數(shù)據(jù)與既往研究結(jié)果一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。

“此次撤回是基于人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會認(rèn)為提供的 IMpassion031 研究數(shù)據(jù)不允許委員會得出在擬議適應(yīng)癥中使用 [atezolizumab] 的積極利益風(fēng)險(xiǎn)平衡的結(jié)論?！?Roche Registration GmbH 在給 EMA 的信中表示。

羅氏表示今后T藥還會繼續(xù)涉獵于三陰乳腺癌，期待它的喜報(bào)。

云頂新耀和吉利德科學(xué)于近日聯(lián)合公布，戈沙妥珠單抗（美國商品名：Trodelvy） 治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（TNBC）的IIb期臨床試驗(yàn)（EVER-132-001）達(dá)到其總體緩解率（ORR）的主要終點(diǎn)。它是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)用于復(fù)發(fā)性或難治性TNBC的抗體偶聯(lián)藥物，也是批準(zhǔn)的第一個(gè)靶向TROP2的抗體偶聯(lián)藥物。目前國內(nèi)尚無同靶點(diǎn)藥物獲批上市。

EVER-132-001是一項(xiàng)單臂、多中心的Ⅱb期注冊研究，在中國招募的80例患者中評估戈沙妥珠單抗用于治療既往接受過至少兩種系統(tǒng)治療（其中至少一種為針對轉(zhuǎn)移性疾病的治療）的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌成人患者的療效。參與者在 21 天治療周期的第 1 天和第 8 天以 10 mg/kg 的劑量靜脈注射戈沙妥珠單抗。治療一直持續(xù)到疾病進(jìn)展、出現(xiàn)不可接受的毒性或撤回同意。

研究結(jié)果顯示經(jīng)獨(dú)立審評委員會評估的總體緩解率（ORR）為38.8%（置信區(qū)間CI：95%）。此外，事實(shí)證明，該藥劑的毒性特征與之前檢查其使用的其他臨床試驗(yàn)中報(bào)告的毒性特征相當(dāng)。沒有觀察到新的安全信號。

“這些一線結(jié)果證實(shí)，sacituzumab govitecan 有可能幫助改變中國 mTNBC 患者的治療前景，” Everest Medicines 腫瘤學(xué)首席醫(yī)療官楊石在一份新聞稿中表示；“這些數(shù)據(jù)，連同在全球 ASCENT 研究中看到的好處，支持其作為目前選擇極其有限的患者的新型治療方法的潛力。”

2020 年 5 月，中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心對戈沙妥珠單抗的生物制劑許可申請給予優(yōu)先審評，適用于既往接受過 2 種或以上全身治療的局部晚期或 mTNBC 成人患者，其中至少 1 種用于轉(zhuǎn)移性治療。

“Sacituzumab govitecan 對患者來說是一個(gè)重要的進(jìn)步，因?yàn)樗侨蚴讉€(gè)獲批用于 mTNBC 的 ADC，而 EVER-132-001 試驗(yàn)是實(shí)現(xiàn)我們對中國 mTNBC 患者承諾的重要的第一步，有意義地改善他們的生活，” Everest Medicines 首席執(zhí)行官、醫(yī)學(xué)博士、博士 Kerry Blanchard 在過去的新聞稿中表示。

在 2021 年 4 月，F(xiàn)DA 完全批準(zhǔn) sacituzumab govitecan用于先前接受過 2 種或多種全身治療的不可切除局部晚期或 mTNBC 患者，其中至少 1 種用于可測量的疾病。

該獲批是基于ASCENT是一項(xiàng)全球性隨機(jī)3期試驗(yàn)，旨在對468例復(fù)發(fā)性或難治性轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者評價(jià)SG與單藥化療 （艾立布林、長春瑞濱、卡培他濱或吉西他濱，由醫(yī)師選擇） 相比的療效和安全性。主要終點(diǎn)為未腦轉(zhuǎn)移患者的無進(jìn)展生存（由盲法獨(dú)立集中復(fù)核確定），次要終點(diǎn)包括總生存、客觀緩解率、安全性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SG與化療相比：

中位無進(jìn)展生存：5.6月vs1.7月（95%置信區(qū)間：4.3～6.3、1.5～2.6）

進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)：減少59%（風(fēng)險(xiǎn)比：0.41，95%置信區(qū)間：0.32～0.52，P<0.001）

中位總生存時(shí)間：12.1月vs6.7個(gè)月（95%置信區(qū)間：10.7～14.0、5.8～7.7）

總死亡風(fēng)險(xiǎn)：減少52%（風(fēng)險(xiǎn)比：0.48，95%置信區(qū)間：0.38～0.59，P<0.001）

客觀緩解率：35%vs5%

3級或以上治療相關(guān)不良事件包括：中性粒細(xì)胞減少（SG vs 化療組：51% vs 33%）、白細(xì)胞減少（10% vs 5%）、腹瀉（10% vs<1%）、貧血（8% vs 5%）和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少（6% vs 2%）。6名患者因不良事件死亡事件，但未發(fā)生與SG治療有關(guān)的患者死亡。

近日，根據(jù)CytoDyn公司發(fā)布的公告顯示，該司已經(jīng)為其研發(fā)的CCR5拮抗劑Leronlimab（PRO140）向FDA提交了突破性療法的申請，作為轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的一種潛在治療方案。更值得一提的是，F(xiàn)DA已授予CCR5拮抗劑leronlimab（PRO140）的快速通道認(rèn)證，用于與卡鉑聯(lián)合用于治療CCR5陽性的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者。

該申請的提交基于一項(xiàng)28例轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的試驗(yàn)結(jié)果。這些患者在接受Leronlimab的治療之前，已經(jīng)接受過至少2種方案的治療并失敗。

這些患者來自3項(xiàng)臨床試驗(yàn)（NCT04313075，NCT03838367以及一項(xiàng)籃子試驗(yàn)），均為Ⅳ期轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌。在接受治療前，61%的患者存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，75%的患者存在腦轉(zhuǎn)移，11%的患者存在骨轉(zhuǎn)移。

試驗(yàn)結(jié)果顯示，接受Leronlimab治療的患者，中位總生存期（mOS）超過了12個(gè)月！顯著優(yōu)于SOC化療組(6.6個(gè)月)或SacituzumabGovitecan(SG)組(11.8個(gè)月)。

在無進(jìn)展生存（mPFS）方面，接受更高劑量(≥525mg)Leronlimab聯(lián)合化療的患者的mPFS為6.2個(gè)月(95%CI，2.6–7.5個(gè)月)，與SOC化療(2.3個(gè)月)和SG(4.8個(gè)月)相比，中位無進(jìn)展生存期也得到顯著延長。

響應(yīng)率方面Leronlimab的表現(xiàn)同樣穩(wěn)定，疾病控制率達(dá)到了92%。

近日，美國克利夫蘭診所的研究人員正式啟動了一項(xiàng)最新的疫苗研究，目的是最終能為健康女性預(yù)防三陰性乳腺癌這種極具侵襲性和致命性的癌癥。如果能夠成功，將造福所有女性，從此終結(jié)三陰乳癌的噩夢！

該 I 期試驗(yàn)旨在確定早期三陰性乳腺癌患者的疫苗最大耐受劑量，并表征和優(yōu)化身體的免疫反應(yīng)。美國食品和藥物管理局最近批準(zhǔn)了該疫苗的一項(xiàng)研究性新藥申請，這允許克利夫蘭診所和合作伙伴 Anixa Biosciences, Inc.（ANIX：納斯達(dá)克）開始這項(xiàng)研究。

這項(xiàng)新研究是基于此前Tuohy領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)臨床前研究，該研究表明，激活靶向α-乳清蛋白的免疫系統(tǒng)在預(yù)防小鼠乳腺腫瘤方面是安全有效的。研究還發(fā)現(xiàn)，單次疫苗接種就可以防止小鼠模型發(fā)生乳腺腫瘤，同時(shí)還能抑制已經(jīng)存在的乳腺腫瘤生長。該研究最初發(fā)表在《Nature Medicine》上，研究部分資金來自過去12年里超過2萬人的慈善捐贈。

“這種疫苗方法代表了一種控制乳腺癌的潛在新方法，”該疫苗的主要發(fā)明者和克利夫蘭診所勒納研究所的工作人員免疫學(xué)家Vincent Tuohy 博士說；“這項(xiàng)研究的長期目標(biāo)是確定這種疫苗是否可以在乳腺癌發(fā)生之前預(yù)防它，尤其是在高危女性中占主導(dǎo)地位的更具侵襲性的這種疾病?！?/p>

該研究性疫苗針對的是一種乳腺特異性泌乳蛋白 α-乳清蛋白，該蛋白在正常、老化的組織中不再存在于泌乳后，但存在于大多數(shù)三陰性乳腺癌中。激活針對這種“退休”蛋白質(zhì)的免疫系統(tǒng)可提供針對表達(dá)α-乳清蛋白的新興乳腺腫瘤的先發(fā)制人的免疫保護(hù)。該疫苗還含有一種佐劑，可激活先天免疫反應(yīng)，使免疫系統(tǒng)對新出現(xiàn)的腫瘤產(chǎn)生反應(yīng)，以防止它們生長。

研究人員預(yù)計(jì)，隨后的試驗(yàn)將涉及具有患乳腺癌高風(fēng)險(xiǎn)的健康、無癌癥女性，這些女性已決定自愿接受雙側(cè)乳房切除術(shù)以降低風(fēng)險(xiǎn)。通常，這些女性攜帶BRCA1或BRCA2基因突變，因此有患三陰性乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，或者有患任何形式乳腺癌的高家族風(fēng)險(xiǎn)。

“這種疫苗策略有可能應(yīng)用于其他腫瘤類型，”Tuohy 博士補(bǔ)充道?！拔覀兊霓D(zhuǎn)化研究計(jì)劃側(cè)重于開發(fā)疫苗，以預(yù)防我們因年齡增長而面臨的疾病，如乳腺癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌。如果成功，這些疫苗有可能改變我們控制成人發(fā)病的癌癥的方式，并以類似于兒童疫苗接種計(jì)劃產(chǎn)生的影響的方式延長預(yù)期壽命?！?/p>

7月20日，F(xiàn)DA 已授予 trilaciclib (Cosela)與化療聯(lián)合用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌 (TNBC) 患者的快速通道指定。此前，Trilaciclib于2021年2月12日已獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于小細(xì)胞肺癌化療引起的骨髓抑制，并納入2021年V3版NCCN小細(xì)胞肺癌指南推薦，成功成為首個(gè)被推薦作為化療前骨髓預(yù)防的標(biāo)準(zhǔn)療法，同時(shí)也是全球首款骨髓保護(hù)劑！

在一項(xiàng) 2 期試驗(yàn) (NCT02978716) 中納入了美國26個(gè)地區(qū)的活檢確認(rèn)的局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌成人患者，之前至多接受過兩線化療。

符合條件患者隨機(jī)分配為三組接受治療：

1組接受吉西他濱+卡鉑；

2組接受吉西他濱+卡鉑+trilaciclib（240mg/m2；第1、8天）；

3組接受接受吉西他濱+卡鉑（第2、9天）+trilaciclib（第1、2、8、9天），一個(gè)周期21天。

主要研究終點(diǎn)為聯(lián)合治療的安全性和耐受性。結(jié)果顯示，聯(lián)合組化療暴露的時(shí)間更長，而且與普通化療組相比，聯(lián)合組發(fā)生不良事件的發(fā)生率相同或更低。雖然尚未達(dá)到骨髓保護(hù)的主要終點(diǎn)，但 trilaciclib 確實(shí)顯著提高了總體生存率 (OS)，且無論 PD-L1 狀態(tài)如何。在療效可評估患者中，三組的ORR分別為33%、50%和37%。與普通化療組相比，兩個(gè)試驗(yàn)組的PFS和OS均顯著延長，PFS分別為：5.7月：9.41月：7.3月；OS分別為12.6月：20.1月：17.8月。亞組分析中觀察到的PFS和OS的獲益于總?cè)巳阂恢隆?/p>

該藥物目前正在作為多中心、雙盲、安慰劑對照的 3 期 PRESERVE 2 試驗(yàn) (NCT04799249) 的一部分進(jìn)行評估。旨再一次確認(rèn)在 2 期試驗(yàn)中觀察到的 OS 獲益，并進(jìn)一步檢查該方法在檢查點(diǎn)后抑制劑患者群體中的療效。該試驗(yàn)于 2021 年 4 月啟動，預(yù)計(jì)數(shù)據(jù)將于 2023 年下半年公布。

恩替諾特是一種新型的、有效的、每周一次的、口服生物可利用的、I類選擇性組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑。在之前的一項(xiàng)II期研究中，恩替諾特聯(lián)合依西美坦顯示晚期激素受體(HR)陽性乳腺癌患者的總生存期顯著改善。

在今年SABCS上發(fā)表的這項(xiàng)三期臨床實(shí)驗(yàn)中，招募了 ECOG 體能狀態(tài)為 0 或 1 的絕經(jīng)前或絕經(jīng)后中國晚期 HR 陽性、HER2 陰性晚期乳腺癌女性。研究者以 2:1 的比例隨機(jī)分配至接受每周 5 mg 的恩替諾特(n = 235) +每天25 mg的依西美坦或每周 5 mg 的安慰劑+每天 25 mg 的依西美坦 (n = 119)。給予治療直至疾病進(jìn)展或不可接受的毒性。獨(dú)立審查委員會評估的 PFS 是試驗(yàn)的主要終點(diǎn)；總生存期 (OS)、客觀緩解率 (ORR)、臨床受益率 (CBR) 和安全性作為次要終點(diǎn)。每8周進(jìn)行一次腫瘤評估。

結(jié)果顯示，恩替諾特組的中位 PFS 為 6.32 個(gè)月（95% CI，5.30-9.11），而使用安慰劑+依西美坦的中位 PFS 為 3.72 個(gè)月（95% CI，1.91-5.49），恩替諾特降低了 26% 的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)。（HR，0.74；95% CI，0.58-0.96；P = .021 ）。

關(guān)于安全性，最常見的 AE 是血液學(xué)毒性，包括中性粒細(xì)胞減少癥（恩替諾特組 73.2% 與安慰劑組 3.4%）、白細(xì)胞減少癥（分別為 63.8% 與 5.0%）、血小板減少癥（66.8% 與 12.6%）和貧血（21.3%與 6.7%）。

2021 年圣安東尼奧乳腺癌研討會上公布了 MONALEESA-2 3 期研究 (NCT01958021) 的探索性亞組分析結(jié)果。該研究招募了 HR 陽性、HER2 陰性晚期乳腺癌的絕經(jīng)后女性，這些女性之前沒有接受過晚期疾病的治療，但允許之前（新）輔助內(nèi)分泌治療，包括他莫昔芬治療。

患者以 1:1 的比例隨機(jī)接受每天 600 mg 的瑞博西利連續(xù) 3 周和 1 周的來曲唑每天 2.5 mg（n = 334），或安慰劑+相同的來曲唑（n = 334）。該研究共招募了 668 名患者。本次探索性分析的數(shù)據(jù)截止日期為 2021 年 6 月 10 日。主要終點(diǎn)是根據(jù) RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)在本地評估的無進(jìn)展生存期，重點(diǎn)次要終點(diǎn)是 OS，其他次要終點(diǎn)包括總體緩解率 (ORR)、臨床受益率 (CBR)、生活質(zhì)量 (QOL) 和安全性。

結(jié)果顯示：接受瑞博西利+來曲唑治療的意向治療 (ITT) 人群的中位 OS 為 63.9 個(gè)月，而接受安慰劑加來曲唑治療的人群的中位 OS 為 51.4 個(gè)月（HR，0.76；95% CI，0.63-0.93；P = .004 ）。對于僅有骨轉(zhuǎn)移的患者，瑞博西利組合的中位 OS 為 72.6 個(gè)月，而安慰劑為 56.4 個(gè)月（HR，0.78；95% CI，0.50-1.21）；瑞博西利組的 5 年和 6 年 OS 率分別為 58.6% 和 50.2%，而安慰劑組為 47.1% 和 33.8%。在沒有僅骨轉(zhuǎn)移的患者中觀察到類似的益處，瑞博西利和安慰劑組的中位 OS 分別為 61.5 和 50.3 個(gè)月（HR，0.77；95% CI，0.61-0.96）。該人群的 5 年和 6 年 OS 率在瑞博西利組中分別為 50.6% 和 42.6%，而在安慰劑組中分別為 43.0% 和 31.5%。

研究人員匯總了 7030 名絕經(jīng)前 ER 陽性乳腺癌患者的個(gè)人數(shù)據(jù)，這些患者參加了以下 4 項(xiàng)不同的隨機(jī)對照試驗(yàn)：ABCSG 12 (NCT00295646)、TEXT (NCT00066703)、SOFT (NCT0006669) ，和HOBOE (NCT00412022)。入組的患者都接受了卵巢抑制或消融。

試驗(yàn)參與者被隨機(jī)分配接受 AI 或他莫昔芬治療 3 年研究期（在 ABCSG 12 中）或其他試驗(yàn)（SOFT、TEXT 和 HOBOE）中的 5 年期。主要結(jié)局包括浸潤性乳腺癌復(fù)發(fā)的時(shí)間，包括遠(yuǎn)處、局部或新的對側(cè)原發(fā)乳腺癌，以及乳腺癌死亡率。

值得注意的是，這 4 項(xiàng)試驗(yàn)采用了不同的化療方案。在 ABCSG 12 中，只允許新輔助化療，5% 的女性接受了這種治療。在 TEXT 試驗(yàn)中，化療是可選的，并且對 60% 的參與者與卵巢抑制同時(shí)進(jìn)行。在 SOFT 中，只要患者在完成后仍處于絕經(jīng)前狀態(tài)，就在隨機(jī)分組前給予化療；SOFT 試驗(yàn)中 54% 的女性接受了這種治療。最后，在 HOBOE 中，63% 的入組患者在隨機(jī)分組前接受了化療。

結(jié)果顯示，在接受 AI 和他莫昔芬治療的患者中，絕對復(fù)發(fā)率分別為 14.7% 和 17.5%；在 5 年的隨訪中，復(fù)發(fā)率分別為 10.1% 和 6.9%。總體而言，與他莫昔芬相比，使用AI的女性的年復(fù)發(fā)率平均低21%(RR0.79,95%0.69-0.90，p=0.0005)。盡管遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率降低，但兩組的乳腺癌死亡率相似（RR，1.01；95% CI，0.82-1.24；P = .94 ）。因此，需要更長時(shí)間的隨訪以正確評估對發(fā)病率的影響。

盡管薈萃分析得出了總體結(jié)果，但患有 N4+ 疾病的女性似乎并未從 AI 中獲益。N0 的風(fēng)險(xiǎn)降低為 29%（RR，0.71；95% CI，0.57-0.89，P = .002），N1-3的風(fēng)險(xiǎn)降低28%（RR，0.72；95% CI，0.58-0.89，P = . 005）。復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的增加與 N4+ 相關(guān)（RR，1.03；95% CI，0.73-1.46）。

此外，與接受他莫昔芬的女性相比，接受 AI 的女性發(fā)生骨折的比例更多（分別為 5.0% 和 3.8%：P = .02），并且很少發(fā)生非乳腺癌死亡（分別為 0.5% 和 0.2%；[RR， 1.29, 95% CI, 0.75-2.24])。

激素受體陽性(HR+)早期乳腺癌(eBC)的多學(xué)科護(hù)理進(jìn)展顯著改善了臨床結(jié)果，然而，疾病復(fù)發(fā)仍可能發(fā)生，特別是在診斷時(shí)的中度或高危癌癥患者。使用CDK4/6抑制劑(CDK4/6i)聯(lián)合內(nèi)分泌治療(ET)是晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，支持了在eBC環(huán)境中研究CDK4/6i的基本原理。在這里，我們提出了全球III期PALLAS試驗(yàn)的最終方案計(jì)劃分析，研究在輔助ET中添加CDK4/6i哌柏西利(P)是否比單獨(dú)ET改善HR+/HER2-EBC的預(yù)后。

PALLAS（NCT02513394）是一項(xiàng)隨機(jī)III期開放標(biāo)簽試驗(yàn)，II-III期HR+/HER2-EBC患者隨機(jī)接受2年P(guān)伴輔助ET(P+ET)或單獨(dú)ET。主要終點(diǎn)為侵襲性無病生存期(iDFS)；次要終點(diǎn)包括遠(yuǎn)處無復(fù)發(fā)生存期(DRFS)、局部無復(fù)發(fā)生存期(LRRFS)、總生存期(OS)和安全性。

在中位隨訪 31 個(gè)月時(shí)，哌柏西利聯(lián)合組的 252 名患者和僅 ET 組的 263 名患者發(fā)生了侵襲性無病生存 (iDFS) 事件概率相似（8.8%vs9.1%）；同樣，4 年 iDFS 率分別為 84.2% 和 84.5%（風(fēng)險(xiǎn)比，0.96；95% CI，0.81-1.14；P = .65）。差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在接受哌柏西利治療的患者中沒有發(fā)現(xiàn)新的安全信號。3級或4級中性粒細(xì)胞減少是最常見的副作用(安全人群：1759/2841[61.9%]vs11/2902[0.4%]）

隨著事件的全部發(fā)生，PALLAS試驗(yàn)的分析顯示，在持續(xù)的輔助ET中加入2年的P并不能改善II-III期HR+/HER2-eBC患者的生存終點(diǎn)。哌柏西利是否對某些亞組患者的輔助治療有益，將通過長期隨訪和正在進(jìn)行的轉(zhuǎn)化科學(xué)項(xiàng)目進(jìn)行進(jìn)一步評估。

Elacestrant（艾拉司群）是Radius公司研發(fā)的一款口服選擇性雌激素受體降解劑，曾在2018年獲得了FDA授予的快速通道資格。2021年10月20日，Menarini /Radius Health宣布口服雌激素受體降解劑elacestrant針對ER+/HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌乳腺患者的的III期EMERALD研究獲得了積極陽性結(jié)果。

EMERALD試驗(yàn)是一項(xiàng)III期隨機(jī)、開放標(biāo)簽、對照研究，旨在評價(jià)elacestrant在二線或三線以單藥治療ER +/HER2-晚期/轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效及安全性，探索患者以每日一次的口服用藥治療的可行性。

該研究共納入466例既往接受過一線或二線內(nèi)分泌治療及使用過CDK4/6抑制劑的患者，其中包括220例（47%）ESR1突變的腫瘤患者?；颊唠S機(jī)接受elacestrant或研究者選擇的內(nèi)分泌藥物治療。研究的主要終點(diǎn)是總體患者人群和ESR1突變患者的PFS。次要終點(diǎn)包括總生存期(OS)、客觀緩解率(ORR)和持續(xù)緩解時(shí)間(DOR)。

研究結(jié)果顯示：總?cè)巳褐邪救航M與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比較，中位PFS 2.79月vs 1.91月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)下降30%（HR=0.697 [95% CI: 0.552～0.88]；P=0.0018），ESR1突變?nèi)巳旱陌救航M與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比較，中位PFS 3.78月vs 1.87月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)下降45%（HR=0.546 [95% CI：0.387～0.768]；P=0.0005）。無論是總?cè)巳哼€是ESR1突變亞組人群均可延長患者PFS。

艾拉司群組與標(biāo)準(zhǔn)治療組的主要（＞10%）治療相關(guān)的不良事件包括：惡心 （25.3% vs 8.7%), 嘔吐（11% vs 2.6%)和乏力（11% vs 7.9%), 絕大部分不良反應(yīng)為1或2級。兩組治療中斷的不良事件發(fā)生率分別為6.3%和4.4%。3級及以上的不良事件發(fā)生率分別為7.2%和3.1%，主要為惡心（2.1% vs 0.9%）。兩組均無治療相關(guān)的死亡事件發(fā)生。

研究結(jié)果表明，艾拉司群作為全球首個(gè)針對晚期ER+/HER2-晚期乳腺癌患者（包含ESR1突變患者）口服SERD藥物，無論是總?cè)巳哼€是ESR1突變?nèi)巳壕哂薪y(tǒng)計(jì)學(xué)差異的PFS和死亡風(fēng)險(xiǎn)的下降，并表現(xiàn)良好的安全性和耐受性，有潛力成為ER+/HER2-晚期乳腺癌患者二線及以上內(nèi)分泌治療的新選擇。

DAWNA-1研究是由國家新藥(抗腫瘤)臨床研究中心主任徐兵河教授牽頭的一項(xiàng)評價(jià)CDK4/6抑制劑達(dá)爾西利聯(lián)合氟維司群治療既往內(nèi)分泌治療復(fù)發(fā)或進(jìn)展的激素受體陽性(HR+)/人表皮生長因子受體2陰性(HER2-)晚期乳腺癌療效與安全性的Ⅲ期臨床研究。在這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、3期試驗(yàn)中納入了361例HR+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。符合條件的患者按2:1隨機(jī)分配達(dá)爾西利或安慰劑，每 28 天為一個(gè)治療周期，每三周停藥一周，直至疾病進(jìn)展、毒性不可耐受或其他需要終止治療的情況。

根據(jù)研究者分析結(jié)果，達(dá)爾西利＋氟維司群組與安慰劑＋氟維司群組相比：

中位無進(jìn)展生存時(shí)間：15.7個(gè)月vs 7.2個(gè)月（95%置信區(qū)間：11.1～未達(dá)終點(diǎn)、5.6～9.2個(gè)月）

進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)：減少58%（風(fēng)險(xiǎn)比：0.42，95%置信區(qū)間：0.31～0.58，單側(cè)P=0.00000002）

根據(jù)多因素比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型亞組分析結(jié)果顯示：無論其他影響因素如何，達(dá)爾西利＋氟維司群組與安慰劑＋氟維司群組相比，無進(jìn)展生存時(shí)間都顯著較長。

安全性數(shù)據(jù)顯示，達(dá)爾西利+氟維司群最常見的3級或4級不良事件（AE）是中性粒細(xì)胞減少癥（84.2%）和白細(xì)胞減少癥（62.1%）。達(dá)爾西利+氟維司群組和安慰劑+氟維司群組的嚴(yán)重AE發(fā)生率分別為5.8%和6.7%。

2021 年 10 月 13 日，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療用于輔助治療激素受體陽性、HER2 陰性、淋巴結(jié)陽性、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高且 Ki-67 評分≥20% 的早期乳腺癌成人患者。這是這類患者獲批的首個(gè)CDK4/6抑制劑。

MonarchE是一項(xiàng)開放性的III期研究，納入了激素受體陽性、HER2 陰性、淋巴結(jié)陽性、切除的早期乳腺癌的成年女性和男性，其臨床和病理特征與疾病復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)一致。這些患者按1：1隨機(jī)分為阿貝西利(150 mg，2次/d)+內(nèi)分泌療法（ET）或單純ET治療。

在總共 2003 名復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高且 Ki-67 評分為 20% 或更高的患者中，使用阿貝西利后可以觀察到 iDFS 有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著改善（HR=0.626；95% CI，0.488-0.803；P = .0042）。接受阿貝西利+他莫昔芬或芳香化酶抑制劑 (AI) 的患者 36 個(gè)月的 iDFS 率為 86.1%（95% CI，82.8-88.8），而單獨(dú)接受他莫昔芬或芳香酶抑制劑（AI）的患者為 79.0%（95% CI，75.3-82.3）。

最常見不良反應(yīng)包括腹瀉、感染、中性粒細(xì)胞減少、疲勞、白細(xì)胞減少、惡心、貧血和頭痛。

1月5日，禮來制藥公司宣布其抗癌新藥CDK4/6抑制劑阿貝西利（Abemaciclib）正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，與芳香化酶抑制劑聯(lián)合用于激素受體（HR）陽性、HER2陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性絕經(jīng)后女性乳腺癌初始內(nèi)分泌治療，或與氟維司群聯(lián)合用于內(nèi)分泌治療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性HR陽性、HER2陰性女性乳腺癌患者。

此次NMPA的獲批基于一項(xiàng)在中國HR+/HER2-絕經(jīng)后晚期乳腺癌女性患者中進(jìn)行的III期臨床研究——MONARCH plus。該研究分為兩組，隊(duì)列A（n = 306）為聯(lián)合芳香化酶抑制劑（AI）作為激素受體陽性晚期乳腺癌的初始內(nèi)分泌治療；隊(duì)列B（n = 157）為聯(lián)合氟維司群作為激素受體陽性晚期乳腺癌初始內(nèi)分泌治療進(jìn)展后治療。

結(jié)果顯示，隊(duì)列A中，阿貝西利+AI組與安慰劑+AI組的中位PFS分別為未達(dá)到和14.73個(gè)月；隊(duì)列B中，阿貝西利+氟維司群組與安慰劑+氟維司群組的中位PFS分別為11.47個(gè)月和5.59個(gè)月。無論聯(lián)合哪種內(nèi)分泌治療，CDK4/6抑制劑阿貝西利均能夠顯著提高反應(yīng)率，延長患者的PFS。

在安全性方面也是可以耐受的。阿貝西利的主要不良反應(yīng)是腹瀉，兩組整體腹瀉發(fā)生率為80%，但絕大多數(shù)為1-2級，3級腹瀉發(fā)生率較低，其中阿貝西利+AI組為3.9%，阿貝西利+氟維司群為1.9%，沒有4級腹瀉。

3 CCTG MA.32 試驗(yàn) (NCT01101438) 中研究人員試圖確定二甲雙胍能否根據(jù)肥胖與乳腺癌預(yù)后不良之間的關(guān)聯(lián)以及該藥物促進(jìn)體重減輕和降低胰島素水平的能力來誘導(dǎo)更好的腫瘤反應(yīng)。

與安慰劑相比，二甲雙胍每天兩次服用 850 毫克，持續(xù) 5 年，4 周后每天服用一次。如果患者在 1 年內(nèi)被診斷為浸潤性乳腺癌并且手術(shù)后切緣陰性，則他們有資格參加這項(xiàng)研究。腫瘤必須分期為 T1c 到 T3 和 N0 到 N3，T1cN0 需要額外的不良特征。所有患者都必須接受標(biāo)準(zhǔn)的乳腺癌治療并且沒有糖尿病。

主要分析對象為 ER/PR 陽性乳腺癌患者，二甲雙胍組有 1268 名患者，安慰劑組有 1265 名患者。他們的中位年齡分別為 52（范圍，25-74）和 53（范圍，25-74）歲，62.1% 和 60.2% 為絕經(jīng)后。共有 52.5% 和 54.2% 的腫瘤分期為 T2，大多數(shù)疾病為 2 級或 3 級。此外，16.5% 和 17.4% 的患者為 HER2 陽性疾病，97% 的患者接受曲妥珠單抗（赫賽?。┲委?。

結(jié)果分析表明：雌激素受體 (ER) 陽性和 PR 陽性疾病患者的結(jié)局在二甲雙胍組和安慰劑組之間相似，分別有 18.5% 和 18.3% 的患者出現(xiàn)了 IDFS 事件（HR，1.01；95% CI，0.84-1.21；P = .93）。兩組間遠(yuǎn)處、局部/區(qū)域和對側(cè)侵襲性復(fù)發(fā)率以及新原發(fā)癌的發(fā)生率相似。

總的來說，二甲雙胍組有 131 名患者 (10.3%) 死亡，而安慰劑組為 119 名 (9.9%)（HR，1.10；95% CI，0.86-1.41；P = .47）。二甲雙胍組的死因包括乳腺癌（n = 99；7.8%）、其他原發(fā)性惡性腫瘤（n = 15；1.2%）和心血管疾?。╪ = 4；0.3%）以及其他因素（n = 13；1.0%)，比率與安慰劑組相似。

二甲雙胍組共有 21.7% 的患者經(jīng)歷了 3 級或更高級別的不良反應(yīng)，而安慰劑組為 18.7%。癥狀包括惡心、嘔吐、腹脹和腹瀉。

由此可以得知，在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上使用二甲雙胍不能改善ER/PR+（任意HER2表達(dá)）和ER/PR-（任意HER2表達(dá)）患者的IDFS、OS以及其他乳腺癌相關(guān)結(jié)局。因此，這類乳腺癌患者不應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加用二甲雙胍。

復(fù)星醫(yī)藥原研的CDK4/6抑制劑FCN-437c是一種二代口服選擇性CDK4/6抑制劑，在體外研究中，顯示出良好的抗腫瘤活性。2021年6月9日，美國《新藥研究》在線發(fā)表復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張劍和胡夕春教授領(lǐng)銜的一項(xiàng)研究報(bào)告，探討了國產(chǎn)CDK4/6抑制劑FCN-437c對中國激素受體陽性HER2陰性晚期乳腺癌患者的安全性、最大耐受劑量、藥物代謝動力學(xué)和抗腫瘤活性。

這是一項(xiàng)針對晚期HR+/HER2-BC女性患者的1a期、多中心、開放標(biāo)簽、單臂劑量遞增的研究。本研究的主要目的是評估安全性/耐受性，并確定FCN-437c作為單一藥物的最大耐受劑量(MTD)。

該試驗(yàn)按照3+3研究設(shè)計(jì)，進(jìn)行劑量遞增（每日50、100、200、300、450和600mg）?；颊咴诳崭箺l件下口服FCN-437c，連續(xù)服用7天，每天一次，持續(xù)21天停7天（28天循環(huán)）。所有篩查患者均簽署知情同意，并同意遵守該研究方案。

2019年2月13日至2020年4月15日，中國大陸三個(gè)研究中心共入選17例患者，接受FCN-437c 50mg（n=3）、100mg（n=3）、200mg（n=3）、300mg（n=6）和450mg（n=2）。平均年齡為45.0歲（范圍為35-67歲），大多數(shù)患者（88.2%）年齡為≤65歲。

在安全性方面：接受450mg劑量組的兩名患者經(jīng)歷了DLTs（劑量限制毒性），在300mg及以下劑量下未見DLT。治療相關(guān)的血液學(xué)TRAE為白細(xì)胞減少癥(n/N=16/17,94.1%)、中性粒細(xì)胞減少癥(n/N=15/17,88.2%)、貧血（n/N=11/17,64.7%)和血小板減少癥（n/N=8/17,47.1%）。治療相關(guān)的非血液學(xué)TRAE為心電圖QT間隔延長（N/N=5/17、29.4%）、低蛋白血癥（n/N=5/17、29.4%）和皮疹（n/N=5/17、29.4%）。值得一提的是，沒有≥3級非血液學(xué)TRAE的報(bào)告。

當(dāng)劑量高于100mg時(shí)，有6名患者需要進(jìn)行劑量減少（35.3%），10名患者需要進(jìn)行劑量中斷（58.8%）來管理血液學(xué)毒性。在50毫克或100毫克的劑量水平時(shí)沒有劑量調(diào)整或中斷發(fā)生。

在15例可評估的患者中，9例患者出現(xiàn)SD（疾病穩(wěn)定）（60%）；中值PFS為3.91個(gè)月（95%可信區(qū)間：2.07-7.62），未達(dá)到中值OS。

2021 年 10 月 4 日，F(xiàn)DA 已授予DS-8201（Enhertu）突破性療法認(rèn)定，用于治療既往接受過 1 種或多種基于抗 HER2 方案的不可切除或轉(zhuǎn)移性 HER2 陽性乳腺癌成年患者。這是DS-8201獲得的第四個(gè)突破性療法認(rèn)定。

此次認(rèn)定是基于 3 期 DESTINY-Breast03 試驗(yàn) (NCT03529110) 。在 DESTINY-Breast03 中，524 名先前接受過曲妥珠單抗（赫賽?。┖妥仙碱愔委煹?HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者隨機(jī)接受每 3 周 5.4 mg/kg 的 DS8201（n = 261）或 3.6 mg每 3 周/kg T-DM1 (n = 263)。臨床穩(wěn)定、接受治療的腦轉(zhuǎn)移患者有資格入組。值得注意的是，亞洲患者占參與研究的大多數(shù)患者，DS8201 組為 57.1%，T-DM1 組為 60.8%。

該研究的主要結(jié)果在 2021 年 ESMO 大會期間已公布：DS8201未達(dá)到中位 PFS（95% CI，18.5-NE），而 T-DM1中位PFS為 6.8 個(gè)月（95% CI，5.6-8.2）。這次更新的結(jié)果顯示：在中位隨訪 15.9 個(gè)月時(shí)，DS8201 的中位 PFS 為 15.0 個(gè)月（95% CI，12.5-22.2），而 T-DM1 的中位 PFS 為 3.0 個(gè)月（95% CI，2.8-5.8）?？傮w而言，DS8201的 ORR 為 79.7%，而 T-DM1 的 ORR 為 34.2%。

在腦轉(zhuǎn)移患者中，T-DXd 的 ORR 為 67.4%（95% CI，51.5%-80.9%），DCR為93%；T-DM1 的ORR為 20.5%（95% CI，9.3%-36.5%），DCR為76.9%。在沒有腦轉(zhuǎn)移的患者中，確認(rèn)的 ORR 分別為 82.1%（95% CI，76.4%-87.0%）和 36.6%（95% CI，30.3%-43.3%）。

不良反應(yīng)方面，大多數(shù) TEAE 本質(zhì)上是血液學(xué)或胃腸道。DS8201最常見的 3 級或更高 TEAE 是中性粒細(xì)胞減少 (19.1%)、血小板減少 (7.0%)、惡心 (6.6%)、白細(xì)胞減少 (6.6%) 和貧血 (5.8%)；T-DM1 最常見的 3 級或更高 TEAE 是血小板減少癥 (24.9%)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高 (5.0%)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高 (4.6%) 和貧血 (4.2%)。間質(zhì)性肺病 (ILD)/肺炎在DS8201組有10.5% 的患者發(fā)生任何級別事件，T-DM1 組的患者發(fā)生率為 1.9%，亞洲和非亞洲人群的肺部疾病發(fā)生率相似。

在一項(xiàng) 1b/2 期試驗(yàn) (NCT03054363)中，研究人員檢查了 HER2 靶向 TKI、CDK4/6 抑制劑和抗激素藥物在激素受體陽性、HER2 陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的聯(lián)合應(yīng)用，這些患者未經(jīng)治療的無癥狀或穩(wěn)定的 CNS 轉(zhuǎn)移。

為了符合入選條件，患者需要在絕經(jīng)后或絕經(jīng)前接受卵巢抑制治療。此外，他們必須在疾病的任何時(shí)間接受過 2 種或更多 HER2 抑制劑，在轉(zhuǎn)移性環(huán)境中接受過 1 種或多種 HER2 靶向藥物，以及在轉(zhuǎn)移性疾病中接受最多 2 種內(nèi)分泌藥物。允許患者接受來曲唑的先前治療。但是，如果患者之前接受過 HER2 TKI 或 CDK4/6 抑制劑治療，則將其排除在外。

入組者每天服用兩次 300 毫克的圖卡替尼，一次 125 毫克的哌柏西利，以及每天 2.5 毫克的來曲唑持續(xù)21天。數(shù)據(jù)截止日期為 2021 年 11 月 1 日，有12 名患者接受了治療；其中 5 名患者在聯(lián)合治療后獲得 6 個(gè)月或更長時(shí)間的 SD，6 名患者的 SD 少于 6 個(gè)月，1 名經(jīng)歷了CR。其中有兩名患者未接受治療；1 例硬腦膜病灶不可測量的患者 SD 持續(xù) 5 個(gè)月，另一名患者的硬腦膜病灶可測量，SD 持續(xù) 8 個(gè)月。在 15 名 CNS 轉(zhuǎn)移患者中，三聯(lián)方案的中位 CNS-PFS 為 8 個(gè)月；此外，這些患者的 1 年 CNS-PFS 率為 20% (n = 3)，2 年 CNS-PFS 率為 13% (n = 2)。

關(guān)于安全性，先前的數(shù)據(jù)顯示，三聯(lián)療法報(bào)告的最常見的 3 級或更高的不良反應(yīng) (AE) 包括中性粒細(xì)胞減少癥 (58%)、白細(xì)胞減少癥 (24%)、腹瀉 (17%) 和疲勞 (14%)。值得注意的是，這些 AE 被確定為可控的。此外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者中沒有報(bào)告腦水腫病例，包括在研究期間因孤立的中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展而接受放射治療的患者。

2021年6月8日，Byondis公司宣布其新一代在研抗體偶聯(lián)藥物（ADC）trastuzumab duocarmazine（SYD985）在3期臨床研究TULIP中達(dá)到了無進(jìn)展生存期（PFS）的主要終點(diǎn)。

TULIP研究（NCT03262935）將既往接受過≥2種MBC治療方案或既往接受過T-DM1治療的HER2陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）患者隨機(jī)2:1分配至SYD985（1.2 mg/kg，每3周一次）治療組和醫(yī)生選擇（PC）化療組。主要終點(diǎn)是盲態(tài)中心審查評估的無進(jìn)展生存期（PFS）。該試驗(yàn)具有在P<0.05顯著性水平檢測0.65風(fēng)險(xiǎn)比（HR）的把握度。次要終點(diǎn)為研究者評估的PFS、總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）和健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL）。

結(jié)果顯示：來自11個(gè)國家的437例患者隨機(jī)分配至SYD985組（n=291）或PC組（n=146），中位年齡為56歲，既往MBC治療的中位治療線數(shù)為4 [范圍1~16] 。

中心審查的SYD985組中位PFS為7.0個(gè)月 [95%CI 5.4~7.2] ，PC組為4.9個(gè)月 [4.0~5.5]（HR=0.64[0.49~0.84]；P=0.002）。研究者評估的PFS也顯著改善（6.9個(gè)月 [6.0 ~ 7.2] vs. 4.6個(gè)月[4.0 ~ 5.6]；HR 0.60 [0.47 ~ 0.77]；P<0.001）。在首次OS分析中，HR為0.83 [0.62~1.09]；P=0.153。未觀察到ORR（27.8% vs 29.5%）或HRQoL存在顯著差異。

SYD985組最常報(bào)告的不良事件是結(jié)膜炎(38.2%)、角膜炎(38.2%)和疲乏(33.3%)，PC組是腹瀉(35.8%)、惡心(31.4%)和疲乏(29.9%)。接受SYD985治療的患者中有7.6%（5.2%為1~2級）報(bào)告間質(zhì)性肺病/肺炎，包括2例5級事件。SYD985組導(dǎo)致停藥的不良事件（SYD985組35.4%，PC組10.2%）主要與眼部疾?。?0.8%）或呼吸系統(tǒng)疾病（6.3%）有關(guān)。

6月29日，中國藥監(jiān)局（NMPA）藥品審評中心（CDE）網(wǎng)站顯示，剛剛獲批上市銷售的中國首個(gè)原創(chuàng)抗體偶聯(lián)藥物(ADC)新藥維迪西妥單抗（“注射用重組人源化抗HER2單抗-MMAE偶聯(lián)劑”）正式納入突破性治療品種，適應(yīng)癥為既往接受過曲妥珠單抗和紫杉類藥物治療的HER2陽性存在肝轉(zhuǎn)移的晚期乳腺癌患者。該適應(yīng)癥正在中國開展Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

此次維迪西妥單抗被CDE納入突破性治療品種，是基于一項(xiàng)由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院徐兵河教授牽頭、王佳玉教授負(fù)責(zé)的“隨機(jī)、對照、多中心評價(jià)注射用重組人源化抗HER2單抗-MMAE偶聯(lián)劑治療HER2陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌有效性和安全性的II期臨床研究”。

試驗(yàn)組接受維迪西妥單抗(2.0mg/kg，Q2W)治療，對照組接受拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療。

結(jié)果顯示：針對既往接受過曲妥珠單抗和紫杉類藥物治療的HER2陽性存在肝轉(zhuǎn)移的晚期乳腺癌患者，在指南沒有推薦的藥物選擇的情況下，維迪西妥單抗對比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱則顯示出了較高的有效率（63.2% vs 39.5%），同時(shí)也顯示出良好的生存獲益，中位無進(jìn)展生存期達(dá)1年以上（12.5個(gè)月vs 5.6個(gè)月）。

該研究結(jié)果充分顯示了維迪西妥單抗治療HER2陽性存在肝轉(zhuǎn)移的晚期乳腺癌患者的良好的療效和安全性，填補(bǔ)這類患者的治療空白，為此類患者提供了更精準(zhǔn)、強(qiáng)效、安全的治療選擇。

除此之外，維迪西妥單抗在2021 ASCO大會上也公布了一項(xiàng)研究結(jié)果，挑戰(zhàn)了乳腺癌HER2高低表達(dá)全人群，mPFS高達(dá)5.7個(gè)月！

C001 CANCER是一項(xiàng)3+3劑量遞增研究（0.5、1.0、1.5、2.0和2.5 mg / kg），共入組33例HER2陽性患者；C003 CANCER是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、3個(gè)劑量隊(duì)列（1.5、2.0和2.5 mg / kg，Q2W）Ib期研究，對兩項(xiàng)研究進(jìn)行了匯總分析以評估療效和安全性。

在數(shù)據(jù)截止時(shí)（2020年12月31日），118名女性乳腺癌患者被登記并接受維迪西妥單抗治療。70例患者（59.3%）為HER2陽性，48例患者（40.7%）為HER2低表達(dá)。基線時(shí)，77例患者（65.3%）發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，47例患者（39.8%）之前已接受了至少3次化療。在HER2陽性亞組中：

· 1.5mg/kg劑量的ORRs為22.2%（95%CI：6.4%、47.6%）；

· 2mg/kg劑量的ORRs為42.9%（95%CI：21.8%、66.0%）；

· 2.5mg/kg劑量的ORRs為40.0%（95%CI：21.1%、61.3%）。

· 1.5mg/kg組的MPFS為4.0個(gè)月（95%置信區(qū)間為2.6、7.6）；

· 2mg/kg組的MPFS為5.7個(gè)月（95%置信區(qū)間為5.3、8.4）；

· 2.5mg/kg組的MPFS為6.3個(gè)月（95%置信區(qū)間：4.3、8.8）。

在HER2低表達(dá)亞組中，ORR和mPFS為39.6%（95%CI：25.8%、54.7%）和5.7個(gè)月（95%CI：4.1、8.3）。IHC2/FISH患者的ORR和mPFS分別為42.9%（15/35）和6.6個(gè)月（95%置信區(qū)間：4.1,8.5）。

常見治療相關(guān)不良事件(TRAE)為AST增加（64.4%），ALT增加（59.3%），感覺低覺不足（58.5%），白細(xì)胞數(shù)量減少（48.3%），中性粒細(xì)胞數(shù)量減少（47.5%）；大多數(shù)嚴(yán)重程度為1-2級。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（16.9%），GGT增加（12.7%），疲勞（11.9%）為3級及以上。

維迪西妥單抗在HER2陽性和HER2低表達(dá)亞組中表現(xiàn)出一致的療效。2.0mg/kgQ2W的劑量比其他劑量水平顯示出更有利的受益風(fēng)險(xiǎn)比。 對于HER2低表達(dá)mBC后線患者顯示出卓越的療效與較好的安全性，填補(bǔ)了中國HER2低表達(dá)晚期乳腺癌ADC藥物治療數(shù)據(jù)的空白。 

2021年6月23日，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式批準(zhǔn)羅氏的ADC藥物赫賽萊?（英文商品名：Kadcyla?，通用名：恩美曲妥珠單抗，T-DM1）適用于HER2陽性晚期乳腺癌。

這是T-DM1在中國獲批的第二項(xiàng)適應(yīng)癥。此前，在2020 年 1 月21日，T-DM1在中國上市用于接受了紫杉烷類聯(lián)合曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的新輔助治療后仍殘存侵襲性病灶的 HER2 陽性早期乳腺癌患者的輔助治療，成為國內(nèi)首款獲批的 ADC 藥物，開啟了中國抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）治療的新時(shí)代。

本次T-DM1在中國獲批用于HER2陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌是基于EMILIA研究，該研究成果已在英國《柳葉刀腫瘤學(xué)雜志》在線發(fā)表。EMILIA為隨機(jī)、國際、非盲的Ⅲ期研究，于2009年2月23日～2011年10月13日入組991例≥18歲、局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌、HER2陽性、無法切除、既往曲妥珠單抗和紫杉類治療失敗的男性和女性患者。入組的患者按1∶1隨機(jī)分配，接受靜脈注射T-DM1（每3周3.6mg/kg）或口服對照藥物（卡培他濱每3周第1～14天每天2次1000mg/m2＋拉帕替尼每3周第1～21天每天1次1250mg）。在第二次中期分析總生存期OS時(shí)超越了預(yù)設(shè)的總生存有效性分界線后，允許患者從對照組交叉至T-DM1組治療。

結(jié)果顯示，T-DM1組的中位PFS是9.6個(gè)月，拉帕替尼+卡培他濱組為6.4個(gè)月(HR=0.65，95%CI：0.55-0.77，P＜0.001)；T-DM1組的中位OS是29.9個(gè)月，拉帕替尼+卡培他濱組為25.9個(gè)月（HR=0.75，95%CI：0.64-0.88，描述性分析無P值）。第二次中期總生存分析后，在對照組（n=496）中有136例（27%）患者交叉至T-DM1組。

在安全性分析人群中，T-DM1組（490例）與對照組（488例）相比≥3級不良事件發(fā)生率較低（48%比60%）；T-DM1組最常見的≥3級不良事件為血小板減少（14%）、谷草轉(zhuǎn)氨酶水平升高（5%）和貧血（4%）。T-DM1的安全性與既往報(bào)告相似。

即使存在交叉治療，T-DM1仍改善了HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌既往治療失敗患者的總生存，延長了患者PFS 3.2個(gè)月。

5 月 18 日，CDE 官網(wǎng)顯示：浙江醫(yī)藥 1 類新藥注射用重組人源化抗 HER2 單抗-AS269 偶聯(lián)物（ARX788）擬納入突破性療法，用于 HER2 陽性晚期乳腺癌二線治療。 早在今年年初（1月4日），F(xiàn)DA已授予ARX788快速通道，用于二線治療晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌；除此之外，ARX788在胃癌中也有建設(shè)，于今年3月獲得FDA授予孤兒藥資格，用于治療HER2陽性胃癌和胃食道結(jié)合部癌。

該突破性療法的認(rèn)定是CDE綜合評估了ARX788的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)后授予的。在SABCS 2020年會上公布的最新結(jié)果顯示：接受1.5mg/kg ARX788的患者中，ORR達(dá)到了74% ，DCR更是高達(dá)100%，療效媲美DS-8201。無DLT發(fā)生，既往使用過TKI治療的患者ORR也達(dá)到了44.7%。

ARX788對曲妥珠單抗和拉帕替尼治療失敗的患者都表現(xiàn)出很高的響應(yīng)率，DCR更是達(dá)到了100%，安全性較好，肺毒性和眼毒性可控。目前ARX788治療HER2陽性乳腺癌的II/III期研究正在進(jìn)行中，靜候佳音。