將癌癥和微生物聯(lián)系起來的歷史記錄可以追溯到四千年前。在傳染病的細(xì)菌理論建立之后，微生物對癌癥影響的臨床研究于1868年開始，當(dāng)時德國醫(yī)生William Busch報道了化膿性鏈球菌感染患者自發(fā)的腫瘤消退。在接下來的一個世紀(jì)里，較差的再現(xiàn)性，錯誤的微生物主張和嚴(yán)重的毒性導(dǎo)致許多人忽視細(xì)菌在致癌和癌癥治療中的作用。
盡管如此，這些研究還是為癌癥免疫治療提供了首個粗略證明。與此同時，1911年Rous肉瘤病毒（將雞良性組織轉(zhuǎn)化為惡性腫瘤）的發(fā)現(xiàn)刺激了癌癥病毒理論的蓬勃發(fā)展。尋找每一種人類癌癥背后病毒的長達(dá)數(shù)十年的搜索最終失敗了，許多癌癥被證明與體細(xì)胞突變有關(guān)。而現(xiàn)在，該領(lǐng)域正面臨著一個有趣的說法，即微生物（包括細(xì)菌和真菌）在癌癥和癌癥治療中具有重要意義。
3月26日，加利福尼亞大學(xué)的研究人員在Science上發(fā)表了一篇綜述，從現(xiàn)代癌癥生物學(xué)和免疫學(xué)的角度對這一說法進(jìn)行了批判性評估，并通過研究機(jī)制、診斷和調(diào)節(jié)策略方面的進(jìn)展來闡明微生物在癌癥中的作用。
腸道與腫瘤微生物組的相互作用及機(jī)制
了解微生物在全身的分布對于了解它們與癌癥的關(guān)系很重要。跨越3×103個種類的約4×1013個微生物細(xì)胞棲息在人體內(nèi)：這些細(xì)胞中約97%是結(jié)腸中的細(xì)菌，約2%到3%是結(jié)腸外細(xì)菌（近端腸道、皮膚、肺等），約0.1%到1%是古細(xì)菌和真核生物（包括真菌）。
腸道微生物群可以通過免疫系統(tǒng)來調(diào)節(jié)荷瘤有機(jī)體的許多功能，此外，腫瘤內(nèi)微生物也可能很重要。已知的微生物機(jī)制可以操縱腸上皮屏障的非造血和造血部分，調(diào)節(jié)初級和次級淋巴器官的活動，調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境（TME）的免疫基調(diào)。這些免疫介導(dǎo)的相互作用和集體反饋回路被定義為腫瘤免疫-微生物組（immunooncology-microbiome，IOM）軸（圖1）。
圖1 | IOM軸。腸道和TME微生物群調(diào)節(jié)宿主代謝和免疫，最終影響抗腫瘤免疫。
（A）腸道微生物代謝物和副產(chǎn)物影響宿主淋巴和骨髓生成，包括在同種異體造血干細(xì)胞移植和放療期間。
（B）環(huán)磷酰胺（CTX）衍生的腸上皮損傷使希拉腸球菌（E. hirae）易位并產(chǎn)生抗腫瘤免疫。
（C）雙歧桿菌及其抗原的腸道易位可增強(qiáng)IFN-Ⅰ信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和抗腫瘤免疫。
（D） TME內(nèi)的微生物可以是免疫抑制性的（通常是PRR介導(dǎo)的）或免疫原性的，包括形成對免疫治療的應(yīng)答。腫瘤（新）抗原可能通過分子模擬與微生物共享表位。
微生物血源性擴(kuò)散或定植的微轉(zhuǎn)移可能完成這種起源于腸道的反饋回路。
很少有微生物直接導(dǎo)致癌癥，但許多似乎與癌癥的生長有關(guān)。相反，一些微生物具有免疫刺激特性，對抗腫瘤免疫具有強(qiáng)大的作用。這些途徑中的許多都激活了Toll樣受體啟動的細(xì)胞因子信號。此外，微生物代謝效應(yīng)和癌細(xì)胞的抗原模擬也很重要。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，微生物代謝物還能調(diào)節(jié)腫瘤體細(xì)胞突變的表型，調(diào)節(jié)免疫檢查點抑制劑的療效。
癌癥微生物組診斷
由于宿主組織和微生物群都受到癌變的影響，微生物的遺傳異質(zhì)性可能為疾病的診斷和定位提供了機(jī)會。例如，血源性TP53突變可以指示宿主的癌癥狀態(tài)，但涉及超過25種癌癥類型；而解沒食子酸鏈球菌 (Streptococcus gallolyticus, formerly S. bovis) 菌血癥可以根據(jù)其胃腸道來源反映宿主癌癥的狀態(tài)和類型（結(jié)腸癌）。
幾乎所有基于微生物的癌癥診斷都是以測序為基礎(chǔ)的，并主要集中在呼吸消化道內(nèi)的腫瘤，如大腸腫瘤、胰腺癌和肺癌。直到最近才有人提出，呼吸消化道以外的癌癥（如乳腺癌或腦癌），也可能含有具有獨特成分的微生物組。
Nejman等人[2]和Poore 等人[3]提出了30多種癌癥中不同的腫瘤內(nèi)微生物組（圖2），以及它們在基于血液的診斷中的適用性，并提供了這些微生物在7種類型癌癥中的瘤內(nèi)空間分布和細(xì)胞內(nèi)定位的影像學(xué)證據(jù)。
圖2 | 癌癥微生物組的現(xiàn)狀。
（A）目前所有與微生物群相關(guān)的癌癥人體圖譜。其中彩色點中的數(shù)字為參考文獻(xiàn)編號，顏色根據(jù)參考文獻(xiàn)的主要主題（診斷、機(jī)制、預(yù)后或治療）劃分。
（B） 6種癌癥的典型組織學(xué)、脂多糖（LPS）和脂磷壁酸（LTA）的免疫組織化學(xué)（IHC），以及細(xì)菌16S rRNA的免疫熒光（IF）。
（C）乳腺癌細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌（箭頭）16S rRNA免疫熒光的典型透射電子顯微鏡圖像。
（D）假設(shè)組織均一、每個癌細(xì)胞8 pg DNA，估計7種類型癌癥的腫瘤細(xì)菌組成百分比。黑豎線表示分布分位數(shù)（25%-50%-75%）；白點表示平均值。
不過，與癌細(xì)胞相比，腫瘤內(nèi)微生物細(xì)胞的豐度較低，對其功能和潛能的了解仍然有限。在不同的隊列和治療背景下，還需要進(jìn)一步驗證其普遍性和影響。
癌癥微生物組的調(diào)節(jié)
某些胃腸道微生物群與全身淋巴組織活性之間的聯(lián)系激發(fā)了人們對微生物調(diào)節(jié)作為一種強(qiáng)大的免疫治療手段的興趣。如初步數(shù)據(jù)所示，如果最終證實腫瘤內(nèi)微生物群在大多數(shù)患者中普遍存在并具有免疫活性，則此類干預(yù)措施必須考慮微生物生境及其相互作用（圖3）。
圖3 | 調(diào)節(jié)內(nèi)源性腫瘤微生物組時的注意事項。
飲食、藥物、益生元、后生元、益生菌和抗生素都有能力改變腸道和腫瘤微生物組。這些微生物組與癌癥治療（化療和免疫治療）之間可能存在雙向影響。例如，化療可以引起腸道微生物組的組成變化，從而提高治療效果；在其他情況下，化療藥物可能會被微生物降解。因此，改變腸道和/或腫瘤微生物組可能對一種治療方式有利，而對另一種治療方式不利。
虛線箭頭表示文獻(xiàn)中的空白。
微生物組與癌癥治療之間可能存在雙向影響。例如，抗生素似乎通過抑制腸道微生物組來消除免疫治療的應(yīng)答，但矛盾的是，它們又通過在消除胰腺腫瘤內(nèi)微生物組時上調(diào)PD-1的表達(dá)來提高免疫治療效果。這些復(fù)雜性要求在將益生元、益生菌、后生元和抗生素應(yīng)用于癌癥治療之前，對調(diào)節(jié)方法進(jìn)行更深入的機(jī)理研究和更好的臨床理解。
外源性微生物群治療癌癥
將外源性細(xì)菌和病毒制劑用于癌癥治療（特別是作為強(qiáng)大的免疫治療替選或新佐劑）已取得了重大進(jìn)展。兩種這樣的藥物已獲得美國FDA的批準(zhǔn)：用于晚期黑色素瘤的溶瘤病毒療法talimogene laherparepvec (T-Vec，Imlygic，安進(jìn)公司)，以及治療高危、非肌肉浸潤性膀胱癌的細(xì)菌癌癥療法（bacterial cancer therapies, BCT）減毒牛結(jié)核分枝桿菌疫苗（BCG疫苗）。
盡管在歷史上存在爭議，BCT通過合成生物學(xué)技術(shù)重新獲得關(guān)注，該技術(shù)可限制BCT的全身毒性，同時增強(qiáng)局部抗腫瘤免疫。BCT藥物的監(jiān)管挑戰(zhàn)相當(dāng)大（圖4A），盡管正在進(jìn)行臨床試驗（例如NCT04167137），但它們尚未在商業(yè)上有所突破。
圖4 | 合成生物學(xué)用于外源性癌癥療法。
（A）工程菌抗癌的監(jiān)管考慮。
（B）腫瘤內(nèi)細(xì)菌的來源多樣，包括器官特異性共生、腸道通訊、血源性擴(kuò)散和瘤內(nèi)轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。
（C）一些益生菌，如大腸桿菌Nissle 1917，具有良好的安全記錄，已經(jīng)在動物模型中被證明能自然遷移到實體腫瘤，并且可以被編程來生產(chǎn)和遞送實體瘤療法。
（D）復(fù)雜的群體相互作用方式可以被設(shè)計以周期性遞送療法。
（E）未來的工作可能集中在工程化和測試天然在患者特定腫瘤中發(fā)現(xiàn)的菌株。
（F）工程菌可以被設(shè)計成定制的腫瘤特異性的雞尾酒療法。
（G）多個藥物有效載荷可以由一個或多個抗腫瘤工程菌株編碼。
腫瘤趨向性的天然細(xì)菌機(jī)制有很多（圖4B），瘤內(nèi)或靜脈注射通常導(dǎo)致腫瘤內(nèi)的蓄積相對于肝、脾和肺組織約高一萬倍。這種對腫瘤組織的親和力提供了一條從合成生物學(xué)到癌癥治療的天然橋梁，借此，細(xì)胞毒性有效載荷可以被編碼通過腫瘤歸巢細(xì)菌進(jìn)行程序化遞送（圖4C–G）。
到目前為止，基因減毒、營養(yǎng)缺陷型和誘導(dǎo)型的大腸桿菌、雙歧桿菌、李斯特菌、志賀氏菌、梭狀芽胞桿菌、乳球菌、弧菌和沙門氏菌已被改造，并在靜脈、瘤內(nèi)和口服給藥途徑的臨床前模型中顯示出抗腫瘤功效。
癌癥微生物組的展望
過去15年的微生物組研究為微生物與癌癥之間的關(guān)系以及這些關(guān)系的細(xì)微差別提供了有趣但仍有爭議的證據(jù)。很少有微生物直接導(dǎo)致癌癥，更多的似乎是扮演“同謀”的角色。而且，也許與直覺相反，一些微生物能促進(jìn)宿主抗腫瘤免疫。這種復(fù)雜性可能反映了宿主免疫系統(tǒng)、共生微生物群和剛剛開始揭露的致瘤過程之間的發(fā)展的相互作用方式。
臨床觀察和針對癌癥微生物群的臨床干預(yù)之間仍存在大量的文獻(xiàn)空白。盡管小鼠免疫治療模型中腸道微生物群的調(diào)節(jié)給出了誘人的結(jié)果，但它們尚未商業(yè)化為人類治療干預(yù)措施。
此外，20世紀(jì)初困擾研究者的許多關(guān)鍵問題——污染、不可復(fù)制性、患者毒性，仍然是當(dāng)今基于微生物的癌癥診斷、預(yù)測和外源微生物療法的挑戰(zhàn)。研究癌癥中微生物群的多中心、縱向、協(xié)調(diào)一致的努力將助力應(yīng)對這些挑戰(zhàn)，包括聯(lián)合腫瘤、血液和糞便收集；multi-omic數(shù)據(jù)生成；以及整合實驗污染控制（圖5）。
圖5 | 描述癌癥相關(guān)微生物群及其功能影響的研究設(shè)計。
從縱向癌癥隊列和多區(qū)域取樣開始，對癌癥相關(guān)微生物群的存在和功能進(jìn)行大規(guī)模鑒定；
現(xiàn)有的工具可以用于收集宿主免疫細(xì)胞、癌細(xì)胞、微生物群和代謝物的多方面信息；
患者腫瘤和腸道的體外和體內(nèi)疾病模型可用于驗證給定微生物（或其代謝物）的預(yù)期功能影響和機(jī)制及其致癌因果關(guān)系。
大規(guī)模的臨床試驗?zāi)壳罢跍y試微生物群調(diào)節(jié)方法的有效性，從飲食調(diào)整到腫瘤內(nèi)注射的工程菌。這些細(xì)菌癌癥療法如果被證明安全有效，將極大地擴(kuò)大癌癥治療的范圍。盡管仍存在許多挑戰(zhàn)，但更好地理解微生物在癌癥中的作用可能會為改善患者護(hù)理提供一個強(qiáng)大的新工具箱。
本文圖片均來源于Science [1]。
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