近年來腸道成為了最炙手可熱的研究方向，而腸道菌群成了當(dāng)之無愧的網(wǎng)紅。越來越多的研究表明腸道菌群與我們的身心健康密切相關(guān)。
懷孕期間母親的感染會增加后代罹患神經(jīng)發(fā)育障礙的風(fēng)險，比如自閉癥。小鼠的研究揭示了腸道菌群和非典型性大腦回路之間的聯(lián)系。懷孕、病毒感染、腸道菌群、免疫反應(yīng)和大腦神經(jīng)回路的功能之間究竟存在著什么共同之處呢？最近在國際頂級雜志《Nature》上發(fā)表的兩項研究揭示的真相可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出你的想象。
動物研究和人類流行病學(xué)調(diào)查顯示，如果一個母親在懷孕期間感染過某種病毒，那么其后代就有患自閉癥或者其它神經(jīng)發(fā)育障礙的風(fēng)險。這個現(xiàn)象通常用動物模型來研究，具體來說就是將懷孕的母鼠暴露于一個人工合成的叫做poly(I:C)的分子來模擬病毒感染，這個分子有與病毒結(jié)構(gòu)相似的雙鏈RNA，這是病毒感染的常見標(biāo)志。這種暴露會激活母親的免疫反應(yīng)，被稱作母體免疫激活（maternal immune activation，MIA），它能導(dǎo)致后代出現(xiàn)非典型性的社交和重復(fù)行為。然而這個現(xiàn)象的分子和細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)至今依然是個謎。
之前的研究發(fā)現(xiàn)，母體免疫激活導(dǎo)致后代發(fā)育異常需要白介素IL-17a，這是一種分泌進(jìn)入懷孕母親血液中的蛋白質(zhì)。這種白介素IL-17a是由母親自身的一種叫做輔助性T細(xì)胞17（Th17）的免疫細(xì)胞分泌的。但是，母親體內(nèi)的Th17細(xì)胞免疫反應(yīng)究竟是如何激活的并不清楚，最近的這項重要研究就填補了這一空白。首先，研究發(fā)現(xiàn)沒有懷孕的母鼠注射poly(I:C)模擬病毒感染體內(nèi)并不會分泌產(chǎn)生白介素IL-17a，所以懷孕是個重要的先決條件；其次，懷孕的母鼠腸道內(nèi)必須有特定的細(xì)菌來誘導(dǎo)Th17對模擬病毒感染做出免疫響應(yīng)。如果在注射poly(I:C)之前用抗生素預(yù)處理懷孕母鼠，那么這種母體免疫響應(yīng)就會減弱；而且在抗生素預(yù)處理后，子代也不會出現(xiàn)大腦發(fā)育異常和非典型性行為問題。這些說明，懷孕母親腸道內(nèi)的微生物與子代自閉癥樣特征的發(fā)生風(fēng)險是存在關(guān)聯(lián)的。
研究人員進(jìn)一步探討了抗生素殺死的哪種細(xì)菌可能與觀察到的大腦發(fā)育及行為改變相關(guān)。他們測試了腸道內(nèi)普遍存在的一類叫做分節(jié)絲狀菌（segmented filamentous bacteria）的細(xì)菌，這種細(xì)菌與體內(nèi)Th17免疫細(xì)胞的水平高有關(guān)。通過顯微觀察和糞便樣本的DNA分析，他們確定被抗生素殺死的確實是這類細(xì)菌。當(dāng)母鼠體內(nèi)缺乏這種分節(jié)絲狀菌時，母體免疫激活模擬病毒感染，它們的后代不會出現(xiàn)大腦發(fā)育及行為異常。然而，如果母鼠暴露于這種分節(jié)絲狀菌，無論是直接補充或者與體內(nèi)含有這種菌的小鼠接觸，其后代就會出現(xiàn)大腦發(fā)育及行為的異常。
研究人員進(jìn)一步探討了與母體免疫激活引起的行為異常相關(guān)的腦區(qū)，分析表明初級軀體感覺皮層的異顆粒區(qū)與行為異常密切相關(guān)。除了證明其相關(guān)性，研究人員還進(jìn)行了一系列的實驗來證明這個小小的腦區(qū)是如何影響行為的。
光遺傳學(xué)就是通過基因操作表達(dá)一種光敏離子通道蛋白，使得研究者可以通過不同波長的光來控制神經(jīng)元的活動。當(dāng)這些基因改造的小鼠在上述提到的初級軀體感覺皮質(zhì)的異顆粒區(qū)表達(dá)這種蛋白時，這個區(qū)域被激活。在這種情況下，即使母親沒有經(jīng)歷母體免疫激活過程，小鼠也會表現(xiàn)出異常的社交行為和重復(fù)行為。對母親經(jīng)歷過母體免疫激活且后代已經(jīng)表現(xiàn)出異常社交行為和重復(fù)行為的小鼠，當(dāng)用光敏離子通道蛋白抑制這個腦區(qū)的神經(jīng)元活性時，小鼠的異常行為就會停止。事實上，研究人員用光遺傳學(xué)的方法在這個腦區(qū)通過激活特異的興奮性神經(jīng)元或者抑制抑制性神經(jīng)元也都對行為產(chǎn)生了相似的效果。
那么，在人體內(nèi)，母親懷孕期間的病毒感染引起的皮層異常是否會導(dǎo)致胎兒自閉癥的發(fā)生呢？它們之間的聯(lián)系還沒有比較清晰地闡述，但是懷孕前期和中期的病毒感染可能是高風(fēng)險因素，而且自閉癥的患者確實存在某些皮層的發(fā)育異常。進(jìn)一步的實驗以及死后大腦樣本的分析對于回答這個問題非常重要。如果這種聯(lián)系能夠被證實，我們就可以通過飲食干預(yù)或其它途徑直接操縱受感染的母親的腸道菌群來降低來母親的感染帶來的傷害。如果這一機(jī)理并不參與人類自閉癥的發(fā)病，這些研究也將為我們解釋腸道菌群、免疫系統(tǒng)和大腦發(fā)育之間的復(fù)雜聯(lián)系提供寶貴視角。
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