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Arnold R. Kriegstein教授，圖片來源https://profiles.ucsf.edu/arnold.kriegstein

Arnold R. Kriegstein教授研究團(tuán)隊(duì)利用單核RNA測(cè)序技術(shù)對(duì)尸檢樣本16個(gè)ASD和15個(gè)對(duì)照組對(duì)mPFC和ACC組織樣本，共檢測(cè)到104559個(gè)單核細(xì)胞核的基因表達(dá)情況（ASD患者52003個(gè)，健康對(duì)照組52556個(gè)）,共涉及到17種神經(jīng)元類型，包括興奮性、抑制性神經(jīng)元，也包括星形膠質(zhì)細(xì)胞（圖1）。

為進(jìn)一步連接具體的差異基因表達(dá)的情況，bulk轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)共有513個(gè)基因差異性表達(dá)，差異表達(dá)最明顯且下調(diào)的基因集中在皮層第2 /3層興奮性神經(jīng)元和表達(dá)血管活性腸多肽（VIP）的中間神經(jīng)元，表達(dá)上調(diào)的基因集中在星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞中。

此外，更令人驚訝的是，皮層第2/3層興奮性神經(jīng)元是差異性表達(dá)基因數(shù)量最多，神經(jīng)免疫細(xì)胞——小膠質(zhì)細(xì)胞中也存在較豐富的差異性表達(dá)基因。

圖1：ASD患者基因表達(dá)存在神經(jīng)元細(xì)胞類型的特異性

“只是簡(jiǎn)單的弄清楚ASD患者哪種類型的神經(jīng)元差異性表達(dá)最多，并不是研究目的，發(fā)現(xiàn)具體的基因才是終極研究目標(biāo)”，因此文章第一作者Dmitry Velmeshev博士進(jìn)一步找到在差異表達(dá)基因豐富的腦區(qū)皮層第2/3層中找到了與突觸功能相關(guān)的基因STX1A,SYN2, NRXN1，轉(zhuǎn)錄因子TCF25, SOX5，RBFOX3，這些對(duì)大腦發(fā)育起到關(guān)鍵作用（圖2）。

圖2，ASD患者在不同神經(jīng)元類型中基因表達(dá)情況

“這些特定類型細(xì)胞的變化可能用來預(yù)測(cè)ASD患者癥狀的嚴(yán)重程度“，Dmitry Velmeshev博士利用自閉癥診斷訪談量表(ADI-R，包括3個(gè)診斷核心部分：社會(huì)交互作用方面的缺陷，語言及交流方面的異常，刻板重復(fù)行為的評(píng)價(jià)，目前被認(rèn)為是診斷效度較好、信度較高的診斷訪談工具)發(fā)現(xiàn)皮層第2/3層和小膠質(zhì)細(xì)胞中的分子變化最有可能預(yù)測(cè)ASD患者癥狀的嚴(yán)重程度（圖3）。

盡管最具有可能性但是并不代表可以準(zhǔn)確作為ASD患者癥狀的嚴(yán)重程度的標(biāo)志物。這是因?yàn)榕cASD患者癥狀的嚴(yán)重程度最相關(guān)的基因并不是ASD患者差異性表達(dá)基因最明顯的基因之一。但是總體上來說，這種特異性神經(jīng)元類型的分子變化會(huì)給自閉癥帶來新的治療靶點(diǎn)。

圖3，ASD患者癥狀的嚴(yán)重程度與特定細(xì)胞上的分子變化的相關(guān)性分析

此外，由于癲癇和自閉癥是高度共患病，但是本研究發(fā)現(xiàn)在癲癇患者中只有10%特定神經(jīng)元類型的基因變化與自閉癥一致。這就表明在自閉癥中發(fā)現(xiàn)的這些細(xì)胞類型的分子變化絕大部分只發(fā)生在自閉癥發(fā)病進(jìn)程中。

總的來說，本文揭示了自閉癥特定的分子變化，主要集中在皮層興奮性神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞。

參考資料：

1.Tick, B., Bolton, P., Happe, F., Rutter, M. & Rijsdijk, F. Heritability of autism spectrum disorders: a meta-analysis of twin studies. J. Child Psychol. Psychiatry 57, 585–595 (2016).

2.Gaugler, T. et al. Most genetic risk for autism resides with common variation. Nat. Genet. 46, 881–885 (2014).

3.Dmitry Velmeshev, Lucas Schirmer, Diane Jung, Maximilian Haeussler，Single-cell genomics identifies cell type–specific molecular changes in autism，Science，364, 685–689 (2019)

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