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MDD的結(jié)構(gòu)變化主要通過(guò)人體磁共振成像確定。大量研究一致表明，MDD與前額葉皮層（PFC）和海馬體（HIP）的灰質(zhì)體積減少有關(guān)。還有證據(jù)表明，PFC和HIP與其他情緒調(diào)節(jié)相關(guān)腦區(qū)間的功能連接發(fā)生了改變，再次證實(shí)了這些腦區(qū)變化在MDD病理生理學(xué)中的重要作用。此外，MDD中PFC-HIP神經(jīng)回路內(nèi)靜息態(tài)功能連接也存在改變。

除情緒癥狀外，PFC和HIP的改變還與MDD的認(rèn)知缺陷有關(guān)，如背外側(cè)前額葉（dlPFC）的功能失調(diào)與執(zhí)行控制、工作記憶和獎(jiǎng)賞加工受損有關(guān)。HIP體積和激活的變化與工作記憶任務(wù)的表現(xiàn)不佳有關(guān)。PFC-HIP連接的改變也會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知過(guò)程失調(diào)及記憶缺陷。

因此，針對(duì)改善PFC和HIP的結(jié)構(gòu)和連接的治療方法可能有助于逆轉(zhuǎn)MDD的情感和認(rèn)知缺陷。

越來(lái)越多研究關(guān)注動(dòng)物應(yīng)激模型的臨床前成像。目前尚未發(fā)現(xiàn)動(dòng)物模型中PFC一致的體積變化，這可能與人類和嚙齒動(dòng)物的PFC細(xì)胞結(jié)構(gòu)和大小存在顯著差異有關(guān)。另一方面，研究發(fā)現(xiàn)大鼠和樹(shù)鼩在慢性應(yīng)激后的HIP體積減少。

然而，仍有研究未發(fā)現(xiàn)暴露于壓力后HIP體積的變化。這些不一致可能由不同的動(dòng)物物種、各種壓力模型或不同的MRI方法來(lái)解釋。有趣的是，雖然人類杏仁核體積的改變存在爭(zhēng)議，但在動(dòng)物應(yīng)激模型中卻發(fā)現(xiàn)了杏仁核體積的一致增加。

最近的嚙齒動(dòng)物研究使用化學(xué)遺傳學(xué)和光遺傳學(xué)方法來(lái)增強(qiáng)內(nèi)側(cè)PFC 和腹側(cè)HIP之間的連接，被證明具有抗抑郁樣和抗焦慮作用。有趣的是，杏仁核/HIP和杏仁核/PFC之間的連接性增強(qiáng)在早期生活壓力和與焦慮樣行為相關(guān)的成人慢性壓力模型中被發(fā)現(xiàn)。

這些發(fā)現(xiàn)表明減少焦慮和壓力反應(yīng)的轉(zhuǎn)基因操作或光遺傳操作與減少杏仁核/PFC或杏仁核/vHIP靜息功能連接改變焦慮狀態(tài)的結(jié)果一致。未來(lái)研究需調(diào)查杏仁核活動(dòng)或杏仁核回路改變對(duì)抑郁癥狀的影響，以闡明杏仁核在壓力相關(guān)疾病（包括MDD）相關(guān)變化中的作用。

在MDD患者死后的大腦樣本中觀察到細(xì)胞數(shù)量減少、萎縮/肥大、樹(shù)突復(fù)雜性改變以及突觸丟失或增加等變化。細(xì)胞數(shù)量減少最多的區(qū)域在PFC和HIP。MDD的HIP中神經(jīng)元胞體大小減小、堆積密度增加及成熟顆粒細(xì)胞數(shù)減少，其亞區(qū)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞丟失。

MDD的PFC中，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量和密度的顯著減少。而其他區(qū)域如伏隔核和杏仁核的結(jié)果卻不一致。目前尚不清楚神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)或其他細(xì)胞類型數(shù)量的減少是由于細(xì)胞丟失、細(xì)胞萎縮還是細(xì)胞特異性標(biāo)志物的表達(dá)缺失所致。

值得一提的是，在MDD患者的死后組織中觀察到的一些細(xì)胞結(jié)構(gòu)差異可能在患病之前就已經(jīng)存在，并且可能反映的是一種脆弱性特征，而不是MDD的結(jié)果。

同時(shí)由于死后研究是在相對(duì)較小的樣本上進(jìn)行的，因此，這些變化的后果——即它們與抑郁癥狀（情緒或認(rèn)知）的聯(lián)系——仍有待確定。

眾所周知，慢性應(yīng)激或慢性皮質(zhì)酮（下丘腦-垂體-腎上腺軸）給藥可誘導(dǎo)PFC和HIP中的樹(shù)突重組以及突觸數(shù)量的減少。相反，慢性壓力暴露會(huì)導(dǎo)致杏仁核肥大，這歸因于神經(jīng)元樹(shù)突復(fù)雜性的增加和棘刺數(shù)量的增加。

已有研究表明，抗抑郁藥（如東莨菪堿或氯胺酮）對(duì)突觸密度的逆轉(zhuǎn)伴隨著行為缺陷的逆轉(zhuǎn)。嚙齒動(dòng)物研究的結(jié)果表明，突觸和調(diào)節(jié)細(xì)胞（GABA神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞）都是受慢性壓力影響。問(wèn)題在于這些細(xì)胞病理在嚙齒動(dòng)物模型和MDD中發(fā)展的順序以及事件鏈如何參與抑郁癥（樣）表型的表達(dá)。

正電子發(fā)射斷層掃描 (PET) 可用于MDD中細(xì)胞結(jié)構(gòu)變化及其對(duì)抑郁癥狀影響的探究。本課題組與Ron Duman合作了第一項(xiàng)PET研究，以使用 UCB-J（一種與突觸囊泡糖蛋白(SV2A)結(jié)合的放射性配體）調(diào)查 MDD（n=26）與健康受試者（n=21）的突觸密度。

研究結(jié)果表明，情感調(diào)節(jié)和認(rèn)知區(qū)域（dlPFC、前扣帶回皮層和 HIP）較低的突觸密度影響抑郁癥的嚴(yán)重程度。PET還用于測(cè)量代謝型谷氨酸受體5(mGluR5)的水平，以作為突觸標(biāo)記。

另一項(xiàng)利用MRS檢查抑郁癥（n=23）和健康受試者（n=17）之間代謝差異的研究中，使用13C標(biāo)記的葡萄糖揭示了MDD個(gè)體皮質(zhì)中谷氨酸能神經(jīng)元特有的氧化能產(chǎn)生水平顯著降低。但由于葡萄糖由神經(jīng)膠質(zhì)和神經(jīng)元代謝，因此無(wú)法評(píng)估神經(jīng)膠質(zhì)功能。

相比之下，在嚙齒動(dòng)物模型中注入13C標(biāo)記的葡萄糖和醋酸鹽后，速效抗抑郁藥氯胺酮顯示增加了谷氨酸、谷氨酰胺和GABA的標(biāo)記，表明神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞的代謝都受到藥物的影響。

問(wèn)題仍然存在：13C-醋酸酯MRS能否檢測(cè)MDD中改變的星形膠質(zhì)細(xì)胞代謝和/或密度變化？這些變化是否與特定的情緒或認(rèn)知缺陷有關(guān)？是否可以通過(guò)抗抑郁治療逆轉(zhuǎn)？

本文回顧了體外和體內(nèi)技術(shù)的最新進(jìn)展。這些進(jìn)展使我們能夠擴(kuò)大對(duì)與應(yīng)激障礙（包括MDD）病理生理學(xué)相關(guān)的宏觀結(jié)構(gòu)和細(xì)胞結(jié)構(gòu)變化的理解。然而，未來(lái)需加大努力開(kāi)展轉(zhuǎn)化研究，以將細(xì)胞病理學(xué)與特定的癥狀相關(guān)聯(lián)，進(jìn)一步了解與壓力相關(guān)的疾病。