2021年是發(fā)現(xiàn)單細(xì)胞持續(xù)活動(dòng)與工作記憶相關(guān)的50周年。
半個(gè)世紀(jì)前，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)新皮層中持續(xù)的尖峰活動(dòng)被是工作記憶的神經(jīng)基礎(chǔ)。從那時(shí)起，科學(xué)家們一直試圖在生物和計(jì)算層面上了解這一核心認(rèn)知功能。
近期，來(lái)自紐約大學(xué)神經(jīng)科學(xué)中心的王肖靜撰寫綜述，回顧了累積支持工作記憶表征的循環(huán)神經(jīng)回路機(jī)制的研究，并利用多吸引子網(wǎng)絡(luò)模型對(duì)應(yīng)持續(xù)活動(dòng)。
該理論框架預(yù)測(cè)，當(dāng)延遲期持續(xù)時(shí)間變化很大時(shí)，助記活動(dòng)會(huì)隨著時(shí)間的推移而保持；在短暫的光遺傳學(xué)擾動(dòng)后，持續(xù)活動(dòng)恢復(fù)到控制條件下的相同模式。這些預(yù)測(cè)最近在行為動(dòng)物中得到了實(shí)驗(yàn)證實(shí)。最后作者討論了解決該理論最近面臨的一些挑戰(zhàn)的發(fā)展，并提出了未來(lái)工作的發(fā)展方向。
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1.持續(xù)活動(dòng)的吸引子網(wǎng)絡(luò)模型
科學(xué)家在振動(dòng)觸覺(jué)延遲辨別(VDD)任務(wù)中發(fā)現(xiàn)了具有行為屬性單調(diào)編碼的參數(shù)化工作記憶，這些實(shí)驗(yàn)確定了額葉皮層PFC、后頂葉皮(PPC)和其他參與工作記憶表征的大腦區(qū)域。功能磁共振(fMRI)揭示了由人類工作記憶激活類似大腦的結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)也與表層不同。
在人和其他動(dòng)物研究中，提出了關(guān)于行為靈活性的PFC綜合理論開發(fā)了用于刺激選擇性持續(xù)活動(dòng)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，之后自我維持的記憶狀態(tài)開始被概念化為吸引子狀態(tài)在數(shù)學(xué)上，吸引子表示非線性動(dòng)力系統(tǒng)的一種狀態(tài)，該系統(tǒng)是穩(wěn)定的，在一個(gè)小的瞬態(tài)擾動(dòng)后，系統(tǒng)將恢復(fù)到原始狀態(tài)。
由于細(xì)胞類型特異性光遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)工具的進(jìn)步，直到最近才對(duì)吸引子網(wǎng)絡(luò)模型進(jìn)行嚴(yán)格測(cè)試。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，受試者學(xué)將兩種感覺(jué)線索之一與左右反應(yīng)聯(lián)系起來(lái)。兩種感覺(jué)刺激可能是體感（接觸胡須的遠(yuǎn)近物體）或聽(tīng)覺(jué)（高音和低音；圖1A）。
在允許響應(yīng)發(fā)生之前，有一個(gè)短暫的延遲期，運(yùn)動(dòng)前區(qū)的單個(gè)神經(jīng)元前外側(cè)運(yùn)動(dòng)皮層(ALM)，在延遲期間發(fā)射活動(dòng)升高。利用計(jì)算建模產(chǎn)生了大量關(guān)于支持潛在神經(jīng)回路機(jī)制的信息。
首先，證明ALM是維持短期記憶的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，其次，如果持續(xù)活動(dòng)是通過(guò)單細(xì)胞傳輸而不是突觸混合維持，那么注入細(xì)胞的電流能夠關(guān)閉持續(xù)活動(dòng)。第三，盡管光遺傳學(xué)擾動(dòng)會(huì)暫時(shí)改變ALM神經(jīng)放電的時(shí)間進(jìn)程，但種群活動(dòng)軌跡會(huì)收斂到記錄的神經(jīng)群體活動(dòng)狀態(tài)空間中的兩個(gè)固定端點(diǎn)之一，以支持離散吸引子模型（圖1B）。第四，丘腦皮質(zhì)連接對(duì)于維持ALM中的延遲期活動(dòng)很重要。
圖1 執(zhí)行延遲響應(yīng)任務(wù)的鼠標(biāo)中的助記符活動(dòng)
2.動(dòng)態(tài)編碼和異構(gòu)延遲活動(dòng)
在工作記憶任務(wù)中，皮層區(qū)域的神經(jīng)元在延遲期間傾向于時(shí)間變化，但時(shí)間變化本身與吸引子網(wǎng)絡(luò)模型兼容。圖2A顯示了在猴子延遲實(shí)驗(yàn)中使用600個(gè)PFC神經(jīng)元計(jì)算的矩陣。
在提示呈現(xiàn)期間，可靠的解碼（紅色到橙色）被限制在對(duì)角線附近，這意味著在特定時(shí)間訓(xùn)練的分類器無(wú)法在不同時(shí)間解碼試驗(yàn)類型。另一方面，在初始提示之后的延遲期間，良好的解碼會(huì)填充右上角的方塊，表明工作記憶表征隨時(shí)間相對(duì)穩(wěn)定。
圖2 通過(guò)延遲期活動(dòng)分析信息編碼
3.活動(dòng)靜默狀態(tài)
吸引子模型的關(guān)鍵假設(shè)是工作記憶回路具有刺激選擇性，與穩(wěn)定的靜止?fàn)顟B(tài)共存。“活動(dòng)-沉默狀態(tài)”模型假定工作記憶可以由在神經(jīng)元尖峰水平上無(wú)法觀察到的“隱藏”變量進(jìn)行編碼，不需要以吸引子的形式進(jìn)行持續(xù)活動(dòng)狀態(tài)。這種活動(dòng)沉默工作記憶的生物基礎(chǔ)可能是突觸短期促進(jìn)(STF)。
在嚙齒動(dòng)物皮層中，STF額葉皮層興奮性神經(jīng)元之間的突觸中比初級(jí)視覺(jué)皮層更為突出。大量的STF并不自動(dòng)意味著活動(dòng)沉默狀態(tài)；相反，它可能是維持持久活動(dòng)所必需的。
此外，依賴于STF的持續(xù)活動(dòng)可能是重復(fù)短暫的群體爆發(fā)基礎(chǔ)（圖 3），這仍應(yīng)被視為吸引子而不是活動(dòng)沉默狀態(tài)。因此，“隱藏的”突觸變量和尖峰信號(hào)并沒(méi)有解耦聯(lián)，STF可以作為突觸機(jī)制的一部分來(lái)維持持續(xù)活動(dòng)。
此外，操作工作記憶中的信息需要持續(xù)的活動(dòng)，從功能角度來(lái)看，可能涉及海馬體的短期記憶(STM)。這要與工作記憶區(qū)分開來(lái)，工作記憶不僅可以維持信息，并且可以在沒(méi)有直接感覺(jué)刺激的情況下操縱信息。
圖3 穩(wěn)定工作記憶編碼和延遲期神經(jīng)群體活動(dòng)的時(shí)間動(dòng)態(tài)的共存
總的來(lái)說(shuō)，這篇綜述回顧了理解持續(xù)活動(dòng)的神經(jīng)回路機(jī)制方面取得重大進(jìn)展的研究和理論，貫穿始終的重要概念是“吸引子”動(dòng)態(tài)系統(tǒng)的穩(wěn)定狀態(tài)，可能是穩(wěn)定狀態(tài)（對(duì)應(yīng)于強(qiáng)直持續(xù)活動(dòng)）或復(fù)雜的時(shí)空模式。維持工作記憶的主力是正反饋，并依賴于反復(fù)的突觸激發(fā)。
同時(shí)作者提出了一些尚未解決的問(wèn)題，值得后續(xù)繼續(xù)研究，問(wèn)題如下：
1、持續(xù)活動(dòng)的精確動(dòng)力學(xué)性質(zhì)是什么？如何區(qū)分高度復(fù)雜的時(shí)空神經(jīng)活動(dòng)的吸引子和緩慢衰減的瞬變？
2、在工作記憶任務(wù)的助記期間，內(nèi)部表征是對(duì)先前顯示的刺激的回顧性還是對(duì)即將發(fā)生的事件和行動(dòng)的預(yù)期？在神經(jīng)回路中，從回顧性編碼到前瞻性編碼的轉(zhuǎn)變是如何發(fā)生的？
3、如何機(jī)械地解釋有限的工作記憶容量？如何根據(jù)行為需求控制和靈活更新工作記憶的內(nèi)容？
4、分布式工作記憶的大規(guī)模腦回路基礎(chǔ)及適當(dāng)?shù)臄?shù)學(xué)模型是什么？這些問(wèn)題都是基礎(chǔ)的神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域認(rèn)知記憶中懸而未決的問(wèn)題，為日后的科學(xué)研究提供了思路。
Xiao-Jing Wang,50 years of mnemonic persistent activity: quo vadis?,Trends in Neurosciences,2021,ISSN 0166-2236,https://doi.org/10.1016/j.tins.2021.09.001.
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