江澤飛 解放軍第307醫(yī)院乳腺腫瘤科主任 中國臨床腫瘤學(xué)會乳腺癌專家委員會主任委員 中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會副主任委員 1.哪些絕經(jīng)前患者需要接受含卵巢功能抑制的內(nèi)分泌治療？ 《中國早期乳腺癌卵巢功能抑制臨床應(yīng)用專家共識》中提出：高風(fēng)險絕經(jīng)前激素受體陽性乳腺癌患者推薦接受含卵巢功能抑制的內(nèi)分泌治療，中風(fēng)險患者應(yīng)考慮使用，低風(fēng)險患者則不推薦卵巢功能抑制治療。 但是這項共識在臨床應(yīng)用中，是否可以更明確的標準來指導(dǎo)治療選擇，值得進一步研究。 通過分析相關(guān)研究中的獲益患者，她們都有一些臨床可見的特點：獲益患者更多為淋巴結(jié)陽性、細胞學(xué)分級為2~3級、腫瘤直徑大于2cm的患者，不具有復(fù)發(fā)風(fēng)險因素的患者從卵巢功能抑制中獲益有限。 另外，年齡在卵巢功能抑制獲益選擇中具有重要地位。SOFT研究中小于35歲亞組患者卵巢功能抑制獲益最多，年齡小于35歲是卵巢功能抑制劑聯(lián)合芳香酶抑制的絕對獲益的因素之一。但研究中存在一種情況，即小于35歲的患者中有94%的患者都接受了化療，同時混雜了除年齡以外的其他復(fù)發(fā)風(fēng)險因素。 因此，不推薦以年齡小于35歲作為卵巢功能抑制唯一選擇，而應(yīng)該通過評估病理的細胞學(xué)分級、Ki-67指數(shù)、年輕患者對卵巢功能抑制不良反應(yīng)的耐受程度以及患者的治療意愿進行選擇。
2.絕經(jīng)前激素受體陽性，完成5年卵巢功能抑制劑聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療的患者，后續(xù)內(nèi)分泌治療如何選擇？
醫(yī)生面臨絕經(jīng)前激素受體陽性的患者，在結(jié)束初始5年卵巢功能抑制聯(lián)合芳香酶抑制劑治療后的內(nèi)分泌治療抉擇。通常來說會有3種選擇：停用內(nèi)分泌治療、繼續(xù)卵巢功能抑制聯(lián)合芳香酶抑制劑治療、換用他莫昔芬。
這就需要考慮兩個問題：①哪些患者完成5年卵巢功能抑制聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療后需要強化內(nèi)分泌治療，也就是內(nèi)分泌治療超過5年仍需繼續(xù)治療？②繼續(xù)內(nèi)分泌治療，應(yīng)選擇哪種方案？
ATLAS和aTTom研究共同證實，他莫昔芬治療10年的患者，相比他莫昔芬治療5年的患者，可降低乳腺癌遠期復(fù)發(fā)率，延長內(nèi)分泌治療帶來了遠期獲益。但對于需要延長內(nèi)分泌治療的患者的測評尚未有可靠的測評系統(tǒng)。臨床上還是依據(jù)腫瘤大小、淋巴結(jié)等臨床病理因素、激素受體陽性表達率來評估遠期復(fù)發(fā)風(fēng)險、5年的內(nèi)分泌治療反應(yīng)性和不良反應(yīng)作為是否需要延長內(nèi)分泌治療的重要因素。
目前，還沒有完成5年卵巢功能抑制劑聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療后的患者延長內(nèi)分泌治療的研究。但對于絕經(jīng)后患者，5年他莫昔芬治療后再使用強化芳香酶抑制劑治療會使絕經(jīng)后患者獲益。
3.使用卵巢功能抑制劑聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療的不良反應(yīng)管理
絕經(jīng)前患者使用卵巢功能抑制，不論是聯(lián)合芳香酶抑制劑，還是聯(lián)合他莫昔芬，主要不良反應(yīng)與絕經(jīng)后患者基本一致。
絕經(jīng)前患者使用卵巢功能抑制聯(lián)合芳香酶抑制劑不良反應(yīng)多見骨質(zhì)疏松、骨折、陰道干燥；卵巢功能抑制聯(lián)合他莫昔芬的主要不良事件血栓癥狀、潮熱和盜汗。
因此，在用藥期間，要鑒別不同的藥物，并進行局部或全身的針對性處理。醫(yī)患雙方充分溝通，積極改善生活方式，進行適量中等強度運動。
①局部治療：陰道干燥可使用局部軟膏；骨關(guān)節(jié)疼痛進行對癥止痛治療；
②全身治療：使用植物提取物（如莉芙敏）可以改善潮熱、出汗等低雌激素癥狀；
③卵巢功能抑制聯(lián)合芳香酶抑制劑的患者建議服用鈣和維生素D，定時監(jiān)測骨密度變化，對于達到治療標準者，可使用雙膦酸鹽等骨保護藥物。
4.使用藥物卵巢抑制日常是否應(yīng)該進行激素檢測？
在患者接受輔助化療后，可能會出現(xiàn)化療誘導(dǎo)性閉經(jīng)，所以部分醫(yī)生在臨床中判斷患者月經(jīng)狀態(tài)存在困難，要考慮進行性激素檢測來判斷月經(jīng)狀態(tài)，決定是否聯(lián)合藥物性卵巢功能抑制。但目前我國尚無公認、權(quán)威的女性不同絕經(jīng)狀態(tài)的激素正常值，這些都為解讀結(jié)果帶來困難。
因而，激素檢測結(jié)果不能作為判斷月經(jīng)狀態(tài)的可靠依據(jù)。適合卵巢功能抑制的患者較年輕，化療后僅為短暫閉經(jīng)，經(jīng)過一段時間后月經(jīng)恢復(fù)的可能性很高。
因此我們建議，應(yīng)根據(jù)化療前的卵巢功能狀態(tài)，來決定內(nèi)分泌治療的方案。對于化療前沒有絕經(jīng)的患者，在化療結(jié)束后直接序貫使用促性腺激素釋放激素激動劑，臨床上不推薦通過激素檢測決定是否使用。
5.使用卵巢功能抑制劑聯(lián)合芳香化酶抑制劑無法耐受不良反應(yīng)的患者如何處理？
臨床治療期間，患者會出現(xiàn)潮熱、盜汗、焦慮等更年期綜合征相關(guān)癥狀。相關(guān)研究對比顯示，治療期間的“更年期癥狀”大多來自于卵巢功能抑制，而不是由于芳香化酶了抑制劑或他莫昔芬。
如果經(jīng)過治療處理后，仍無法耐受不良反應(yīng)的患者，建議停用卵巢功能抑制劑及芳香化酶抑制劑，或者換為他莫昔芬繼續(xù)治療。
6.激素受體陽性患者的生育問題和后續(xù)內(nèi)分泌治療
激素受體陽性患者面對妊娠問題都存在局限和困惑，主要是以下幾個方面。
①足療程內(nèi)分泌治療持續(xù)時間長，可能延誤患者的最佳生育時機。
②需要生育的患者，在無法進行標準內(nèi)分泌治療情況下，亟待尋找可替代的最佳內(nèi)分泌治療策略。
③如果患者考慮妊娠應(yīng)何時暫停內(nèi)分泌治療，分娩后什么時候開始繼續(xù)內(nèi)分泌治療，適當?shù)膬?nèi)分泌療程時長為多久。
盡管目前存在相關(guān)研究，但是始終無法得出具體結(jié)論來解決相關(guān)問題。但基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)、國際指南及臨床經(jīng)驗，給大家的建議是：
①非高風(fēng)險患者，在規(guī)范化治療和隨訪后未復(fù)發(fā)者，可以根據(jù)個人意愿選擇生育；高風(fēng)險患者則應(yīng)充分了解生育及停用藥物帶來的復(fù)發(fā)及生存風(fēng)險。
②根據(jù)乳腺癌復(fù)發(fā)特點，規(guī)律內(nèi)分泌治療2～3年，如果沒有復(fù)發(fā)的患者，可以考慮妊娠。
③妊娠期及哺乳期是否應(yīng)繼續(xù)用藥，目前缺乏用藥方案和療效證據(jù)。根據(jù)現(xiàn)有的治療經(jīng)驗，對計劃妊娠的激素受體陽性患者可以建議停止他莫昔芬治療3個月后開始妊娠，建議停藥2年內(nèi)完成妊娠及哺乳并重新開始內(nèi)分泌治療，完成5～10年的內(nèi)分泌治療總療程。
文：愛你的互助君
圖：大作網(wǎng)
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