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Neuron：腦科學(xué)研究新篇章——IPSC衍生的神經(jīng)元與CRISPR篩選技術(shù)首次成功結(jié)合

2020.10.24

2019年8月15日《神經(jīng)元》雜志在線發(fā)表了一篇文章，描述了加州大學(xué)舊金山分校和NIH科學(xué)家團隊開發(fā)的特殊版本的CRISPR技術(shù)，該技術(shù)能系統(tǒng)的改變?nèi)祟惛杉毎苌纳窠?jīng)元的基因活性，首次將干細胞衍生細胞類型和CRISPR篩選技術(shù)成功結(jié)合，可能會從根本上改變科學(xué)家研究腦疾病的方式。

目前已知突變和其他基因變異與許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的風(fēng)險增加有關(guān)，但技術(shù)瓶頸的存在使科學(xué)家們無法準確理解這些基因是如何導(dǎo)致疾病的。

加州大學(xué)舊金山分校神經(jīng)退行性疾病研究所副教授、CZ生物中心研究員Martin Kampmann博士說: “在這項研究之前，這一領(lǐng)域存在顯著的限制，限制了科學(xué)家們對實驗室中人類神經(jīng)元展開深入探索。”

并且，直到最近，科學(xué)家才能獲得可以用于實驗室實驗的人類腦細胞，加州大學(xué)舊金山分校威爾神經(jīng)科學(xué)研究所的成員也表示“從切除腦組織治療癲癇或腦癌手術(shù)的病人捐獻的遺體中獲取神經(jīng)元是有可能的。但這些樣本只能存活幾天，無法在這些短時間存活的神經(jīng)元中研究基因的功能?！?/span>

科學(xué)家們通常依賴于動物模型研究大腦疾病，而動物模型可能無法捕捉到人類神經(jīng)生物學(xué)的許多細微差別。

2006年日本京都大學(xué)Shinya Yamanaka,和UCSF-affiliated研究所發(fā)現(xiàn)了一種方法，可以讓發(fā)育時鐘倒轉(zhuǎn)，將成年細胞轉(zhuǎn)化為干細胞，經(jīng)過誘導(dǎo)，干細胞可以轉(zhuǎn)化為身體中任何類型的細胞，包括神經(jīng)元，這些“誘導(dǎo)多能干細胞”(iPSCs)使人類腦細胞廣泛用于實驗室研究。

6年后CRISPR基因編輯系統(tǒng)問世，科學(xué)家們認為他們終于擁有了能夠操縱人類神經(jīng)元中的基因的工具，并確定它們對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的影響，但是科學(xué)家們很快發(fā)現(xiàn)CRISPR系統(tǒng)中一種被稱為Cas9的酶，不能很好地與iPSCs混合。Kampmann說“干細胞有非常活躍的DNA損傷反應(yīng)。當(dāng)Cas9只產(chǎn)生一兩個DNA片段時，就會導(dǎo)致毒性，導(dǎo)致細胞死亡”。

因此Kampmann決定解決毒性問題，他與人合作發(fā)明了一種名為CRISPRi的工具，這是CRISPR技術(shù)的一種改良形式，其中Cas9酶已被失活。當(dāng)CRISPRi發(fā)現(xiàn)它正在尋找的基因時，它會抑制自己的活動而不進行任何削減。因此，與標準的CRISPR-Cas9不同，Kampmann預(yù)測，CRISPRi不應(yīng)該對iPSCs或干細胞來源的神經(jīng)元有毒。

在這篇新論文中，Kampmann和他的合作者描述了他們?nèi)绾螌RISPRi應(yīng)用于人類的iPSCs和ipsc衍生的神經(jīng)元，并發(fā)現(xiàn)它可以在不殺死細胞的情況下靶向并干擾基因——這是科學(xué)家們長期以來一直未能實現(xiàn)的壯舉。

通過這個系統(tǒng)，研究人員展示了他們的技術(shù)如何被用來發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致或促成腦部疾病的基因。例如，他們發(fā)現(xiàn)了一些基因可以延長神經(jīng)元的壽命，但對間充質(zhì)干細胞或癌細胞沒有類似的作用。他們還發(fā)現(xiàn)了增加神經(jīng)元數(shù)量的基因——從神經(jīng)元生長并傳遞神經(jīng)信號的投射物——并確定了它們分支的頻率。

但最令人驚訝的發(fā)現(xiàn)之一是，當(dāng)研究人員干擾這兩種細胞中相同的管家基因時，細胞的反應(yīng)是激活(或滅活)一組截然不同的基因。這一結(jié)果表明，管家基因在不同的細胞類型中可能不會以相同的方式工作，這一觀點是Kampmann和他的實驗室急于進一步探索的，因為這些差異可能在疾病中發(fā)揮重要作用。

Kampmann現(xiàn)在正在利用這項技術(shù)研究不同類型的神經(jīng)元，試圖確定為什么某些疾病只選擇性地影響神經(jīng)元的一個子集，比如運動神經(jīng)元在ALS中被選擇性損傷的方式。他還將他的研究擴展到其他類型的腦細胞——包括星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞——科學(xué)家們最近才發(fā)現(xiàn)如何從人類的iPSCs中產(chǎn)生這些細胞。

但最終的目標是將CRISPRi和iPSCs相結(jié)合的技術(shù)轉(zhuǎn)化為一種工具，揭示治療腦病急需的新治療方法。

“該領(lǐng)域面臨的一個重大挑戰(zhàn)是，對于這些疾病中的大多數(shù)，我們應(yīng)該針對藥物開發(fā)的確切分子途徑仍然不清楚，”Michael Ward博士說。

Kampmann說:“有了這項技術(shù)，我們可以從患有阿爾茨海默氏癥等神經(jīng)退行性疾病的病人身上提取皮膚或血細胞，把它們轉(zhuǎn)化成神經(jīng)元或其他腦細胞，然后找出控制與這種疾病相關(guān)的細胞缺陷的基因。這些信息可以讓我們確定有效的治療目標?！?/span>

參考資料：

Ruilin Tian et al. CRISPR Interference-Based Platform for Multimodal Genetic Screens in Human iPSC-Derived Neurons.2019 Neuron DOI:https://doi.org/10.1016/j.neuron.2019.07.014

作者信息

編譯作者：未來鑫（brainnews創(chuàng)作團隊）

校審：Simon（brainnews編輯部）

題圖：blogs.biomedcentral.com

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