新型乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物近幾年發(fā)展迅速，應(yīng)用越來越廣泛，今天為大家?guī)?span style="text-shadow: rgb(255, 255, 0) 1px 1px 1px;">mTOR（雷帕霉素靶蛋白）抑制劑——依維莫司詳解。
依維莫司是一個mTOR（哺乳動物雷帕霉素靶蛋白）靶點抑制劑，能夠抑制腫瘤細胞生長與增殖、抑制腫瘤營養(yǎng)代謝和抗血管生成，起到三重抗腫瘤功效。
那么在了解依維莫司之前，先和大家簡單介紹一下，什么是mTOR抑制劑？
酪氨酸激酶介導(dǎo)的信號通路是調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)細胞分裂和分化過程至關(guān)重要的信號通路。酪氨酸激酶介導(dǎo)的信號通路最終作用于細胞核調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子活性發(fā)揮作用，而受體和細胞核之間傳導(dǎo)也是需要信號傳導(dǎo)的，很重要的兩條途徑是 RAS-MAPK 途徑和 PI3K-Akt 信號傳導(dǎo)途徑。
在 PI3K-Akt 信號傳導(dǎo)途徑中 mTOR 是 Akt 重要的底物，向上可以通過負反饋調(diào)節(jié) Akt 激活，向下可以控制下游與翻譯有關(guān)的多種蛋白的磷酸化發(fā)揮調(diào)節(jié)細胞增殖的作用。
mTOR由mTOR復(fù)合體1（mTORC1）和mTOR復(fù)合體2（mTORC2）組成。
位于AKT下游，通過增強原癌基因的轉(zhuǎn)錄，促進血管形成等驅(qū)動腫瘤形成。
其直接下游底物S6激酶（S6 kinase 1，S6K1）通過增強糖酵解，蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸生物合成實現(xiàn)代謝重編程。
另一個下游底物4E-BP1則通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合體EIF4f促進腫瘤細胞的增殖和生存，與CDK4/6抑制劑起到協(xié)同作用[1]。
位于AKT的上游，通過磷酸化AKT的S473位點及調(diào)節(jié)細胞骨架蛋白調(diào)控細胞的生長和遷移[2]。
一代mTOR抑制劑依維莫司，在2012年被FDA批準與依西美坦聯(lián)合治療激素受體陽性，HER2基因陰性晚期乳腺癌患者。
但因為依維莫司僅靶向mTORC1復(fù)合體，而對mTORC2無抑制作用，因此會導(dǎo)致mTORC2通過RAS-MAPK、S6K1/IGF-1R/PI3K等通路負反饋激活A(yù)KT及其下游通路，從而影響單藥療效。
BOLERO-2研究顯示，經(jīng)非甾體AI治療后，依西美坦+依維莫司可以使患者的PFS大大延長，從而改善了內(nèi)分泌耐藥。
與安慰劑治療聯(lián)合依西美坦（4.1個月）相比，依維莫司聯(lián)合依西美坦組的中位無進展生存期（PFS）延長至11個月。這項研究結(jié)果促使了FDA正式批準依維莫司的上市申請。
對于乳腺癌治療依維莫司推薦用量 10 mg/d，在每天相同時間服藥，如與食物同服就應(yīng)該始終與食物同服，否則就總單獨服用。建議用一杯水整片吞服，勿嚼碎或弄碎藥片。
對于輕度肝功能受損，推薦劑量 7.5 mg/d，中度肝功能受損推薦劑量為 5 mg/d。此外合用 CYP3A4 抑制劑或誘導(dǎo)劑應(yīng)減量至 2.5 mg/d 和增量至 15 mg/d 使用。
mTOR 介導(dǎo)的信號通路以高頻率在乳腺癌中高度激活，是乳腺癌治療重要靶標，因此 mTOR 信號通路是乳腺癌治療關(guān)注的熱點?，F(xiàn)在很多臨床研究還正在進行，在 BOLERO-3 研究中發(fā)現(xiàn)依維莫司可以在一定程度上重建曲妥珠單抗對腫瘤細胞的敏感性，無進展生存方面有一定的獲益，但不良反應(yīng)也明顯增加，該臨床試驗總生存工作還在隨訪中。
此外 mTOR 抑制劑并不是所有的耐藥乳腺癌患者都有顯著作用，何種人群才適合這種療法也值得未來發(fā)現(xiàn)，有學(xué)者提出假說使用 mTOR 抑制劑治療癌癥患者條件之一就是該患者如果具有 PI3KCA 突變可能會對 mTOR 抑制劑使用更加敏感。
總之，怎樣使用好 mTOR 抑制劑還需要以后臨床研究證明，我們將拭目以待。
責任編輯：乳腺癌互助君
封面圖片來源：稿定設(shè)計
[1] ZONCU R, EFEYAN A, SABATINI D M. mTOR: from growth signal integration to cancer, diabetes and ageing［J］. Nat Rev Mol Cell Biol, 2011, 12(1): 21–35.
[2] SARBASSOV D D, GUERTIN D A, ALI S M, et al. Phosphorylation and regulation of Akt/PKB by the rictor-mTOR complex［J］. Science, 2005, 307(5712): 1098–1101.
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