肝細胞癌是世界上最致命的癌癥之一，預(yù)后極差。近年來，外泌體被認為是肝癌的潛在治療靶標并在肝癌的發(fā)展進展中起著關(guān)鍵作用。來自中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛趙相軒課題組的研究人員在Journal of Hematology & Oncology雜志（IF=8.731）上發(fā)表綜述，系統(tǒng)地闡述了外泌體在肝癌惡性進展中的確切分子機制和作用。
圖： HCC細胞通過釋放外泌體影響許多細胞類型的生物學(xué)行為變化
肝細胞癌（HCC，也稱為原發(fā)性肝癌）是世界上最常見的癌癥之一。每年大約有84萬新發(fā)的HCC病例，并且至少有78萬人死于HCC。肝癌的主要治療方案是手術(shù)切除、肝移植、放療或化學(xué)藥物局部給藥以及聯(lián)合治療。然而，由于HCC起病的隱匿性和缺乏特定的早期標志物，大多數(shù)患者通常被診斷時已經(jīng)是晚期，不再適合手術(shù)治療，生存時間通常只有6個月。射頻消融（RFA）目前是較小的HCC的一線治療，具有與外科手術(shù)切除相似的功效，并且損傷小、恢復(fù)快。然而，由于消融能量在腫瘤中的分布不均，殺死遠端或末梢癌細胞的效率不高，可能導(dǎo)致殘留腫瘤的存在。經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞（TACE）是晚期肝癌的另一種一線治療方法。然而，由于缺氧后腫瘤中的代償性血管增生，治療效果也不能令人滿意。索拉非尼是晚期肝癌的主流靶向治療藥物，可以顯著延長患者的中位生存期，但在治療后期逐漸會出現(xiàn)耐藥性。因此，鑒定HCC的早期特異性診斷標志物并解決耐藥性和疾病復(fù)發(fā)的問題是臨床實踐中的緊迫問題。
肝癌的發(fā)生和發(fā)展是一個極其復(fù)雜的病理過程，其潛在的分子機制仍不清楚。大量的基礎(chǔ)和臨床研究表明，病毒感染、酒精和非酒精性肝毒性是HCC的主要原因，而其發(fā)病機理尚不清楚。近年來，體內(nèi)和體外實驗都證明外泌體可能在肝癌的發(fā)生、發(fā)展、診斷和治療中起關(guān)鍵作用。在肝臟中產(chǎn)生外泌體的細胞類型主要是肝實質(zhì)細胞（例如肝細胞）、非實質(zhì)肝內(nèi)免疫細胞（例如巨噬細胞、樹突狀細胞、T / B細胞和自然殺傷細胞）、以及各種非實質(zhì)性肝基質(zhì)細胞（如星狀細胞）。外泌體被包括乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）在內(nèi)的各種病毒所利用，將病毒RNA復(fù)合物傳遞至相鄰的正常肝細胞，并通過漿細胞樣樹突狀細胞（PDC）誘導(dǎo)非特異性免疫反應(yīng)，以及引起T細胞抑制的特異性免疫反應(yīng)。肝星狀細胞產(chǎn)生的外泌體含有miR-335-5p，可以通過降低HCC細胞中ROCK1的表達來誘導(dǎo)增殖并抑制腫瘤侵襲。然而，HCC細胞產(chǎn)生的外泌體中攜帶的miR-21可以將肝星狀細胞轉(zhuǎn)化為癌癥相關(guān)的成纖維細胞（CAF），從而促進癌癥進展。最近的研究還發(fā)現(xiàn)，HCC患者脂肪細胞產(chǎn)生的外泌體circRNA可以促進HCC細胞的生長和存活。HCC細胞還可以通過產(chǎn)生抑制免疫應(yīng)答的外泌體來逃避腫瘤的免疫監(jiān)視。臨床研究發(fā)現(xiàn)循環(huán)外泌體中的非編碼RNA（例如miR-21、miR-122和lncRNA-ATB等）或蛋白質(zhì)（例如G3BP、HMGB1、LOXL4和HSP等）可用作HCC分期以及療效和預(yù)后評估的獨立腫瘤標志物。因此，外泌體在肝癌的發(fā)展、診斷和治療中起著關(guān)鍵作用，并具有廣泛的臨床應(yīng)用。
在該綜述中，研究人員闡明了肝癌相關(guān)外泌體的調(diào)控機制及其信號傳導(dǎo)途徑，并分析其在肝癌的診斷和治療中的臨床應(yīng)用，為今后的肝癌治療方案提供有用的線索。該綜述還討論并總結(jié)了肝癌相關(guān)外泌體的研究進展及其潛在的臨床應(yīng)用。最后，研究人員得出結(jié)論，HCC相關(guān)外泌體的分離、純化、成分鑒定和功能分析將有助于以下幾個方面：第一，外泌體將有助于闡明HCC發(fā)生和發(fā)展的機制，并確定用于干預(yù)治療的特定信號靶點；第二，可以在體外合成具有相似結(jié)構(gòu)的抑癌功能的微囊泡，然后重新引入體內(nèi)以達到治療目的；第三，可以將抗癌藥封裝在外泌體小泡中，通過靜脈內(nèi)注射或腫瘤內(nèi)注射直接殺傷癌細胞，避免了藥物自由擴散所引起的正常細胞或器官毒性；第四，可以在外泌體的外膜上標記特異性抗原，以誘導(dǎo)特異性免疫反應(yīng)，從而達到抗腫瘤作用；第五，外泌體可以用作新型腫瘤標志物，在基于液體活檢的無創(chuàng)肝癌早期診斷中發(fā)揮作用。
參考文獻：Wang H, Lu Z, Zhao X. Tumorigenesis, diagnosis, and therapeuticpotential of exosomes in liver cancer. J Hematol Oncol. 2019 Dec 9 ; 12(1) : 133.
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