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Biogen阿爾茨海默病新藥怎么用？

2021.06.08

FDA加速批準(zhǔn)渤?。˙iogen）阿爾茨海默病藥物Aduhelm (aducanumab)的消息被業(yè)界廣泛關(guān)注。據(jù)該公司CEO對(duì)外披露，Aduhelm將在10天至兩周內(nèi)上市。這款藥物應(yīng)該如何使用？藥品說明書上采納了哪些證據(jù)？其需要注意的副作用又是什么？小編結(jié)合公開資料進(jìn)行整理，僅供參考。

按梯度及體重進(jìn)行給藥

說明書指出，aducanumab是一種淀粉樣蛋白抗體，用于治療阿爾茨海默病。該適應(yīng)癥是基于aducanumab治療患者中觀察到的淀粉樣蛋白斑塊減少而加速批準(zhǔn)；而該適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)則需要依賴于后續(xù)驗(yàn)證性試驗(yàn)中臨床獲益的證據(jù)。

在使用前，aducanumab需要用100mL 0.9% 氯化鈉注射液稀釋，一般是通過0.2或0.22μm孔徑的輸液器在大約1小時(shí)內(nèi)完成靜脈輸注給藥。aducanumab的給藥頻次為每4周注射1次，其中最小間隔時(shí)間不能低于21天。

與大多數(shù)精神類藥物用藥方式相似，aducanumab需要采用“劑量滴定”的給藥方式。同時(shí)，與多數(shù)單抗藥物類似，aducanumab在給藥劑量上也考慮了“按體重給藥”的模式。具體來講，即：

在第1針和第2針時(shí)按照1mg/kg的劑量給藥；
在第3針和第4針按照3mg/kg的劑量給藥；
在第5針和第6針按照6mg/kg的劑量給藥；
在第7針及之后按照10mg/kg的劑量給藥。

另外，該藥物要求患者在接受治療前的一年內(nèi)，進(jìn)行腦部磁共振成像檢查；并且在第7次用藥和第12次用藥前均需要再次進(jìn)行磁共振成像檢查。

如果影像學(xué)觀察到腦部存在淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常血鐵黃素沉積（ARIA-H），只有在臨床評(píng)估和后續(xù)磁共振成像證實(shí)影像學(xué)穩(wěn)定（即ARIA-H的大小或數(shù)量沒有增加）后，才可以謹(jǐn)慎繼續(xù)治療。

Aducanumab包括兩種規(guī)格，分別170mg/1.7mL (100 mg/mL) 和300 mg/3 mL (100 mg/mL)。目前尚未見外界披露不同規(guī)格的定價(jià)，有外媒稱每次注射4312美元，全年治療費(fèi)用約5.6萬美元。

實(shí)際上，如果按照說明書要求，不同患者每次的注射價(jià)格有所差異。

從結(jié)構(gòu)上看，Aducanumab是一種靶向聚集性可溶性和不溶性β淀粉樣蛋白的重組人源化免疫球蛋白γ1(IgG1) 單克隆抗體，在中國倉鼠卵巢細(xì)胞系中表達(dá)，其分子量為146kDa。

Aduhelm注射液不含防腐劑、無菌、透明至乳白色，稀釋后為無色至黃色溶液。每毫升溶液含有100mg aducanumab-avwa、31.60mg L-精氨酸鹽酸鹽、0.60mg L-組氨酸、3.39mg L-組氨酸鹽酸鹽一水合物、1.49mg L-甲硫氨酸、0.50mg聚山梨醇酯80和注射用水，pH值約為5.5。

主要基于3項(xiàng)循證研究

據(jù)說明書介紹，此次批準(zhǔn)共基于3項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)的結(jié)果，分別是Study 1（NCT 02484547）、Study 2（NCT 02477800）和Study 3（NCT 01677572）。

Study 1中，共有1638例平均年齡為71歲（50 - 85歲）患者按1:1:1的比例隨機(jī)接受aducanumab低劑量、高劑量或安慰劑治療。結(jié)果顯示，高劑量組AD患者在第78周的臨床癡呆評(píng)定量表評(píng)分（CDR-SB）較基線變化值與安慰劑組相比有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義差異(-0.39 [-22%], p = 0.0120)，達(dá)到主要療效終點(diǎn)。

在所有次要終點(diǎn)MMSE（簡易精神狀態(tài)量表）, ADAS-Cog13（認(rèn)知分量表）, ADCS-ADL-MCI（日常生活活動(dòng)量表），NPI- 10（神經(jīng)精神量表）評(píng)分方面，aducanumab高劑量組與安慰劑組相比也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。

488例患者被納入淀粉樣蛋白PET（正電子發(fā)射斷層掃描）亞組研究，第78周時(shí)，對(duì)302例患者進(jìn)行了評(píng)估。淀粉樣蛋白PET成像檢測顯示，接受aducanumab治療患者β-淀粉樣病變呈劑量和時(shí)間依賴性降低，低劑量和高劑量組與安慰劑組相比均有顯著性差異（p＜0.001）。同時(shí)aducanumab對(duì)患者腦脊液（CSF）生物標(biāo)志物產(chǎn)生影響，aducanumab高劑量組p-tau和t-tau蛋白水平出現(xiàn)顯著下降。

Study 2中，共有1647例患者按1:1:1的比例隨機(jī)接受aducanumab低劑量、高劑量或安慰劑治療。共有585例患者被納入淀粉樣PET亞組研究，在第78周時(shí)有374例參與評(píng)估。

該項(xiàng)研究中，在主要療效終點(diǎn)(78周時(shí)CDR-SB評(píng)分較基線的變化)上，aducanumab兩個(gè)劑量組和安慰劑組相比沒有觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。但是亞組分析中，PET成像顯示，aducanumab兩個(gè)劑量組淀粉樣蛋白斑塊較基線的降低值與安慰劑組相比具有顯著性差異（p＜0.001）。但是p-tau和t-tau蛋白水平較基線變化值與安慰劑組相比無顯著性差異。

Study 3中，共有197例患者隨機(jī)接受固定劑量aducanumab 1mg/kg (n=31)， 3mg/kg (n=32)， 6mg/kg (n=30)，10mg/kg (n=32)，aducanumab滴定至10mg/kg (n=23，超過44周)，或安慰劑(n=48，12個(gè)月) 治療。

第54周時(shí)，PET成像顯示，aducanumab 1mg/kg，3mg/kg，6mg/kg，10mg/kg固定劑量組和10mg/kg滴定劑量組淀粉樣蛋白斑塊較基線的降低值與安慰劑組相比具有顯著性差異（p＜0.001）。

“異常水腫”不良反應(yīng)較為突出

安全性方面，Study 1 和Study 2中，aducanumab所有劑量組和安慰劑組總不良反應(yīng)發(fā)生率分別為90.7%和86.9%，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率相似，分別為13.6和13.9% 。其中aducanumab組ARIA-E（淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常水腫）發(fā)生率為30.4%，安慰劑組為2.7%，兩組嚴(yán)重ARIA-E 發(fā)生率分別為1%，＜1%。Aducanumab 10mg/kg劑量組中發(fā)生率＞5%，且與安慰劑差值＞2%不良反應(yīng)包括ARIA-E、頭痛、ARIA-相關(guān)腦微出血、跌倒、ARIA-相關(guān)淺表鐵沉積癥、腹瀉。

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