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新抗原疫苗臨床開(kāi)發(fā)火熱，PD-1抗體是有力搭檔 | Nature最新報(bào)告

2021.02.21

新抗原疫苗目前已成為癌癥免疫治療領(lǐng)域的熱門(mén)方向。隨著一些積極臨床數(shù)據(jù)公布以及越來(lái)越多的項(xiàng)目進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段，業(yè)界對(duì)新抗原疫苗的成藥期望越來(lái)越高。

來(lái)源：Nature Reviews Clinical Oncology

1月20日，該領(lǐng)域的著名科學(xué)家、美國(guó)Dana Farber癌癥研究所的Patrick A. Ott教授及其同事Eryn Blass在Nature Reviews Clinical Oncology上發(fā)表了一篇題為《個(gè)體化新抗原治療性癌癥疫苗研發(fā)進(jìn)展》（Advances in the development of personalized neoantigen-based therapeutic cancer vaccines）的綜述。文章指出，得益于測(cè)序和生物信息學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，個(gè)體化新抗原疫苗在過(guò)去幾年里取得了積極的進(jìn)展，初步的臨床結(jié)果顯示，在黑色素瘤和其它類型的癌癥患者中，這種新型疫苗顯示出了強(qiáng)大的腫瘤特異性免疫原性和抗腫瘤活性。

綜述中，Ott教授總結(jié)了生產(chǎn)個(gè)體化新抗原疫苗的復(fù)雜過(guò)程，回顧了新抗原疫苗可誘導(dǎo)的T細(xì)胞類型，概括了可增強(qiáng)T細(xì)胞響應(yīng)的策略。此外，文章討論了目前正在癌癥患者中進(jìn)行的個(gè)體化新抗原疫苗的臨床研究現(xiàn)狀。

下表1總結(jié)了有關(guān)個(gè)體化新抗原疫苗的幾項(xiàng)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)，涉及的疫苗形式包括樹(shù)突狀細(xì)胞、多肽和mRNA。個(gè)體化新抗原疫苗的首個(gè)評(píng)估免疫原性和免疫學(xué)特征的試驗(yàn)（NCT00683670）使用了基于自體樹(shù)突狀細(xì)胞的疫苗策略，試驗(yàn)顯示，新抗原疫苗誘導(dǎo)了CD8+T細(xì)胞反應(yīng)和多種TCR，首次揭示治療性新抗原疫苗能夠增加T細(xì)胞反應(yīng)的多樣性和廣度。

表1 個(gè)體化新抗原疫苗的幾項(xiàng)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)

來(lái)源：Nature Reviews Clinical Oncology

而在個(gè)體化新抗原多肽疫苗NeoVax的一項(xiàng)I期試驗(yàn)（NCT01970358）中，疫苗接種后誘導(dǎo)了先前研究中沒(méi)有檢測(cè)到的新抗原特異性CD4+和CD8+T細(xì)胞，其中，CD4+T細(xì)胞占應(yīng)答反應(yīng)的很大一部分。4例III期疾病患者在疫苗接種后中位隨訪時(shí)間為25個(gè)月時(shí)仍然保持了無(wú)病狀態(tài)。兩例IV期患者在最后一次疫苗接種后的幾個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)了疾病復(fù)發(fā)，隨后接受了PD-1抗體帕博利珠單抗治療，之后，兩例患者的轉(zhuǎn)移性腫瘤均完全消退，抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)擴(kuò)大，表明聯(lián)合治療具有改善疫苗誘導(dǎo)的T細(xì)胞響應(yīng)的潛力。

另一個(gè)比較關(guān)鍵的I期研究調(diào)查了mRNA疫苗，該mRNA疫苗IVAC MUTANOME編碼了患者都表達(dá)的黑色素瘤抗原NY-ESO-1和/或酪氨酸酶以及個(gè)體化新抗原肽。試驗(yàn)（NCT02035956）在13例III期或IV期黑色素瘤患者中進(jìn)行。結(jié)果證實(shí)，融合了腫瘤相關(guān)抗原（TAA）和新抗原的mRNA疫苗能夠誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞應(yīng)答，且也能夠與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合。與NeoVax研究中觀察到的反應(yīng)類似，IVAC MUTANOME誘導(dǎo)的CD4+T細(xì)胞應(yīng)答強(qiáng)于CD8+T細(xì)胞應(yīng)答。

除了以上3項(xiàng)試驗(yàn)所針對(duì)的黑色素瘤，最近新抗原疫苗也已經(jīng)在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中進(jìn)行了測(cè)試。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤通常具有較低的突變負(fù)荷，一般被認(rèn)為是免疫學(xué)上的“冷”腫瘤。在一項(xiàng)I/Ib期試驗(yàn)（NCT02287428）中，8例接種疫苗（NeoVax）的患者中有6名還接受了地塞米松治療腦水腫，這阻礙了疫苗的免疫原性。但在未接受地塞米松治療的兩例接種疫苗的患者中，外周血檢測(cè)到了新抗原特異性的CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞反應(yīng)，并且在接種疫苗后，顱內(nèi)腫瘤中觀察到T細(xì)胞數(shù)量增加。一例患者的腫瘤相關(guān)T細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組分析顯示，CD4+ T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞除了表現(xiàn)出細(xì)胞毒性特征，抑制性受體（包括TIM-3、LAG-3、TIGIT和CTLA-4）的表達(dá)也有不同程度的變化。這些發(fā)現(xiàn)表明，在免疫學(xué)上的“冷”腫瘤中，新抗原疫苗也能夠誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞響應(yīng)。在另一項(xiàng)同樣針對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的I期試驗(yàn)（NCT02149225）中，融合了腫瘤相關(guān)抗原（TAA）和新抗原的肽疫苗GAPVAC也被證實(shí)，能夠誘導(dǎo)CD4+ T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞響應(yīng)。

這些關(guān)鍵試驗(yàn)均為證實(shí)基于新抗原的個(gè)體化癌癥疫苗的免疫原性以及治療潛力提供了重要證據(jù)。

表2 部分正在進(jìn)行的新抗原疫苗臨床試驗(yàn)

來(lái)源：Nature Reviews Clinical Oncology

除了以上5項(xiàng)關(guān)鍵的臨床試驗(yàn)，該綜述文章還列舉了部分其它正在開(kāi)展的個(gè)體化新抗原疫苗的臨床試驗(yàn)（具體如表2所示），其中，多項(xiàng)試驗(yàn)正在調(diào)查“新抗原疫苗+PD-1/PD-L1抗體和/或CTLA-4抗體”聯(lián)合療法。

科學(xué)家們認(rèn)為，“新抗原疫苗+免疫檢查點(diǎn)抑制劑”這種聯(lián)合策略可能是提高新抗原疫苗療效的一種有效手段。在一些初步研究已經(jīng)證實(shí)個(gè)體化新抗原疫苗能夠被安全地用于一些癌癥患者后，大量的研究正在評(píng)估不同的疫苗遞送平臺(tái)以及各種聯(lián)合治療方案，最終目標(biāo)是，為癌癥患者誘導(dǎo)出有效、持久的腫瘤特性免疫反應(yīng)，讓癌癥免疫治療邁向下一個(gè)里程碑。

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