端?？s短被認(rèn)為促進(jìn)了人類(lèi)年齡相關(guān)疾病，但端粒長(zhǎng)度如何影響人類(lèi)疾病仍是個(gè)謎。美國(guó)格拉德斯通心血管病研究所的Theodoris等人發(fā)現(xiàn)，在攜帶人類(lèi)基因突變的小鼠中，端?？s短導(dǎo)致了鈣在心臟瓣膜和血管內(nèi)的致死性累積。
在鈣化性主動(dòng)脈瓣疾?。╟alcific aortic valve disease，CAVD）患者的淋巴細(xì)胞中，端粒是縮短的，但仍不清楚端?？s短是否為致病原因。CAVD可引起鈣在心臟瓣膜和血管內(nèi)累積，在人類(lèi)中可由NOTCH1基因的一對(duì)等位基因之一突變引起。然而，NOTCH1基因雜合的小鼠仍可避免發(fā)生該病。也就是說(shuō)，相應(yīng)蛋白表達(dá)量減半可引起人類(lèi)疾病，但不會(huì)使小鼠發(fā)病。實(shí)驗(yàn)室小鼠通常有比人類(lèi)更長(zhǎng)的端粒。研究者認(rèn)為，更長(zhǎng)的端?？杀Ｗo(hù)小鼠免于發(fā)生年齡相關(guān)疾病（如CAVD）。研究者建立了一種新的小鼠模型：有更短的端粒；NOTCH1基因的一個(gè)拷貝缺失。
研究者證實(shí)，在NOTCH1單一等位基因缺陷小鼠中，端?？s短足以引起年齡相關(guān)心血管疾?。ㄉ婕爸鲃?dòng)脈瓣過(guò)早鈣化），該表型非常類(lèi)似于NOTCH1單一等位基因缺陷引起的人類(lèi)疾病。此外，研究者猜想，端粒長(zhǎng)度可解釋疾病嚴(yán)重程度的差異。一些攜帶NOTCH1突變的患者可能在其50多歲時(shí)發(fā)生CAVD，而另一些患者可能在出生時(shí)便表現(xiàn)出瓣膜異常。在小鼠模型中，具有最短端粒的小鼠出現(xiàn)最大程度的心臟損害，一些甚至像新生兒一樣表現(xiàn)出瓣膜疾病的體征。端粒縮短、NOTCH1單一等位基因缺陷的小鼠中的基因失調(diào)類(lèi)似于人類(lèi)NOTCH1雜合內(nèi)皮細(xì)胞中促炎基因網(wǎng)絡(luò)的改變。失調(diào)基因主要集中在與端粒接觸的啟動(dòng)子（telomere-contacting promoter），這提示了基因表達(dá)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)依賴于端粒的潛在機(jī)制。
該研究結(jié)果揭示了端粒長(zhǎng)度在年齡相關(guān)人類(lèi)疾病小鼠模型中的關(guān)鍵作用。該研究不僅為今后驗(yàn)證靶向藥物提供了體內(nèi)模型，還為建立其他人類(lèi)疾病小鼠模型提供了潛在解決辦法。
參考文獻(xiàn)：Journal of Clinical Investigation 2017;127:1683-1688
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