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彌漫性膠質(zhì)瘤是最常見的原發(fā)性人腦腫瘤，主要分為異檸檬酸脫氫酶(IDH)突變型膠質(zhì)瘤和IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（最具侵襲性和不可治愈的腦瘤類型）。這類腫瘤目前仍無有效的治療方法，現(xiàn)有的治療途徑很大程度上無法防止復(fù)發(fā)。

雖然免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1/PD-L1抗體為多種癌癥的治療帶來了變革，但近期的一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)顯示，在復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）中，PD-1抗體未顯示治療益處。探索治療彌漫性膠質(zhì)瘤更有潛力的靶點(diǎn)和療法是很多研究組仍在努力的方向。

2月15日，最新發(fā)表在Cell雜志上的一篇論文中，來自Dana-Farber癌癥研究所、麻省總醫(yī)院以及Broad研究所的科學(xué)家們報(bào)道一項(xiàng)里程碑進(jìn)展。他們發(fā)現(xiàn)了惡性腦腫瘤免疫治療的一個(gè)潛在新靶點(diǎn)，該靶點(diǎn)是一種抑制T細(xì)胞抗癌活性的分子，因此大大阻礙了免疫療法的療效。

具體來說，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)的被稱為CD161的分子是一種抑制性受體。在分析來自彌漫性膠質(zhì)瘤患者的樣本時(shí)，研究者們發(fā)現(xiàn)，浸潤到腫瘤中的T細(xì)胞表達(dá)CD161。而腫瘤細(xì)胞和大腦中免疫抑制性髓系細(xì)胞上的CLEC2D分子會(huì)激活CD161受體，最終，CD161的激活削弱了T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊。

那么，科學(xué)家們是靠什么發(fā)現(xiàn)CD161的呢？答案是單細(xì)胞RNA測(cè)序（RNA-seq）技術(shù)。應(yīng)用該技術(shù)，研究人員能夠獲得單個(gè)細(xì)胞的遺傳信息。

在這項(xiàng)研究中，研究者們利用單細(xì)胞RNA-seq技術(shù)分析了來自31例膠質(zhì)瘤患者新鮮腫瘤樣本的腫瘤浸潤T細(xì)胞，以繪制這類T細(xì)胞的基因表達(dá)圖譜。在分析RNA-seq數(shù)據(jù)時(shí)，研究人員鑒定出由KLRB1基因編碼的CD161蛋白是一種潛在的抑制性受體。然后他們使用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)去滅活T細(xì)胞中的KLRB1基因，結(jié)果表明CD161抑制了T細(xì)胞的殺傷功能。

為了確定阻斷CD161通路是否能恢復(fù)T細(xì)胞攻擊膠質(zhì)瘤細(xì)胞的能力，研究人員采用了兩種方法來使CD161無法發(fā)揮作用：1）敲除了編碼CD161的基因KLRB1；2）利用抗體來阻斷CD161-CLEC2D通路。

在膠質(zhì)瘤動(dòng)物模型中，阻斷CD161通路能夠大大增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷，并改善了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的存活情況。具體來說，科學(xué)家們?cè)趦煞N不同的GBM動(dòng)物模型中進(jìn)行了測(cè)試。他們向嚙齒動(dòng)物中植入來自人類患者的三維腫瘤細(xì)胞簇，這些動(dòng)物隨后形成入侵大腦的侵襲性腫瘤。腫瘤形成后，科學(xué)家們向一些動(dòng)物的腦脊液中注射了KLRB1基因被刪除的T細(xì)胞，向另一些動(dòng)物的腦脊液中注射了KLRB1基因未被刪除的T細(xì)胞。結(jié)果顯示，經(jīng)缺乏KLRB1基因的T細(xì)胞治療后，模型動(dòng)物腫瘤生長(zhǎng)減緩，兩種膠質(zhì)瘤動(dòng)物模型中，這種治療都帶來了顯著的生存益處。

令人鼓舞的是，阻斷CD161-CLEC2D通路似乎還降低了T細(xì)胞耗竭，表現(xiàn)為PD-1表達(dá)降低。T細(xì)胞耗竭，即T細(xì)胞殺傷性功能的喪失，是癌癥免疫治療的主要障礙。

研究還表明，CD161-CLEC2D通路也與許多其它主要的人類癌癥類型相關(guān)，包括黑色素瘤、肺癌、結(jié)直腸癌和肝癌。

進(jìn)一步的分析顯示，很少有從膠質(zhì)瘤中分離出的T細(xì)胞表達(dá)的PD-1多于CD161。因此，科學(xué)家們認(rèn)為，對(duì)于膠質(zhì)瘤來說，CD161可能是一個(gè)非常有吸引力的靶點(diǎn)，因?yàn)樵摲肿釉贑D8+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞（參與抗腫瘤反應(yīng)的兩種T細(xì)胞類型）中都表達(dá)，且很大一部分T細(xì)胞表達(dá)的CD161多于PD-1蛋白。

“綜上所述，我們的研究表明，CD161-CLEC2D是彌漫性膠質(zhì)瘤免疫治療的全新潛力靶點(diǎn)。抑制CD161-CLEC2D通路的抗體可能能夠通過增強(qiáng)不同T細(xì)胞群的抗腫瘤功能與PD-1抗體產(chǎn)生協(xié)同作。此外，這些發(fā)現(xiàn)的意義可能不局限于彌漫性膠質(zhì)瘤患者，因?yàn)檫€有多種其它人類癌癥也表達(dá)CD161。這意味著，靶向CD161-CLEC2D通路可能具有非常廣泛的抗癌作用?！闭撐淖髡呖偨Y(jié)道。