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阿爾茲海默癥（Alzheimer’s Disease，AD）是目前世界上最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病之一，其最典型臨床表現(xiàn)是進(jìn)行性認(rèn)知功能減退，這種認(rèn)知異常在還未有典型的病理特征（淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)）的疾病早期就已經(jīng)有所表現(xiàn)。

在大腦中，神經(jīng)突觸是基本的功能結(jié)構(gòu)，在AD早期發(fā)現(xiàn)了突觸活動(dòng)異常以及突觸丟失，而突觸對(duì)于學(xué)習(xí)和記憶的形成與調(diào)控也十分關(guān)鍵。

為了深入了解AD早期病程中突觸功能異常的機(jī)制，來(lái)自華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院/基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院的朱鈴強(qiáng)教授與魯友明教授強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，專(zhuān)注于研究微小RNA（miRNAs）在AD病程中對(duì)突觸功能的作用，揭示了在AD早期miR-135a-5p表達(dá)減少導(dǎo)致了突觸功能異常以及記憶能力損傷。

這項(xiàng)工作于2021年3月26日發(fā)表在Nature子刊《Nature Communications》上。

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1.AD中miR-135a-5p表達(dá)下調(diào)

miRNA是一類(lèi)長(zhǎng)約22bp的非編碼RNA，能夠精確調(diào)節(jié)突觸上突觸相關(guān)蛋白的局部翻譯。且研究發(fā)現(xiàn)AD患者的腦組織或血清中有大量miRNA表達(dá)失調(diào)，與淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成以及突觸可塑性異常相關(guān)。

通過(guò)表達(dá)譜測(cè)序以及qRT-PCR驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)在APP/PS1轉(zhuǎn)基因AD小鼠在6月齡時(shí)，其海馬中突觸miR-135a-5p表達(dá)已經(jīng)下調(diào)，且隨著年齡增長(zhǎng)其表達(dá)水平下調(diào)越明顯。另外，在AD患者皮層也觀察到同樣的現(xiàn)象，且只表現(xiàn)在興奮性神經(jīng)元中。

而進(jìn)一步分析Tau、APP和PS1與miR-135a-5p的表達(dá)相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)在Tau與miR-135a-5p的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)性，提示著miR-135a-5p的減少是Tau依賴性的（圖1）。

圖1 AD小鼠中miR-135a-5p表達(dá)下調(diào)

那么miR-135a-5p的減少是什么原因?qū)е碌哪兀客ㄟ^(guò)檢測(cè)miR-135a-5p的前體轉(zhuǎn)錄本表發(fā)水平，發(fā)現(xiàn)在6月齡APP/PS1小鼠的海馬中pri-miR-135a-1表達(dá)水平減少。

進(jìn)一步分析與pri-miR-135a-1啟動(dòng)子(P-135a)結(jié)合的潛在轉(zhuǎn)錄因子，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子Foxd3能夠與P-135a結(jié)合，并且Foxd3在APP/PS1小鼠以及P301S tau小鼠中表達(dá)減少。這些結(jié)果表明miR-135a-5p表達(dá)減少是由于Foxd3減少所介導(dǎo)的。

2.miR-135a-5p的表達(dá)與記憶能力

和突觸結(jié)構(gòu)功能相關(guān)

對(duì)6月齡的C57野生型小鼠海馬注射AAV-miR-135a-5psponge (S-135a)來(lái)降低miR-135a-5p的豐度后，小鼠在水迷宮、巴恩斯迷宮、恐懼記憶等學(xué)習(xí)記憶任務(wù)中的記憶能力明顯變差，表明miR-135a-5p水平降低能夠誘導(dǎo)AD樣的學(xué)習(xí)記憶損傷表現(xiàn)（圖2）。

圖2 miR-135a-5p水平降低導(dǎo)致記憶損傷

另一方面，海馬的突觸可塑性是學(xué)習(xí)記憶的基礎(chǔ)。降低海馬中miR-135a-5p的水平后，CA3-CA1環(huán)路的突觸傳遞出現(xiàn)了異常，即興奮性突觸后電位抑制從而導(dǎo)致了長(zhǎng)時(shí)程突觸可塑性異常，提示著miR-135a-5p表達(dá)降低阻滯了突觸傳遞。

同時(shí)，降低miR-135a-5p也會(huì)導(dǎo)致樹(shù)突棘密度減少，尤其是導(dǎo)致被稱為“記憶樹(shù)突棘”的蘑菇樣樹(shù)突棘數(shù)量減少，進(jìn)一步地導(dǎo)致了樹(shù)突復(fù)雜性降低。這些結(jié)果顯示miR-135a-5p水平降低能夠誘導(dǎo)AD中出現(xiàn)的突觸異?，F(xiàn)象（圖3），提示著miR-135a-5p可能通過(guò)影響突觸結(jié)構(gòu)功能進(jìn)而影響學(xué)習(xí)記憶能力。

圖3 miR-135a-5p水平降低導(dǎo)致突觸結(jié)構(gòu)功能異常

3.miR-135a-5p/Rock2通路

導(dǎo)致AD樹(shù)突棘和記憶損傷

為了找到miR-135a-5p介導(dǎo)突觸異常的下游靶點(diǎn)，需要進(jìn)行下游結(jié)合靶點(diǎn)和信號(hào)通路的預(yù)測(cè)。根據(jù)預(yù)測(cè)結(jié)果加以驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)在APP/PS1小鼠中Rho關(guān)聯(lián)卷曲螺旋蛋白激酶2（Rock2）表達(dá)顯著上調(diào)。

進(jìn)一步驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)Rock2能夠直接與miR-135a-5p的3’UTR結(jié)合，且miR-135a-5p的增加或減少能夠直接調(diào)控Rock2的蛋白表達(dá)水平（圖4），意味著miR-135a-5p能夠直接對(duì)Rock2進(jìn)行轉(zhuǎn)錄后調(diào)控。

圖4 miR-135a-5p調(diào)控Rock2蛋白表達(dá)水平

接著對(duì)Rock2激活后介導(dǎo)突觸異常的下游效應(yīng)因子進(jìn)行分析探索，根據(jù)生信結(jié)果檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在AD患者和AD小鼠中內(nèi)收蛋白1（Add1）的726位（S726-A1）磷酸化水平上調(diào)，同時(shí)伴隨著Rock2的表達(dá)水平增加，且miR-135a-5p與Rock2、S726-A1呈負(fù)相關(guān)，而Rock2與S726-A1呈正相關(guān)（圖5）。

總而言之， miR-135a-5p表達(dá)減少會(huì)導(dǎo)致Rock2異常激活，隨后通過(guò)上調(diào)S726-A1磷酸化水平使細(xì)胞骨架異常。

圖5 miR-135a-5p與Rock2、S726-A1之間存在相關(guān)性

最后，恢復(fù)APP/PS1小鼠的miR-135a-5p表達(dá)水平或者是沉默Rock2，不僅能夠降低S726-A1的磷酸化水平，還能夠恢復(fù)樹(shù)突棘的密度，促進(jìn)樹(shù)突棘成熟，并且部分恢復(fù)AD小鼠的突觸傳遞以及記憶能力，表明miR-135a-5p/Rock2信號(hào)通路也許就是介導(dǎo)AD早期突觸功能異常以及記憶損傷的原因之一，為AD治療藥物開(kāi)發(fā)提供新的思路。

原文鏈接：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33771994/

編譯作者：Sybil（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）

校審：Simon（brainnews編輯部）

近期，我們還分享了另外一篇相關(guān)的文獻(xiàn)：

PNAS：清華姚駿組發(fā)現(xiàn)miR-218-2調(diào)節(jié)海馬認(rèn)知功能及其機(jī)制

2021年3月29日，美國(guó)科學(xué)院院刊（PNAS）在線發(fā)表了清華-IDG/麥戈文腦科學(xué)研究院、生命學(xué)院姚駿課題組標(biāo)題為“miR-218-2 regulates cognitive functions in the hippocampus through complement component 3-dependent modulation of synaptic vesicle release”的研究論文，詳細(xì)闡述了miR-218-2調(diào)節(jié)海馬認(rèn)知功能及其機(jī)制。

在本研究中，作者通過(guò)CRISPR/Cas9技術(shù)構(gòu)建miR-218-1和miR-218-2基因敲除小鼠，揭示了miR-218在大腦中廣泛表達(dá)，尤其是在海馬中表達(dá)水平最高；而敲除miR-218-2基因后，miR-218在海馬中表達(dá)水平顯著下降。隨后，通過(guò)條件恐懼實(shí)驗(yàn)、水迷宮和T迷宮行為學(xué)測(cè)試發(fā)現(xiàn)，miR-218-2基因敲除小鼠的認(rèn)知能力出現(xiàn)明顯缺陷。此外，在小鼠海馬區(qū)通過(guò)病毒注射過(guò)表達(dá)miR-218則會(huì)使小鼠在行為學(xué)測(cè)試中展現(xiàn)出增強(qiáng)的認(rèn)知功能。

為搞清miR-218-2基因敲除小鼠認(rèn)知缺陷的分子機(jī)制，作者利用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)、高爾基染色和冷凍電鏡技術(shù)分析miR-218-2基因敲除神經(jīng)元的發(fā)育、形態(tài)和電生理特征，發(fā)現(xiàn)miR-218-2敲除的海馬神經(jīng)元中興奮性突觸的突觸囊泡釋放減少，作為學(xué)習(xí)記憶分子基礎(chǔ)的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTP）減弱；miR-218-2缺失神經(jīng)元的樹(shù)突總長(zhǎng)度和分支數(shù)減少，突觸密度上升；并且，電鏡分析結(jié)果顯示，miR-218-2敲除神經(jīng)元中突觸囊泡的轉(zhuǎn)運(yùn)分布出現(xiàn)缺陷。此外，過(guò)表達(dá)miR-218則會(huì)導(dǎo)致相反的神經(jīng)元表型。

進(jìn)一步，作者結(jié)合RNAseq和miR-218靶基因預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)并進(jìn)行KEGG分析，篩選出可能的miR-218靶基因。利用qRT-PCR和雙熒光素酶報(bào)告基因分析，確認(rèn)了補(bǔ)體因子C3、Mmp13和Gdnf這三個(gè)基因?yàn)閙iR-218候選靶基因。經(jīng)電生理實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)只有C3敲低的神經(jīng)元表型與miR-218過(guò)表達(dá)神經(jīng)元完全一致、直接使用C3蛋白多肽處理野生型小鼠可以模擬miR-218-2基因敲除小鼠的行為和細(xì)胞表型，而使用C3a受體拮抗劑SB290157處理miR-218-2基因敲除小鼠則可以挽救miR-218-2基因敲除小鼠的突觸功能和認(rèn)知缺陷。因此，作者得出結(jié)論，補(bǔ)體因子C3是miR-218調(diào)節(jié)突觸功能的主要靶基因。

綜上所述，miR-218-2基因在小鼠海馬中通過(guò)靶基因C3調(diào)節(jié)神經(jīng)元的形態(tài)和突觸囊泡的轉(zhuǎn)運(yùn)與釋放，進(jìn)而影響神經(jīng)元的突觸可逆性和LTP的發(fā)生，最終影響小鼠的認(rèn)知功能。該研究揭示了的神經(jīng)退行性疾病和神經(jīng)精神疾病可能通過(guò)共通的miR-218相關(guān)機(jī)制產(chǎn)生認(rèn)知障礙，為后續(xù)的疾病認(rèn)知缺陷的治療提供了新的思路和方向。

圖 |miR-218通過(guò)C3調(diào)節(jié)海馬認(rèn)知功能

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