肺癌，頭號(hào)殺手；肺肉瘤樣癌、肺浸潤(rùn)性黏液腺癌呢？
肝細(xì)胞癌，癌中之王；肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌、纖維板層型肝癌呢？
更別提，五花八門的軟組織肉瘤，尤文氏肉瘤，橫紋肌肉瘤……
某些腫瘤因發(fā)病率低、組織分型或分子類型少見而被定義為“罕見”腫瘤。盡管特定類型的罕見腫瘤患者不多，但作為一個(gè)整體，罕見腫瘤的總發(fā)病率高達(dá)20%，這意味著在我國(guó)，每5個(gè)新診斷的腫瘤患者中就有一個(gè)是罕見腫瘤患者。與肺癌、乳腺癌等常見腫瘤一樣，罕見腫瘤同樣值得腫瘤醫(yī)生關(guān)注。
組織來(lái)源、分子生物學(xué)的不同導(dǎo)致罕見腫瘤在臨床表現(xiàn)和治療反應(yīng)方面差異巨大。與常見腫瘤相比，罕見腫瘤常規(guī)診療與臨床試驗(yàn)的進(jìn)行均存在一定困難。近年來(lái)，隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，研究者對(duì)罕見腫瘤的認(rèn)識(shí)逐步深入，對(duì)其治療前景有了新期待。
2020年9月，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)研究中心 (GCP)官方公眾號(hào)特別開設(shè)“罕見腫瘤、藥在何方”專欄，旨在引發(fā)行業(yè)內(nèi)對(duì)罕見腫瘤的關(guān)注，研究醫(yī)生和藥師陸續(xù)對(duì)幾種罕見腫瘤的疾病概況、治療現(xiàn)狀和（潛在）治療藥物進(jìn)行專題分享。彰明往事而察知來(lái)事，本文特別回顧罕見腫瘤的定義、現(xiàn)狀、瓶頸，并就精準(zhǔn)醫(yī)療背景下的全新研究機(jī)遇作一闡述，以資同行參考。
作者簡(jiǎn)介：李寧教授，醫(yī)學(xué)博士，胸外科主任醫(yī)師，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院院長(zhǎng)助理，國(guó)家癌癥中心黨政辦公室主任，國(guó)家癌癥中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院醫(yī)院辦公室主任，中華醫(yī)學(xué)會(huì)胸心血管外科分會(huì)青委會(huì)副主任委員，北京腫瘤學(xué)會(huì)副秘書長(zhǎng)，中國(guó)藥學(xué)會(huì)臨床藥物評(píng)價(jià)專委會(huì)委員，中國(guó)胸心血管外科臨床雜志編委。
以第一作者和通訊作者在Lancet Oncology、JTO、Journal of Genetics and Genomics及Frontiers in Oncology等刊物上以發(fā)表文章二十余篇。作為國(guó)家973重大項(xiàng)目分課題負(fù)責(zé)人、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)專項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金課題、臨床試驗(yàn)?zāi)芰μ嵘℅CP）平臺(tái)建設(shè)及基因分型指導(dǎo)精準(zhǔn)治療中國(guó)罕見腫瘤平臺(tái)研究項(xiàng)目負(fù)責(zé)人承擔(dān)多項(xiàng)研究課題，致力于肺癌外科微創(chuàng)治療規(guī)范化、免疫治療和臨床研究的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)立。
今天，所謂罕見腫瘤是基于腫瘤人群的一個(gè)概念，而在三四十年前，腫瘤本身就是一類罕見疾病。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院始建于1958年，原名日壇醫(yī)院，1959年增設(shè)腫瘤內(nèi)科時(shí)，只有床位7張。當(dāng)時(shí)，腫瘤不僅發(fā)病率低，也是人人不愿談及的“夢(mèng)魘”。很多綜合醫(yī)院直到本世紀(jì)初腫瘤內(nèi)科才獨(dú)立建科，在此之前，腫瘤的診療都是以肺癌在呼吸科、胃癌在消化科的模式進(jìn)行。近年來(lái)，隨著發(fā)病率的不斷提升，腫瘤成為中國(guó)人群死因占比20%~25%的危險(xiǎn)因素，因而也不再被稱作“罕見病”。按照平均預(yù)期壽命77歲計(jì)算，每個(gè)人一生中有三分之一的幾率可能罹患腫瘤，相當(dāng)于每家每戶都可能有腫瘤患者。腫瘤是一大類疾病的統(tǒng)稱，異質(zhì)性強(qiáng)。目前臨床對(duì)腫瘤的認(rèn)知仍處于最淺的階段，腫瘤仍基本按照生長(zhǎng)的部位分類命名，尚無(wú)法進(jìn)行基于病理病因的“根本”分類。“罕見”腫瘤，作為腫瘤中少見、關(guān)注度低的特殊類型，其定義自然更加困難。因此，目前亟需回答的最大問題是：罕見腫瘤是一類或者一組什么樣的疾病？到底什么樣的腫瘤算是罕見腫瘤？罕見腫瘤的概念聽起來(lái)很簡(jiǎn)單，實(shí)際卻非常復(fù)雜。在美國(guó)，“孤兒藥”，作為針對(duì)罕見病的特定藥物，因在新藥研發(fā)中享有包括優(yōu)先審評(píng)、7年專利保護(hù)、審評(píng)費(fèi)返還等一系列政策支持而成為一些申辦方的“必爭(zhēng)之地”。然而，孤兒藥與罕見病的定義，至今仍不是一個(gè)固定不變的概念、仍有許多值得思考的地方。例如，肺癌占惡性腫瘤發(fā)病率的30%-40%，并不算少見，但ALK基因融合的肺癌僅占全部肺癌的比例約4%，這種分子類型的肺癌是否算是罕見病、罕見腫瘤？能否用基因分型去評(píng)估、去定義罕見病、罕見腫瘤？這在目前腫瘤領(lǐng)域中仍存在較大爭(zhēng)議。目前國(guó)際范圍內(nèi)針對(duì)罕見腫瘤的定義無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。歐洲腫瘤協(xié)會(huì)（European Society for Medical Oncology, ESMO）將罕見腫瘤定義為年發(fā)病率低于6/10,000的腫瘤，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（National Cancer Institute, NCI）和美國(guó)食品藥品管理局(Food and Drug Administration, FDA)定義為年發(fā)病率低于15/10,000的腫瘤。在國(guó)際疾病分類（International Classification of Diseases ,ICD）中，關(guān)于腫瘤的編碼從C00-C99共有100種根據(jù)腫瘤發(fā)病部位定義的瘤種。依據(jù)中國(guó)發(fā)病率情況分析，前18位的常見腫瘤占據(jù)了85.8%，而年新發(fā)病人數(shù)少于4萬(wàn)患者的腫瘤共有76種，總計(jì)527410人，占了全部腫瘤患者的13.3%。參考?xì)W洲和美國(guó)的定義與標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合中國(guó)的具體國(guó)情和癌癥發(fā)病情況，我們在罕見腫瘤平臺(tái)研究中，將我國(guó)年發(fā)病率小于等2.5/100000人、有獨(dú)立ICD編碼的器官/系統(tǒng)腫瘤或其特定病理亞型（包括原發(fā)灶不明腫瘤）定義為罕見腫瘤。整體看來(lái)，雖然單個(gè)瘤種的發(fā)病率都很低，但所有罕見腫瘤整體的發(fā)病率高達(dá)20%，和我國(guó)結(jié)直腸癌的發(fā)病率相當(dāng)。被遺忘的“死循環(huán)”：沒有大量患者，沒有臨床經(jīng)驗(yàn)，沒有臨床研究，沒有診療指南
我國(guó)每年新發(fā)腫瘤約390萬(wàn)例，罕見腫瘤新發(fā)病例數(shù)總多達(dá)78萬(wàn)！總體說來(lái)，“罕見腫瘤”并不罕見。然而，特定瘤種的低發(fā)病率，一方面造成臨床醫(yī)生臨床診療經(jīng)驗(yàn)的缺乏；另一方面導(dǎo)致其對(duì)應(yīng)市場(chǎng)小、行業(yè)關(guān)注度低，難以吸引制藥企業(yè)的研發(fā)投資。主觀和客觀因素使得罕見腫瘤的臨床試驗(yàn)難于開展，相應(yīng)規(guī)范指南無(wú)法形成，加劇了罕見腫瘤的診療難度，進(jìn)一步將其推向少藥無(wú)藥可治的深淵。 解開罕見腫瘤難治-低關(guān)注-更加難治的“死循環(huán)”、改善罕見腫瘤的診療現(xiàn)狀，將是一個(gè)系統(tǒng)性工程，需要各方人員的共同關(guān)注，不同資源的大量投入與支持。首先，罕見腫瘤的防治需要臨床醫(yī)生的關(guān)注和重視。腫瘤從人人“避猶不及”的罕見病發(fā)展到如今的程度，客觀的發(fā)病率是僅僅推動(dòng)的一方面，更重要的因素是一代又一代醫(yī)學(xué)工作者的持續(xù)重視和多年的鉆研付出。如今，一些腫瘤中發(fā)病率并沒有那么高的瘤種，如神經(jīng)內(nèi)分泌瘤和黑色素瘤等，也有了相對(duì)擅長(zhǎng)診療的專家。因此，只有臨床醫(yī)生不放過每個(gè)患者，意識(shí)到每個(gè)腫瘤患者、不論瘤種發(fā)病率高低，都應(yīng)該獲得相應(yīng)的醫(yī)療資源；意識(shí)到罕見腫瘤需要被關(guān)注、值得被研究、必須被攻克，才能帶動(dòng)其他參與者進(jìn)行必要的客觀因素投入。臨床醫(yī)生思想上和行動(dòng)上的重視，是推動(dòng)罕見腫瘤發(fā)展的始動(dòng)因素和根本。其次，罕見腫瘤的診斷需要專業(yè)病理團(tuán)隊(duì)的支持。病理科大夫是醫(yī)生的醫(yī)生，如果病理無(wú)法在初始診斷階段將罕見腫瘤從龐大的常見腫瘤隊(duì)伍中鑒別摘出，后續(xù)相應(yīng)的區(qū)別、針對(duì)性治療的也就無(wú)從談起。因此，強(qiáng)大的病理團(tuán)隊(duì)是支持罕見腫瘤診療探索的關(guān)鍵。再者，罕見腫瘤的診療需要申辦方和研究者的共同關(guān)注。目前，臨床試驗(yàn)為了保持入組患者的一致性，通常會(huì)屏蔽掉大瘤種中的少見類型。如肝癌研究都是肝細(xì)胞癌，腎癌僅針對(duì)腎透明細(xì)胞癌，肉瘤樣癌、乳頭狀癌等少見類型被排除在外。這樣的試驗(yàn)設(shè)計(jì)從科學(xué)角度來(lái)講不算缺陷，但從臨床實(shí)際來(lái)說，可能是個(gè)遺憾。少見病理類型的罕見腫瘤患者往往想?yún)⒓优R床試驗(yàn)而不得；如果各試驗(yàn)均將罕見腫瘤排除在外，就永遠(yuǎn)無(wú)法系統(tǒng)了解藥物在罕見腫瘤中的確切療效。最后，罕見腫瘤的藥物研發(fā)需要政策的大力支持。現(xiàn)實(shí)中，藥物適應(yīng)癥的拓展需要考量市場(chǎng)的潛在空間和風(fēng)險(xiǎn)獲益比。制藥企業(yè)開展罕見腫瘤罕見位點(diǎn)的臨床試驗(yàn)，是冒著來(lái)自多方面的、極大的風(fēng)險(xiǎn)的。例如在開展針對(duì)膽管細(xì)胞癌FGFR位點(diǎn)變異的靶向治療臨床試驗(yàn)中，申辦方與研究者就經(jīng)歷了平均入組速度為每中心每個(gè)月0.1個(gè)患者的困難。因此，如果沒有類似孤兒藥的政策支持和相對(duì)強(qiáng)大的研發(fā)實(shí)力，絕大多數(shù)罕見腫瘤的臨床研究恐怕無(wú)法進(jìn)行。值得一提的是，我國(guó)對(duì)于罕見病給予的重視力度相當(dāng)高，也有很多政策上的傾斜，如罕見病藥物可以特批進(jìn)口，不經(jīng)過藥監(jiān)局批準(zhǔn)就可以直接進(jìn)口在特定人群中使用，也證明國(guó)家層面上也從沒有放棄任何一個(gè)患者。平臺(tái)研究方興未艾：精準(zhǔn)醫(yī)療背景下的全新機(jī)遇
思考當(dāng)下真實(shí)世界尚待滿足的臨床需求，深層次學(xué)術(shù)創(chuàng)新，才能走得更快、更遠(yuǎn)。隨著認(rèn)知邊界不斷拓寬，加上腫瘤治療進(jìn)入免疫、靶向新時(shí)代，新型治療手段在部分罕見腫瘤中也取得一定療效。2019年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）發(fā)布第14版癌癥進(jìn)展年度報(bào)告，將罕見腫瘤的治療進(jìn)展作為2018年腫瘤屆的最大進(jìn)展。2020年4月15日，美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)（ACS）的官方期刊Cancer在其官方網(wǎng)站在線發(fā)表了中國(guó)罕見腫瘤特刊，共收錄1篇綜述和6篇原創(chuàng)性研究，內(nèi)容涵蓋了胃腸道間質(zhì)瘤、腎細(xì)胞癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、軟組織腫瘤等罕見腫瘤的臨床診治經(jīng)驗(yàn)與探索。醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院也開展了不少針對(duì)發(fā)病率比較低的腫瘤類型的臨床研究，比如正大天晴自主研發(fā)的抗血管生成藥物安羅替尼，研發(fā)階段總共開了15個(gè)左右的適應(yīng)癥，其中就有比較少見的軟組織肉瘤，I期研究觀察到有患者達(dá)到SD，研究者據(jù)此及時(shí)調(diào)整研究方向、錨定這一少見病種，從而成功推動(dòng)軟組織肉瘤成為安羅替尼繼NSCLC、SCLC之后獲批的第三個(gè)適應(yīng)癥，安羅替尼也成為國(guó)內(nèi)軟組織肉瘤領(lǐng)域首個(gè)獲批上市的靶向治療藥物。可喜的是，隨著精準(zhǔn)醫(yī)療理念的不斷蔓延，推動(dòng)了同病異治、異病同治的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)模式轉(zhuǎn)變，GCP中心也正計(jì)劃開展將籃子和傘式試驗(yàn)相結(jié)合的平臺(tái)（Plateau）研究，希望能夠探討已有藥物針對(duì)罕見腫瘤可作用靶點(diǎn)治療的效果。王書航醫(yī)生曾經(jīng)開展過一項(xiàng)研究，通過對(duì)比定義內(nèi)的cBioPortal數(shù)據(jù)庫(kù)及中國(guó)人群數(shù)據(jù)庫(kù)中罕見腫瘤可治療靶點(diǎn)的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)中國(guó)人群比整體人群中顯著較高（53.43% 701/1312 vs. 20.40% 1000/4901），并且，在中國(guó)目前有批準(zhǔn)適應(yīng)癥的靶向藥物針對(duì)的可作用靶點(diǎn)（ALK、BRAF、BRCA2、CDKN2A、EGFR、HER2、KIT、MET、ROS1）的變異在中國(guó)人群中的發(fā)生率是cBioPortal中世界人群發(fā)生率的3倍以上（32.4%）。如果后續(xù)研究提示這一方案可行，相當(dāng)于可以在現(xiàn)有的條件之下，可以為這部分被遺忘的人群找到潛在的治療方案。圖1：cBioPortal及中國(guó)人群中可作用靶點(diǎn)變異率圖2：中國(guó)頭頸部腺樣囊腺癌可作用靶點(diǎn)變異率20.2% （包括FGFR2、BRAF、FGFR1、ERBB2、EGFR、CDKN2A、BRCA1等）
#1 Shuhang Wang, Ning Li, et al. Comprehensive GenomicProfiling of Rare Tumors: Routes to Targeted Therapies. Frontiers in Oncology,2020 (10): 536. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.00536#2 Shuhang Wang, Yue Yu, Ning Li et al. Whole-exomesequencing reveals genetic underpinnings of salivary adenoid cystic carcinomain the Chinese population. Journal of Genetics and Genomics. 2020. https://doi.org/10.1016/j.jgg.2020.07.001關(guān)于中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院
中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院是國(guó)家癌癥中心依托單位，是國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心、國(guó)家腫瘤規(guī)范化診治質(zhì)控中心、全國(guó)腫瘤登記中心、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證的國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)所在地，是全方位開展腫瘤相關(guān)研究和臨床診治的國(guó)家標(biāo)志性三級(jí)甲等腫瘤?？漆t(yī)院。醫(yī)院集醫(yī)教研防于一體，擁有醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)和臨床檢測(cè)平臺(tái)、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)服務(wù)平臺(tái)、研究型臨床數(shù)據(jù)資源儲(chǔ)存處理平臺(tái)、國(guó)家抗腫瘤藥物監(jiān)測(cè)平臺(tái)、生物樣本資源庫(kù)等，是亞洲地區(qū)綜合實(shí)力最強(qiáng)的腫瘤防治研究中心之一，是世界衛(wèi)生組織癌癥研究合作中心。
醫(yī)院臨床試驗(yàn)研究中心自上個(gè)世紀(jì)60年代開始進(jìn)行臨床研究，1983年成為我國(guó)衛(wèi)生部認(rèn)證的第一批抗腫瘤藥物臨床藥理基地，1997年成立了我國(guó)第一個(gè)抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，2001年成為國(guó)家科學(xué)技術(shù)部認(rèn)可的第一批國(guó)家級(jí)新藥（抗腫瘤藥）臨床研究中心，于2017年正式升級(jí)成立藥物臨床試驗(yàn)研究中心 (GCP)，列為醫(yī)院一級(jí)職能處室，統(tǒng)一管理、執(zhí)行醫(yī)院所有注冊(cè)臨床研究、研究者發(fā)起研究及橫向科研課題的相關(guān)工作。先后得到我國(guó)CFDA、美國(guó)FDA、歐洲EMA、日本PMDA等國(guó)內(nèi)外稽查核查認(rèn)可，開展了廣泛的合作研究。
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