KRAS是人類腫瘤中最常見(jiàn)的突變致癌基因，KRAS激活對(duì)腫瘤免疫具有直接影響。來(lái)自廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院唐道林、吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院王靜課題組的研究人員在Autophagy雜志（IF=11.059）發(fā)表文章發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外的KRASG12D是胰腺腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞極化的關(guān)鍵。氧化應(yīng)激誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生自噬，促使KRASG12D被包裝至外泌體中并被巨噬細(xì)胞吸收，使巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)镸2樣的促腫瘤表型。這些發(fā)現(xiàn)不僅證實(shí)了KRASG12D是腫瘤細(xì)胞-巨噬細(xì)胞間通訊的關(guān)鍵介質(zhì)，而且為靶向KRAS的癌癥治療提供了新的策略。 腫瘤微環(huán)境（TME）是一個(gè)由惡性腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞和其他成分組成的動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)，可影響癌癥的進(jìn)展和治療反應(yīng)。通常來(lái)說(shuō)，免疫系統(tǒng)可以組織腫瘤細(xì)胞的發(fā)生和生長(zhǎng)，然而，惡性腫瘤細(xì)胞的遺傳適應(yīng)性可能導(dǎo)致其通過(guò)多種生化和代謝機(jī)制逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)視，最終促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移。目前，科學(xué)家正在設(shè)計(jì)新的抗癌治療策略，以靶向TME中腫瘤細(xì)胞與周圍免疫細(xì)胞之間的信號(hào)傳導(dǎo)和分子間通訊。由KRAS、NRAS和HRAS基因編碼的RAS蛋白家族是小GTPase超家族的一部分，該家族蛋白的特點(diǎn)是能在無(wú)活性的GDP結(jié)合構(gòu)象和有活性的GTP結(jié)合構(gòu)象之間轉(zhuǎn)變。KRAS是人類癌癥中最常見(jiàn)的致癌基因之一，特別是在胰腺癌、肺癌和結(jié)直腸癌中。致癌KRAS信號(hào)的激活會(huì)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生和與TME改變相關(guān)的腫瘤進(jìn)展。因此，了解突變激活的KRAS蛋白如何影響TME中的免疫代謝是個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是由KRAS驅(qū)動(dòng)的癌癥類型之一，盡管針對(duì)PDAC已經(jīng)開(kāi)展了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，但在過(guò)去的幾十年中其存活率并未得到改善。在PDAC中，G12D是KRAS中最常見(jiàn)的突變（稱為KRASG12D），與TME的獨(dú)特特征相關(guān)。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）是募集到TME中的骨髓源性免疫細(xì)胞，TAM通過(guò)代謝重編程介導(dǎo)的極化作用促進(jìn)了PDAC的啟動(dòng)和進(jìn)展。根據(jù)環(huán)境壓力的不同，靜止的巨噬細(xì)胞可以分為兩種主要的亞型：抗腫瘤的M1型和促癌的M2型。但是，尚不清楚影響惡性腫瘤細(xì)胞的KRASG12D突變?nèi)绾螌?dǎo)致M2巨噬細(xì)胞極化和TAM形成。在這項(xiàng)研究里，研究人員首次為KRASG12D介導(dǎo)的促癌M2巨噬細(xì)胞極化的新模式提供了證據(jù)。自噬是一種應(yīng)對(duì)壓力條件的穩(wěn)態(tài)機(jī)制，在PDAC生物學(xué)中起著多種作用。研究人員證實(shí)，氧化應(yīng)激誘導(dǎo)PDAC腫瘤細(xì)胞釋放KRASG12D蛋白，使其發(fā)生自噬依賴的鐵死亡（Ferroptosis）現(xiàn)象。這些自噬依賴性KRASG12D蛋白以外泌體包裹的形式從PDAC細(xì)胞中釋放。巨噬細(xì)胞通過(guò)AGER / RAGE途徑進(jìn)一步吸收釋放的外泌體KRASG12D蛋白，AGER / RAGE是一種細(xì)胞表面受體，可促進(jìn)炎癥和腫瘤生長(zhǎng)。然后，KRASG12D蛋白通過(guò)STAT3依賴的方式誘導(dǎo)脂肪酸氧化，將巨噬細(xì)胞驅(qū)動(dòng)并極化成為類似M2的促腫瘤TAM。抑制KRASG12D經(jīng)腫瘤細(xì)胞外泌體的釋放以及被免疫細(xì)胞攝取，可以降低體內(nèi)巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的PDAC腫瘤生長(zhǎng)。重要的是，TAM中KRASG12D的富集與PDAC患者的預(yù)后不良有關(guān)，因此KRASG12D從惡性腫瘤細(xì)胞到免疫細(xì)胞的通信可作為治療靶點(diǎn)。參考文獻(xiàn)：Dai E, Han L, Liu J, Xie Y, KroemerG, Klionsky DJ, Zeh HJ, Kang R, Wang J, Tang D. Autophagy-Dependent Ferroptosis Drives Tumor-Associated Macrophage Polarization via Release and Uptake of Oncogenic KRAS Protein. Autophagy. 2020 Jan 10. doi:10.1080/15548627.2020.1714209.
回復(fù)“外泌體” 閱讀外泌體最新科研進(jìn)展及動(dòng)態(tài)回復(fù)“EV” 閱讀 2016-2018年This Week in Extracellular Vesicles回復(fù)“盤(pán)點(diǎn)” 閱讀 外泌體領(lǐng)域十大前沿進(jìn)展盤(pán)點(diǎn)
本站僅提供存儲(chǔ)服務(wù)，所有內(nèi)容均由用戶發(fā)布，如發(fā)現(xiàn)有害或侵權(quán)內(nèi)容，請(qǐng)
點(diǎn)擊舉報(bào)。
