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Dev Cell:細胞通過外泌體排出鐵導致鐵凋亡抗性
    近日,一項發(fā)表在Developmental Cell雜志(影響因子9.19)上的研究證明,胞外囊泡(特別是外泌體)清除胞內(nèi)鐵是驅(qū)動抗鐵凋亡的重要機制。Nature Reviews Molecular Cell Biology雜志(影響因子43.351)進行了highlights報道。

Ferroptosis(鐵凋亡)是在存在活性氧和游離鐵的情況下由膜脂質(zhì)的氧化損傷驅(qū)動的受調(diào)控的非凋亡性細胞死亡。鐵凋亡的細胞死亡會導致缺血和變性疾病中病理性細胞丟失,并有可能誘發(fā)癌細胞死亡。在不同的細胞系之間,對鐵凋亡的敏感性各不相同,但這些差異的機制尚不清楚。
各種刺激都可能引發(fā)鐵凋亡,例如干擾谷胱甘肽過氧化物酶4(GPX4)介導的針對脂質(zhì)氧化的防御作用,或細胞與細胞外基質(zhì)(ECM)脫離。一些乳腺癌細胞系對由ECM脫離引起的鐵凋亡具有抗性。篩選與該抗性有關的因素鑒定出prominin 2,該蛋白在ECM脫離時被上調(diào);在用GPX抑制劑處理貼壁細胞后,prominin 2的表達也增加了,這種增加與細胞對鐵凋亡的抵抗力有關。值得注意的是,prominin 2的下調(diào)增加了抗性細胞對鐵凋亡的敏感性,而其在敏感細胞中的過表達促進了鐵凋亡的抗性。因此,響應于鐵凋亡刺激的prominin 2的表達可發(fā)揮保護細胞免受鐵凋亡的作用。
在用GPX抑制劑處理的鐵凋亡抗性細胞中,prominin 2定位于多泡體(MVB),這種結(jié)構(gòu)與外泌體的生物發(fā)生有關。prominin 2的表達導致MVB數(shù)量增加;因此,GPX抑制劑處理的細胞分泌大量的外泌體。在ECM脫離的鐵凋亡抵抗的細胞中,也觀察到MVB數(shù)量增加和外泌體分泌增加。有趣的是,對MVB生物發(fā)生的抑制損害了GPX抑制劑誘導的對鐵凋亡的抵抗力,表明Prominin 2誘導的外泌體分泌是針對鐵凋亡的保護機制。
從GPX抑制劑處理過的鐵凋亡抗性的細胞衍生的外泌體含有鐵蛋白——一種重要的鐵存儲蛋白。此外,在誘導鐵凋亡后,prominin 2水平與細胞游離鐵的水平呈負相關。所以作者得出結(jié)論,外泌體是一種將鐵從受鐵凋亡刺激的細胞中排出的途徑,從而保護細胞免于鐵凋亡。
總之,該研究使用RNA-seq鑒定了有助于抗鐵凋亡的基因,發(fā)現(xiàn)促鐵凋亡的刺激物(包括抑制脂質(zhì)氫過氧化物酶GPX4和從細胞外基質(zhì)脫離)誘導了prominin 2的表達,prominin 2與脂質(zhì)動態(tài)調(diào)節(jié)有關。Prominin 2促進了乳腺上皮和乳腺癌細胞的抗鐵凋亡。機制上,prominin2促進含鐵蛋白的多泡體(MVB)和外泌體的形成,這些外泌體將鐵轉(zhuǎn)運出細胞,從而抑制了鐵凋亡。這些發(fā)現(xiàn)表明,鐵凋亡的抵抗可以由prominin2-MVB-外泌體-鐵蛋白途徑驅(qū)動,并且對鐵穩(wěn)態(tài)、細胞內(nèi)運輸和癌癥具有廣泛的影響。

模式圖

要點:
  • 促鐵凋亡刺激誘導Prominin 2的表達
  • Prominin 2促進上皮細胞和癌細胞的抗鐵凋亡
  • Prominin 2促進含鐵蛋白的多泡體和外泌體的形成
  • 鐵蛋白的細胞外轉(zhuǎn)運可抑制鐵凋亡
參考文獻:
Brown,C. W. et al. Prominin 2 drives ferroptosis resistance by stimulating multivesicular body/exosome-mediated iron export. Dev. Cell https://doi.org/10.1016/j.devcel.2019.10.007 (2019)
Strzyz, P. Iron expulsion by exosomes drives ferroptosis resistance. Nat Rev Mol Cell Biol (2019) doi:10.1038/s41580-019-0195-2

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