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復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院：外泌體lncRNA-SOX2OT靶向破骨細(xì)胞促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移

2021.07.05

骨骼是非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 的常見轉(zhuǎn)移部位，骨轉(zhuǎn)移 (BoM) 極大影響了患者的生存和生活質(zhì)量。溶骨性 BoM 的特征是通過調(diào)節(jié) TGF-β/pTHrP/RANKL 信號通路導(dǎo)致破骨細(xì)胞異常分化和功能障礙，但其上游調(diào)控機(jī)制尚不清楚。近日，來自復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院劉梁、趙偉新課題組的研究人員發(fā)現(xiàn)，外泌體 lncRNA-SOX2OT 是BoM NSCLC 患者的預(yù)后生物標(biāo)志物，并揭示了外泌體 lncRNA-SOX2OT 通過靶向 miRNA 調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞分化和刺激 BoM 的分子機(jī)制。該研究發(fā)表于Cell Death and Disease雜志上。

骨轉(zhuǎn)移(Bone metastasis，BoM)是導(dǎo)致癌癥患者復(fù)發(fā)和死亡率增加的重要因素之一，在肺癌、乳腺癌和前列腺癌中多發(fā)。據(jù)報道，非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 中 BoM 的發(fā)生率高達(dá) 66.7%。BoM易引起疼痛、高鈣血癥、脊髓壓迫、病理性骨折和神經(jīng)壓迫癥狀，對患者的生存和生活質(zhì)量造成了威脅。

絕大多數(shù)NSCLC的BoM是溶骨性的，表現(xiàn)為骨組織溶解、破壞和再吸收。腫瘤細(xì)胞可以刺激破骨細(xì)胞的活化，破骨細(xì)胞是骨吸收過程的關(guān)鍵介質(zhì)。從機(jī)制上講，NSCLC細(xì)胞可以通過改變骨組織的微環(huán)境來刺激成骨細(xì)胞中NF-κB受體激活劑（RANK）通路，從而打破骨平衡。隨后，RANK 與 RANK 配體 (RANKL) 結(jié)合并促進(jìn)破骨細(xì)胞的成熟，在骨溶解中發(fā)揮破壞性作用。因此，RANKL 的過表達(dá)可以增加骨吸收。另一方面，天然分泌的誘餌受體骨保護(hù)素 (OPG) 抑制破骨細(xì)胞成熟和活化，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡并抑制骨吸收。

在溶骨性BoM過程中，骨基質(zhì)分泌大量轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、促進(jìn)甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白（pTHrP）的產(chǎn)生，進(jìn)一步刺激RANKL的表達(dá)。這會增強(qiáng)破骨細(xì)胞的活化并誘導(dǎo)異常骨吸收增加，最終導(dǎo)致溶骨性 BoM。因此，TGF-β/pTHrP/RANKL 信號在促進(jìn) NSCLC 中的破骨細(xì)胞分化和 BoM 中起著至關(guān)重要的作用。然而，TGF-β/pTHrP/RANKL 信號的上游調(diào)控機(jī)制尚未完全闡明。

近年來，越來越多的證據(jù)表明，外泌體與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，外泌體可以先于腫瘤細(xì)胞到達(dá)轉(zhuǎn)移部位，改變微環(huán)境，激活細(xì)胞生物學(xué)功能，從而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。外泌體攜帶多種分子，包括mRNAs、miRNAs、circRNAs和lncRNAs，介導(dǎo)細(xì)胞間通訊、影響細(xì)胞外環(huán)境、調(diào)節(jié)下游基因表達(dá)。然而，外泌體在NSCLC 中調(diào)節(jié) BoM 的研究不多。

LncRNA-SOX2OT 是一種促腫瘤的長鏈非編碼 RNA，它在多種人類癌癥中發(fā)揮關(guān)鍵作用，包括胰腺癌、肝細(xì)胞癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和骨肉瘤。在NSCLC中，lncRNA-SOX2OT在腫瘤組織和血清樣本中表達(dá)上調(diào)，因此其表達(dá)水平具有有價值的預(yù)后意義。此外，lncRNA-SOX2OT 被證明在來自包括 NSCLC 在內(nèi)的各種癌癥的外泌體中富集，并且 lncRNA-SOX2OT 的外泌體轉(zhuǎn)移在調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生中起著至關(guān)重要的作用。然而，尚未研究 lncRNA-SOX2OT 和 BoM 之間的關(guān)系以及外泌體 lncRNA-SOX2OT 在 NSCLC 中的確切作用。

在這項研究中，研究人員認(rèn)為，NSCLC 細(xì)胞來源的外泌體 lncRNA-SOX2OT 可以通過調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞中的TGF-β/pTHrP/RANKL 信號通路來調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞分化并刺激 BoM。研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA-SOX2OT 在BoM NSCLC 患者外周血的外泌體中高度積累，并且外泌體 lncRNA-SOX2OT 表達(dá)較高的患者的總生存期顯著縮短。此外，源自NSCLC細(xì)胞的外泌體lncRNA-SOX2OT在體外促進(jìn)細(xì)胞侵襲和遷移以及體內(nèi)BoM。在機(jī)制上，研究發(fā)現(xiàn)NSCLC細(xì)胞衍生的外泌體lncRNA-SOX2OT通過靶向破骨細(xì)胞中的miRNA-194-5p/RAC1信號和TGF-β/pTHrP/RANKL信號通路調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞分化并刺激BoM。因此，外泌體 lncRNA-SOX2OT 在促進(jìn) BoM 中起著至關(guān)重要的作用，并可能作為轉(zhuǎn)移性 NSCLC 的有前景的預(yù)后生物標(biāo)志物和治療靶點。

參考文獻(xiàn)：Tumour-derived exosomal lncRNA-SOX2OT promotes bone metastasis of non-small cell lung cancer by targeting themiRNA-194-5p/RAC1 signalling axis in osteoclasts. Cell Death Dis. 2021 Jul2;12(7):662.