非侵入性腦刺激(NIBS)技術(shù)可以用來監(jiān)測(cè)和調(diào)節(jié)皮層神經(jīng)回路的興奮性。長(zhǎng)期的皮層刺激可對(duì)大腦功能產(chǎn)生持久影響，這為NIBS在慢性神經(jīng)疾病中的治療奠定了基礎(chǔ)。 在工業(yè)化國家中，卒中是造成永久性殘疾的主要原因之一, 且治療結(jié)果往往不能滿足患者的期望,因此NIBS在卒中后康復(fù)治療中的潛力一直備受關(guān)注。盡管許多臨床試驗(yàn)都證明NIBS在卒中恢復(fù)過程中有積極作用，但證明無效的數(shù)量仍令人擔(dān)憂。 針對(duì)上述問題，意大利Campus Bio-Medico大學(xué)的研究者在《Nature Reviews Neurology》雜志發(fā)文，提出了一種新的針對(duì)NIBS治療更加有效的模型。 作者首先通過比較系統(tǒng)的綜述，指出導(dǎo)致NIBS（無創(chuàng)腦刺激）在治療中的這種不穩(wěn)定可能是目前作為指導(dǎo)性的理論模型——大腦半球競(jìng)爭(zhēng)模型過于簡(jiǎn)化，甚至是錯(cuò)誤的。該模型假定，卒中患者患側(cè)對(duì)健側(cè)半球間抑制減弱，健側(cè)半球神經(jīng)興奮性增強(qiáng)，而抑制健側(cè)異常的興奮性有利于恢復(fù)，且成為了許多研究的理論基礎(chǔ)。因此，作者回顧了卒中后突觸和功能重組的機(jī)制，并提出了一個(gè)雙模平衡恢復(fù)模型，將大腦半球間平衡和功能恢復(fù)與病變所保留的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)聯(lián)系起來，該模型適用個(gè)別患者的NIBS治療。1、本研究對(duì)非侵入性腦刺激(NIBS)進(jìn)行了較為全面的綜合分析，指出是NIBS是一種有效促進(jìn)腦卒中后恢復(fù)的方法，但其效果有限，目前還不能廣泛應(yīng)用于臨床。2、 NIBS試驗(yàn)的不成功之處與過度依賴大腦半球間競(jìng)爭(zhēng)和替代康復(fù)模型有關(guān)，這些模型過于簡(jiǎn)化，并不適用于所有的中風(fēng)患者。3 、“結(jié)構(gòu)保留度”的概念整合了半球間抑制和代償模型對(duì)未受損網(wǎng)絡(luò)的影響。4、提出 “雙相平衡”恢復(fù)模型，該模型考慮了的大腦剩余網(wǎng)絡(luò)。5、提出該模型可將NIBS用于個(gè)體化治療，提高NIBS在腦卒中康復(fù)中的療效。 中風(fēng)是世界范圍內(nèi)最主要的死亡原因之一，盡管大多數(shù)中風(fēng)幸存者在發(fā)作后有一些自發(fā)的恢復(fù)，但它仍然是導(dǎo)致歐美國家永久殘疾的主要原因?，F(xiàn)有的治療中風(fēng)的唯一方法是組織纖溶酶原激活劑，它可以挽救處于腦梗死半影區(qū)(半影區(qū)是介于梗死灶和正常組織間的移行區(qū)域,這一概念最早由Abrupt等提出,是指因缺血致使組織電活動(dòng)停止,但能保持跨膜離子平衡和結(jié)構(gòu)完整的腦區(qū))的危險(xiǎn)組織，若在中風(fēng)發(fā)作后幾小時(shí)內(nèi)使用，可以減少殘疾率。迄今為止，還沒有專門設(shè)計(jì)用于通過修復(fù)受損組織來恢復(fù)功能的治療方法。目前卒中管理的最佳實(shí)踐是減少卒中影響，采取預(yù)防措施避免并發(fā)癥發(fā)生，并通過物理治療最大限度地恢復(fù)各項(xiàng)機(jī)能。早期的康復(fù)干預(yù)可以改善中風(fēng)后的手運(yùn)動(dòng)功能，也超過了自然恢復(fù)所能達(dá)到的效果，但大多數(shù)患者在中風(fēng)后6個(gè)月仍不能使用受影響的手或手臂進(jìn)行簡(jiǎn)單的日常生活活動(dòng)。機(jī)器人協(xié)助治療作為一個(gè)優(yōu)秀的低成本方式增加了單個(gè)病人接受治療機(jī)會(huì),因?yàn)闄C(jī)器人可以在相同時(shí)間內(nèi)提供比理療師更高的運(yùn)動(dòng)量,但機(jī)器人輔助治療與傳統(tǒng)的強(qiáng)化物理療法相比，幾乎沒有附加益處。由于缺乏有效的神經(jīng)修復(fù)措施以及物理治療對(duì)功能恢復(fù)的限制，研究人員通過增強(qiáng)感覺運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的自然可塑性來改善卒中愈后。如果恢復(fù)依賴于重新學(xué)習(xí)，可以最大限度地利用未受損的大腦，那么增強(qiáng)大腦可塑性從而提高學(xué)習(xí)能力的干預(yù)措施是十分有效的。目前有兩種方法很受關(guān)注:藥物干預(yù)和非侵入性腦刺激(NIBS)。本文中將重點(diǎn)討論NIBS，NIBS已被用于改善步態(tài)、忽略癥和卒中后失語，本文集中討論其在手臂和手功能恢復(fù)中的應(yīng)用，因?yàn)榇蠖鄶?shù)研究已經(jīng)評(píng)估了NIBS對(duì)上肢功能的療效。自2012年以來，已有350多篇關(guān)于經(jīng)顱刺激治療腦卒中的文章。其中包括50多個(gè)小型臨床試驗(yàn)，評(píng)估了NIBS增強(qiáng)手和手臂功能恢復(fù)的潛力。最近發(fā)表的Meta分析中質(zhì)疑了該技術(shù)的有效性:兩個(gè)綜述不支持使用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)或經(jīng)顱直流電刺激(tDCS)進(jìn)行中風(fēng)康復(fù), 其他兩項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)認(rèn)為NIBS在卒中恢復(fù)方面有中等獲益，幾乎沒有重大不良反應(yīng)。在此，作者討論了導(dǎo)致NIBS在臨床常規(guī)應(yīng)用中進(jìn)展緩慢的原因，并提出了NIBS促進(jìn)中風(fēng)康復(fù)的有效方法。 非侵入性神經(jīng)調(diào)節(jié)策略可改變谷氨酸能和γ-氨基丁酸介導(dǎo)的（GABA能）回路中的突觸連接，這對(duì)于運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)至關(guān)重要。了解中風(fēng)如何改變這些回路，并確定中風(fēng)相關(guān)變化發(fā)生的時(shí)間進(jìn)程，有助于開發(fā)更有效的神經(jīng)調(diào)節(jié)策略。中風(fēng)導(dǎo)致能量需求和血液供應(yīng)不平衡。大腦消耗的大部分能量都用于突觸傳遞和谷氨酸的突觸后作用，而突觸傳遞的中斷是腦梗半暗帶的電沉默（即無法實(shí)現(xiàn)電傳遞）的原因。在谷氨酸能突觸水平，缺氧導(dǎo)致局灶性突觸后超極化，隨后是突觸后末端的大量低氧去極化。即使抑制性突觸比興奮性突觸更耐缺氧，但由于抑制性中間神經(jīng)元的興奮性輸入減少，突觸去抑制在突觸興奮之前失敗，這可能會(huì)導(dǎo)致興奮性毒性，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡延遲。在中風(fēng)后的幾天或幾周內(nèi)，可能出現(xiàn)較慢的同步化。突觸可塑性增強(qiáng)的關(guān)鍵期（約90天）與行為快速恢復(fù)的最初階段相平行。在這一時(shí)期有兩個(gè)相反的因素。首先，在小鼠卒中模型中，持續(xù)增加GABA信號(hào)（持續(xù)一個(gè)月）可降低神經(jīng)可塑性;在此期間，增強(qiáng)行為恢復(fù)能力可以通過阻斷不同步的GABA受體實(shí)現(xiàn)。同時(shí)，持續(xù)增加AMPA受體介導(dǎo)的谷氨酸能興奮性可促進(jìn)大腦可塑性和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的釋放。在對(duì)嚙齒類動(dòng)物的研究中發(fā)現(xiàn)，未受中風(fēng)影響的區(qū)域與中風(fēng)后遺癥的變化密切相關(guān)。這些變化包括兩側(cè)半球抑制性GABA能突觸的減少，與此同時(shí)，遞質(zhì)與GABAA受體結(jié)合減少，GABAA受體亞基表達(dá)也減少。未受影響的非梗死組織中鈣離子濃度也發(fā)生了變化。腦卒中后腦活動(dòng)變化：神經(jīng)興奮性和連通性(Box 1，圖1)展示了幾種可用于評(píng)估卒中后急性期和慢性期的興奮性和連通性改變的方法和方案。本文作者的卒中分類方式:超急性期（發(fā)作后6小時(shí)內(nèi)）、急性期（發(fā)作后6-24小時(shí)）、亞急性（發(fā)作后24小時(shí)至6周）、慢性（發(fā)作超過6周）在急性期，即使在最大的刺激強(qiáng)度下，患側(cè)的經(jīng)顱磁刺激也常常不能誘發(fā)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位(MEPs)。在保留MEPs的患者中，與健側(cè)或健康人相比，患側(cè)運(yùn)動(dòng)閾值通常更高，MEPs閾值更低。在最初的幾個(gè)月里，MEPs可能重新出現(xiàn)并且振幅逐漸增加，而運(yùn)動(dòng)閾值則趨于下降。許多作者認(rèn)為，經(jīng)顱磁刺激對(duì)早期皮質(zhì)脊髓束完整性的評(píng)估以及對(duì)恢復(fù)期最初幾個(gè)月皮質(zhì)脊髓完整性的改善，都與長(zhǎng)期的功能結(jié)果相關(guān)。卒中后最初幾小時(shí)或幾天內(nèi)缺乏MEPs與臨床恢復(fù)不良相關(guān)，但也有例外報(bào)道。卒中后第一周內(nèi)手臂肌肉中是否存在MEPs是“PREP算法”（由Stinear等人提出）的重要組成部分，通過結(jié)合臨床上肢力量測(cè)量、TMS反應(yīng)和MRI檢查中皮質(zhì)脊髓束不對(duì)稱程度，可預(yù)測(cè)個(gè)別患者的康復(fù)前景。中風(fēng)后，患側(cè)半球的抑制和興奮之間的平衡轉(zhuǎn)向興奮，而局部抑制回路的活性降低。作者的小組最近一項(xiàng)研究表明，短潛伏期傳入抑制(SAI;圖1c)——中樞膽堿能活動(dòng)的標(biāo)志物——在卒中急性期被抑制，SAI抑制作用增強(qiáng)與6個(gè)月運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)良好相關(guān)。雖然經(jīng)顱磁刺激健側(cè)的運(yùn)動(dòng)閾值和MEPs振幅一般在正常范圍內(nèi)，但也有報(bào)道稱SICI降低。TMS可用于研究?jī)蓚€(gè)運(yùn)動(dòng)皮層之間大腦的連通性，使用成對(duì)線圈法（paired-coil method）測(cè)試半球間抑制作用（Interhemispheric inhibition,IHI；圖1d）。在中風(fēng)幸存者中，從健側(cè)半球到患側(cè)半球的IHI在肢體四肢收縮時(shí)異常持久，并且可能干擾運(yùn)動(dòng)開始。少有描述卒中最初幾個(gè)月詳細(xì)神經(jīng)生理和臨床數(shù)據(jù)的縱向研究，但在一項(xiàng)小型研究中，發(fā)現(xiàn)急性期和亞急性期患側(cè)半球中皮質(zhì)脊髓完整性的神經(jīng)生理學(xué)指標(biāo)（如MEPs和運(yùn)動(dòng)閾值）與運(yùn)動(dòng)功能相關(guān)，而3個(gè)月后，運(yùn)動(dòng)功能與皮質(zhì)內(nèi)興奮性指標(biāo)（SICI，LICI和ICF）的相關(guān)性比與皮質(zhì)脊髓完整性的指標(biāo)更好。盡管該研究?jī)H包括10名患者，但此數(shù)據(jù)與研究皮層內(nèi)和皮質(zhì)脊髓神經(jīng)興奮性對(duì)探究卒中恢復(fù)過程的研究假設(shè)是一致的。在急性期，運(yùn)動(dòng)功能依賴于受損半球剩余的脊髓神經(jīng)連通性，而隨后的恢復(fù)更多地依賴于半球間替代皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的互補(bǔ)。根據(jù)這一觀點(diǎn)，患側(cè)半球的皮層內(nèi)抑制(如SICI、LICI和SAI減少)可能促進(jìn)急性期運(yùn)動(dòng)電位的持續(xù)輸出，隨后增強(qiáng)突觸可塑性以促進(jìn)亞急性期皮層網(wǎng)絡(luò)的重組。綜上所述，以上研究的結(jié)果表明，患側(cè)半球皮質(zhì)脊髓興奮性降低，從而提高了對(duì)側(cè)皮質(zhì)內(nèi)興奮性，并打破了半球間相互作用的平衡（圖2）。然而，迄今為止進(jìn)行的大量研究表明不同組的研究人員報(bào)告的結(jié)果差異很大甚至相反，導(dǎo)致這些發(fā)現(xiàn)的臨床意義不大。Box 1 |TMS協(xié)議:評(píng)估大腦興奮性和連通性經(jīng)顱磁刺激被廣泛用于研究腦卒中后M1(初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì))的興奮性和連通性。單脈沖、雙脈沖和重復(fù)TMS探測(cè)興奮和抑制功能的不同方面(圖1)。應(yīng)用于M1的單脈沖經(jīng)顱磁刺激可產(chǎn)生外周肌肉反應(yīng)，即MEP。觸發(fā)MEPs（運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位）的經(jīng)顱磁刺激稱為閾上經(jīng)顱磁刺激，而強(qiáng)度不足觸發(fā)MEPs的經(jīng)顱磁刺激稱為閾下經(jīng)顱磁刺激。不同刺激強(qiáng)度下MEPs的閾值和發(fā)生提供了皮質(zhì)脊髓興奮性水平的信息。短潛伏期傳入抑制（SAI）可評(píng)估其他的抑制機(jī)制，這取決于GABA能和膽堿能回路。使用這些協(xié)議的研究已經(jīng)闡明了GABA能回路參與了皮質(zhì)內(nèi)抑制，然而皮質(zhì)內(nèi)易化效應(yīng)增加的起源和性質(zhì)仍然定義不清(圖1b)。經(jīng)顱磁刺激也可以與神經(jīng)成像或電生理技術(shù)相配合。TMS-EEG可以幫助探測(cè)不在刺激部位腦卒中病變對(duì)大腦連通性的功能影響。在TMS-EEG中，TMS脈沖首先激活靶區(qū)，隨后產(chǎn)生由軸突和突觸信號(hào)觸發(fā)的活動(dòng)效應(yīng)。圖一 不同的經(jīng)顱磁刺激治療
a：皮質(zhì)內(nèi)抑制或興奮，短間隔皮質(zhì)內(nèi)抑制(short-intervalintracorticalinhibition, SICI):閾下CS,間隔1-6ms給予閾上刺激。這種抑制與GABAA受體有關(guān)。
長(zhǎng)間隔皮質(zhì)內(nèi)抑制(long-intervalintracorticalinhibition, LICI),閾上CS,間隔50-200ms給予閾上刺激,MEP降低。與GABAB受體有關(guān)。
對(duì)側(cè)靜息期(contralateralsilent period,cSP):閾上TMS刺激M1,導(dǎo)致對(duì)側(cè)自主運(yùn)動(dòng)(20%MVC)肌肉所產(chǎn)生的肌電活動(dòng)被抑制。與GABAB有關(guān)。
b：皮質(zhì)內(nèi)促進(jìn)(intracortical facilitation,ICF),閾下CS,間隔8-30ms給予閾上刺激,MEP較單獨(dú)刺激時(shí)增高。與NMDA介導(dǎo)的興奮性突觸后電位有關(guān)。
c：短潛伏期傳入性抑制(short-latency afferent inhibition, SAI),N20潛伏期+(2-8ms)
長(zhǎng)潛伏期傳入性抑制(long latency afferent inhibition, LAI), N20潛伏期+(100-300ms)反映乙酰膽堿通路功能。
d：同側(cè)皮質(zhì)靜息期 Ipsilateral silent period(iSP):閾上TMS刺激M1,導(dǎo)致同側(cè)自主運(yùn)動(dòng)肌肉產(chǎn)生的肌電活動(dòng)被抑制。興奮性谷氨酸通路刺激了對(duì)側(cè)半球的GABA環(huán)路,起到抑制作用。
半球間抑制Interhemispheric inhibition(IHI)：一個(gè)半球M1的閾上刺激,10ms左右后另一半球M1的閾上刺激。與跨皮質(zhì)的谷氨酸神經(jīng)元興奮對(duì)側(cè)M1的GABA-B抑制性中間神經(jīng)元有關(guān)。
（縮略詞：GABA，γ-氨基丁酸；M1：初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層；MEP：運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位；TMS：經(jīng)顱磁刺激。cSP，對(duì)側(cè)皮質(zhì)靜息期；EMGA，肌電活動(dòng)；ICF，皮層內(nèi)促進(jìn)；IHI，半球間抑制；ISI，刺激間隔；iSP，同側(cè)皮質(zhì)靜息期；LAI，長(zhǎng)潛伏期傳入抑制；LICI，長(zhǎng)間隔皮質(zhì)內(nèi)抑制；MNS，正中神經(jīng)刺激；N20lat，體感誘發(fā)電位的N20潛伏期）皮質(zhì)靜息期Cortical silent period(CSP)如果您對(duì)腦電數(shù)據(jù)處理感興趣，請(qǐng)點(diǎn)擊：圖2：TMS檢測(cè)指標(biāo)在卒中結(jié)局中的預(yù)測(cè)作用。腦卒中急性期神經(jīng)生理參數(shù)的典型變化，以及預(yù)后好壞的預(yù)測(cè)因子的示意圖。中風(fēng)后的神經(jīng)重組和大腦可塑性變化在早期就開始了，并持續(xù)幾周，涉及到距離病灶較遠(yuǎn)部位的大腦區(qū)域。影像學(xué)研究(PET、EEG和fMRI)顯示，在中風(fēng)后受影響的手在進(jìn)行簡(jiǎn)單運(yùn)動(dòng)的過程中，大腦的活動(dòng)模式發(fā)生了廣泛變化，與感覺運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的逐步重建一致。患側(cè)半球的初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層（M1）的活動(dòng)減少，并且根據(jù)缺血性病灶的大小和位置可以將中樞重新定位到更靠后或更靠前的區(qū)域，尤其是朝著運(yùn)動(dòng)前皮層（PMd）和輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)（SMA）（典型的大腦中動(dòng)脈閉塞常保留）。對(duì)側(cè)未受累半球產(chǎn)生較健康人做同樣運(yùn)動(dòng)時(shí)的更多激活。激活范圍大小取決于病人受損半球的損害程度，在損害最嚴(yán)重的對(duì)側(cè)半球激活最大。若運(yùn)動(dòng)前皮層，SMA（輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)）和健側(cè)半球的激活區(qū)增強(qiáng)是一種附帶現(xiàn)象？那這些區(qū)域的代償是否可以彌補(bǔ)病變區(qū)域運(yùn)動(dòng)功能的喪失？如果可以，又通過什么機(jī)制呢？為了解決這些問題，人們嘗試使用TMS中斷選定皮質(zhì)區(qū)域的活動(dòng)，以查看對(duì)上臂的運(yùn)動(dòng)的影響。對(duì)于皮層下卒中患者，TMS抑制受累和未受累的背側(cè)前運(yùn)動(dòng)皮層（PMd）時(shí)，會(huì)削弱患側(cè)手的簡(jiǎn)單反應(yīng)時(shí)間。在康復(fù)良好的慢性卒中患者中，TMS也可破壞未受累半球M1和頂葉控制的復(fù)雜手指運(yùn)動(dòng)。提示這些重塑變化在運(yùn)動(dòng)恢復(fù)中具有補(bǔ)償作用，但沒有證據(jù)表明其他大腦區(qū)域也受到了影響，尤其是那些恢復(fù)得不太好的病人。從PMd直接投射到低級(jí)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元是罕見的，以致人們不清楚PMd區(qū)活動(dòng)增加是如何轉(zhuǎn)化為功能方面的補(bǔ)償?shù)?。一種可能的機(jī)制是（對(duì)側(cè)半球激活：同側(cè)支配）：從PMd到腦干網(wǎng)狀脊髓運(yùn)動(dòng)通路的刺激中有一些參與了支配遠(yuǎn)端手臂和手部肌肉。PMd中活動(dòng)的增加可能會(huì)增強(qiáng)與患側(cè)半球剩余皮質(zhì)脊髓的聯(lián)系，從而促進(jìn)手部運(yùn)動(dòng)的輸出。患肢運(yùn)動(dòng)時(shí)健側(cè)M1激活增加，可能通過一小部分未交叉的錐體束促進(jìn)患肢運(yùn)動(dòng)恢復(fù)有關(guān)。最后，如果SMA有助于運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)，其與皮質(zhì)脊髓束的聯(lián)絡(luò)纖維可使該區(qū)域?yàn)榧顾柽\(yùn)動(dòng)神經(jīng)元提供重要的輸入。與這一假設(shè)相一致，松鼠猴的研究結(jié)果表明，卒中3個(gè)月后，麻痹性前肢遠(yuǎn)端延伸至受累半球的SMA與M1病變的大小成正比。值得注意的是，在大鼠中，大腦單側(cè)損傷的恢復(fù)可能伴隨著脊髓水平完整半球的皮質(zhì)脊髓纖維的發(fā)芽：纖維分支并重新穿過脊髓，使麻痹側(cè)的內(nèi)神經(jīng)元生長(zhǎng)。然而，沒有證據(jù)表明對(duì)側(cè)受累半球脊髓水平的神經(jīng)再生存在于人類身上。中風(fēng)通常有雙手障礙表現(xiàn)，最近發(fā)現(xiàn)這種損害與受累半球從SMA到M1區(qū)促進(jìn)任務(wù)相關(guān)的活動(dòng)減少有關(guān)，并破壞了兩個(gè)半球M1區(qū)域間抑制連接的平衡。因此，雙手功能受損可能是由于初級(jí)和輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)半球間異常的相互作用造成的。“代償模型”（the vicariation model）：經(jīng)顱磁刺激破壞運(yùn)動(dòng)區(qū)域功能的研究表明，未受累半球的活動(dòng)有助于卒中后的功能恢復(fù)，這種重組模式被稱為代償模型（病灶之外的腦區(qū)活動(dòng)是對(duì)受損腦區(qū)功能的代償，包括對(duì)側(cè)的未受損半球的活動(dòng)）。半球間競(jìng)爭(zhēng)模型（the interhemispheric competition model）（一種半球相互作用模型），假設(shè)在健康人大腦的兩個(gè)半球之間存在一種相互、平衡的抑制。中風(fēng)時(shí)，一側(cè)半球的損傷破壞了這種平衡，受累半球?qū)ξ词芾郯肭虻囊种茰p弱，導(dǎo)致未受累半球?qū)κ芾郯肭虻囊种圃鰪?qiáng)。因此，受累半球遭受“雙重功能障礙”（double-disabled），因此受到過多的抑制。在健康個(gè)體中，IHI（半球間抑制）在單側(cè)食指運(yùn)動(dòng)開始前減少，但可逆轉(zhuǎn)為促進(jìn)運(yùn)動(dòng)。在相對(duì)恢復(fù)良好的中風(fēng)患者中，他們可以用受影響的手進(jìn)行食指的運(yùn)動(dòng)，若缺乏抑制-逆轉(zhuǎn)促進(jìn)，可能會(huì)干擾患側(cè)的運(yùn)動(dòng)，導(dǎo)致該機(jī)制失敗。一些研究數(shù)據(jù)符合半球間競(jìng)爭(zhēng)模型。然而，結(jié)果也表明，只有在任務(wù)執(zhí)行過程中，大腦半球間的相互作用才會(huì)出現(xiàn)異?？刂?。值得注意的是，據(jù)報(bào)道，IHI（半球間抑制）在卒中后處于正常范圍內(nèi)，而半球間競(jìng)爭(zhēng)模型預(yù)測(cè)從受累半球到未受累半球的IHI降低，從未受累半球到受累半球的IHI會(huì)增加。這與實(shí)際的研究發(fā)現(xiàn)存在一定程度的出入。重塑的兩種模型：代償和半球間競(jìng)爭(zhēng)，會(huì)使TMS對(duì)單個(gè)患者的最佳神經(jīng)調(diào)控治療出現(xiàn)截然相反的結(jié)果預(yù)測(cè)。半球間競(jìng)爭(zhēng)模型認(rèn)為，對(duì)未受累半球的抑制會(huì)減少其對(duì)受累半球的異常抑制，從而有助于腦卒中的恢復(fù)。相反，代償模型認(rèn)為，這樣的策略會(huì)適得其反，因?yàn)闀?huì)降低未受累半球激活所起到的功能代償作用。因此，為了指導(dǎo)神經(jīng)刺激手段用于治療方案，我們需要一個(gè)更加統(tǒng)一的模型。作者認(rèn)為無論是半球競(jìng)爭(zhēng)模型還是代償模型，都不足以單獨(dú)解釋所有患者的康復(fù)情況，于是提出了一種“雙相平衡”恢復(fù)模型（The bimodal balance–recovery model）（圖3）。同時(shí)引入了一個(gè)新參數(shù)：“結(jié)構(gòu)保留度”（structural reserve）,即卒中后神經(jīng)通路和聯(lián)接所保留的程度。結(jié)構(gòu)保留度的大小(如運(yùn)動(dòng)區(qū)、皮質(zhì)脊髓束的保留度)決定半球間競(jìng)爭(zhēng)模型和代償模型哪一種占優(yōu)勢(shì)。結(jié)構(gòu)保留度高,則半球間競(jìng)爭(zhēng)模型更能預(yù)測(cè)恢復(fù)；結(jié)構(gòu)保留度低，代償模型占優(yōu)勢(shì)。圖三 | Thebimodal balance–recovery model. “結(jié)構(gòu)保留度”（structural reserve）
注：指的是卒中后神經(jīng)通路和聯(lián)接所保留的程度，可以重新分配以前的功能或?qū)W習(xí)新的功能。結(jié)構(gòu)保留度高的患者往往能實(shí)現(xiàn)更好的功能恢復(fù)。在這種情況下，兩個(gè)半球之間的活動(dòng)平衡趨向于先前的平衡，而半球間持續(xù)不平衡預(yù)示著更糟糕的結(jié)果。
當(dāng)結(jié)構(gòu)保留度較低時(shí)——例如在一個(gè)更嚴(yán)重?fù)p傷的亞類患者中——感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)遠(yuǎn)未達(dá)到一個(gè)完整的生理恢復(fù)狀態(tài)，半球間的持續(xù)失衡促進(jìn)未受累半球的替代活動(dòng)(3)，允許代償可塑性。
顏色代碼表示中風(fēng)患者群體中某一事件的頻率分布，它等于某一特定個(gè)體由表面上的那個(gè)點(diǎn)表示的概率?！盁帷鄙取袄洹鄙硎靖叩目赡苄浴＿@里的概率分布遵循雙峰統(tǒng)計(jì)分布，來自兩個(gè)群體的疊加分布:高儲(chǔ)備和高平衡的患者與低儲(chǔ)備和低平衡的患者。
雖然大腦兩個(gè)半球的完整能會(huì)影響結(jié)構(gòu)保留度，但最重要的影響因素還是受累半球運(yùn)動(dòng)區(qū)域和皮質(zhì)脊髓束的殘存功能。這些結(jié)構(gòu)與腦卒中半球的功能恢復(fù)和運(yùn)動(dòng)控制相關(guān)。更大的損傷會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的后果，并伴隨著未受累半球活動(dòng)的增加，在大多數(shù)情況下，這將代表功能的改變。因此，單獨(dú)的神經(jīng)活動(dòng)水平并不總是能夠預(yù)測(cè)康復(fù)。 ①對(duì)內(nèi)囊后肢各向異性分?jǐn)?shù)（FA）(下行運(yùn)動(dòng)通路受損的微觀結(jié)構(gòu)標(biāo)志)的分析，可以區(qū)分哪類患者更適合在未受累半球用抑制性陰極tDCS（經(jīng)顱直流電刺激）刺激方案，哪類患者更適合做受累半球興奮性刺激方案。受累半球皮質(zhì)脊髓束FA值廣泛降低的患者對(duì)未受累半球的抑制性TMS反應(yīng)較差，而皮質(zhì)脊髓束損傷較輕的患者反應(yīng)良好。 ②這些發(fā)現(xiàn)與以前的研究結(jié)果一致，即在受累半球損傷較輕的患者中，大腦半球間的競(jìng)爭(zhēng)將占主導(dǎo)地位，但在受累半球損傷較嚴(yán)重的患者中，這種競(jìng)爭(zhēng)的相關(guān)性較小。同樣,將TMS和fMRI結(jié)合的研究發(fā)現(xiàn)，卒中腦損害嚴(yán)重的患者，未受累側(cè)半球的PMd對(duì)于受累半球M1的功能是促進(jìn)的，而對(duì)于損害較輕或者對(duì)于健康人，PMd則抑制對(duì)側(cè)M1。 ③一項(xiàng)功能磁共振成像研究表明,相對(duì)恢復(fù)良好的患者在手部運(yùn)動(dòng)時(shí)，未受累的半球?qū)κ芾郯肭虻囊种票然謴?fù)較差的患者更強(qiáng)，這與半球間競(jìng)爭(zhēng)模型預(yù)測(cè)功能儲(chǔ)備高的患者恢復(fù)更好的觀點(diǎn)一致。如果您對(duì)fMRI數(shù)據(jù)處理感興趣，請(qǐng)點(diǎn)擊：突觸的重復(fù)激活會(huì)導(dǎo)致強(qiáng)化(長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng);LTP)或減弱(長(zhǎng)時(shí)程抑制，LTD)。雖然LTP和LTD的研究大多是在體外進(jìn)行的，但是人類大腦中的突觸連接可以通過非侵入性的大腦刺激被激活(Box 2, Figure 4)。Box 2 |用于人類神經(jīng)調(diào)節(jié)的策略根據(jù)非侵入性神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)對(duì)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位振幅的影響，將其分為抑制性和興奮性方案，F(xiàn)igure 4)。在人類中使用最廣泛的方案包括重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS);圖 4a)，成對(duì)關(guān)聯(lián)刺激(PAS;圖4b)和經(jīng)顱直流電刺激(tDCS;圖4 c)。rTMS可直接增加皮質(zhì)脊髓神經(jīng)元的興奮性(>5 Hz的 rTMS閾上刺激)或通過≤1Hz的閾上刺激降低神經(jīng)元興奮性(閾上低頻rTMS)。間歇性和連續(xù)性節(jié)律串刺激(iTBS和cTBS)是閾下rTMS的方式(刺激器提供的強(qiáng)度低于喚起MEP所需的強(qiáng)度);iTBS升高，cTBS降低皮質(zhì)脊髓神經(jīng)元興奮性。受累半球類似長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP)可塑性與未受累半球類似長(zhǎng)時(shí)程抑制(LTD)樣的可塑性平衡可預(yù)測(cè)卒中后6個(gè)月的運(yùn)動(dòng)恢復(fù)。成對(duì)關(guān)聯(lián)刺激（PAS），通過將外周神經(jīng)與對(duì)側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層(M1)的刺激結(jié)合，誘導(dǎo)類似LTP/ LTD樣改變。皮質(zhì)和丘腦的抑制和興奮性網(wǎng)絡(luò)參與了突觸強(qiáng)度的改變。外周-皮質(zhì)的刺激間間隔(ISI)長(zhǎng)短決定了這種改變是興奮性的還是抑制性的。 tDCS（經(jīng)顱直流電刺激）通過頭皮向大腦傳遞低強(qiáng)度的恒定電流，并對(duì)皮質(zhì)脊髓興奮性進(jìn)行極性特異性調(diào)節(jié)。tDCS可以激活類似LTP和LTD的改變以及許多神經(jīng)遞質(zhì)釋放。與經(jīng)顱磁刺激不同，tDCS不觸發(fā)動(dòng)作電位;相反，它會(huì)引起皮層神經(jīng)元膜電位的一個(gè)小變化(大約1毫伏)，重復(fù)的對(duì)周圍神經(jīng)或肌肉進(jìn)行電刺激可提高腦卒中后的康復(fù)效果;它是便攜式的，不需要患者的積極參與，并已被證明可以改善麻痹肢體的運(yùn)動(dòng)性能。圖4 |非侵入性神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)
a：根據(jù)刺激頻率，閾上rTMS可以增加（閾上> 5 Hz rTMS）或減少（閾上<5 Hz rTMS）皮質(zhì)脊髓神經(jīng)元的興奮性（方框2）。TBS協(xié)議是亞閾值rTMS方式，根據(jù)刺激的方式（間歇性還是連續(xù)性），可以增加（iTBS）或減少（cTBS）皮質(zhì)脊髓興奮性。
b ：在PAS方案中，正中神經(jīng)刺激與TMS結(jié)合到對(duì)側(cè)M1。
c ：tDCS可以對(duì)皮質(zhì)脊髓興奮性進(jìn)行極性特異性調(diào)節(jié)。在M1中，tDCS增加皮質(zhì)脊髓興奮性，而c-tDCS降低皮質(zhì)興奮性。
最近的幾項(xiàng)研究探討了神經(jīng)調(diào)節(jié)和卒中恢復(fù)的關(guān)系，但支持NIBS（非侵入性腦刺激）用于卒中恢復(fù)的觀點(diǎn)仍不一致。2012年，兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)的Meta分析認(rèn)為rTMS和tDCS均可促進(jìn)卒中后運(yùn)動(dòng)恢復(fù)，療效顯著(0.4-0.6)，未見明顯不良反應(yīng)。然而，與上述研究結(jié)果相比，2013年發(fā)表的兩篇綜述認(rèn)為，rTMS10和tDCS11在改善腦卒中患者運(yùn)動(dòng)功能方面缺乏高質(zhì)量的證據(jù)。對(duì)此作者討論了導(dǎo)致結(jié)果不一致的原因。
在迄今進(jìn)行的NIBS試驗(yàn)中，無論病變部位或卒中病因如何，通常都會(huì)進(jìn)行相似的神經(jīng)調(diào)節(jié)。不幸的是，近期的試驗(yàn)并沒有克服這個(gè)缺點(diǎn)。皮層和皮層下卒中、缺血性和出血性卒中患者常常合并為同一組，但這些因素會(huì)影響病人的恢復(fù)。據(jù)作者所知，除單個(gè)病例外，文獻(xiàn)中還沒有嚴(yán)重?fù)p害卒中患者對(duì)NIBS的陽性反應(yīng)報(bào)道。值得注意的是，中風(fēng)階段（急性，亞急性或慢性）可以確定大腦狀態(tài)以及正在進(jìn)行或已經(jīng)實(shí)現(xiàn)的可塑性改變。因此，對(duì)病人的分層是治療方案中必須考慮的問題。 在大多數(shù)試驗(yàn)中，NIBS技術(shù)的選擇是基于適用性、患者舒適度、刺激設(shè)備的可用性以及對(duì)皮質(zhì)脊髓興奮性的影響，而不考慮潛在的作用機(jī)制。但作者認(rèn)為，NIBS的選擇應(yīng)取決于每個(gè)患者的預(yù)期恢復(fù)機(jī)制。理想的NIBS方案取決于患者的功能保留(這決定了大腦半球間競(jìng)爭(zhēng)模型是否適用)、卒中類型(皮層下或皮層;缺血性與出血性)，以及卒中分期(急性、亞急性或慢性)。 NIBS技術(shù)具有較高的個(gè)體可變性：在許多情況下，為增加皮質(zhì)脊髓興奮性而選擇的刺激參數(shù)可能具有抑制作用，因?yàn)樵摲桨笇?duì)混合皮質(zhì)神經(jīng)元群的可變影響，這可能取決于遺傳因素。如上所述，卒中對(duì)NIBS反應(yīng)結(jié)果多樣，尤其當(dāng)增加了額外的藥理學(xué)治療的時(shí)候。 刺激方案的異質(zhì)性，包括所提供的療程數(shù)和同時(shí)進(jìn)行的物理治療的時(shí)間。這些問題阻礙了tDCS在腦卒中的試驗(yàn)結(jié)果，電極放置、傳遞電流強(qiáng)度、周期治療計(jì)劃和腦卒中類型等都會(huì)增加研究的變異性。只有少數(shù)研究將刺激參數(shù)與運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的神經(jīng)生理學(xué)評(píng)估聯(lián)系起來，并討論了干預(yù)對(duì)興奮性-連通性和臨床結(jié)果的影響。這對(duì)于NIBS的臨床應(yīng)用來講是傷害極大的。 從評(píng)價(jià)措施 (Jebsen–Taylor Test, Action Research Arm Test, PurduePegboard Test, Box and Block Test)到臨床力量恢復(fù)量度((handgrip,pinchforce)、反應(yīng)時(shí)間、殘疾率或中風(fēng)嚴(yán)重性(Barthel，F(xiàn)ugl-Meyer, National Institutes of Health Stroke Scale)，這些療效指標(biāo)都不同。Meta分析將不同試驗(yàn)中結(jié)局指標(biāo)的異質(zhì)性等同起來，并以z評(píng)分表示干預(yù)措施的效果，但是不同結(jié)局的指標(biāo)使得研究之間比較非常具有挑戰(zhàn)性。 由此，作者得出結(jié)論：出于多種原因，在當(dāng)前的臨床實(shí)踐中，在中風(fēng)康復(fù)中實(shí)施非侵入性神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)尚無充分準(zhǔn)備。 首先，半球間不平衡的概念在大多數(shù)研究中已被用作基本原理，但原理過于簡(jiǎn)單而無法成功應(yīng)用于每個(gè)患者。其次，很少有試驗(yàn)使用完全相同的方案，這意味著估計(jì)真實(shí)有效性和可重復(fù)性通常是不可能的。第三，使用不同的結(jié)局指標(biāo)意味著研究不容易進(jìn)行比較。最后，標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗(yàn)陰性結(jié)果的數(shù)量不容忽視。本綜述中提出的雙相平衡-恢復(fù)模型（圖3）表明，不能希望通過一種千篇一律的全能策略來改善中風(fēng)患者患病手的功能，應(yīng)采用多種因素，例如臨床損傷的嚴(yán)重程度，來決定神經(jīng)調(diào)節(jié)治療的策略。個(gè)性化的治療措施也并不是什么新鮮事：Pascual-Leone和同事以及Byblow和Stinear提出了類似的想法。設(shè)想了個(gè)性化的，多模式的治療前診斷，包括患者的臨床病史，中風(fēng)后時(shí)間，病變形態(tài)以及功能障礙的類型和嚴(yán)重程度。Stinear和Byblow提出了一種簡(jiǎn)單的診斷算法，根據(jù)卒中后前7-10天收集的測(cè)量值能成功預(yù)測(cè)6個(gè)月的功能恢復(fù)。因此作者建議開發(fā)類似的算法，以促進(jìn)NIBS的個(gè)性化治療 。Stinear和Byblow算法結(jié)合了臨床強(qiáng)度測(cè)量、TMS響應(yīng)和MRI上的部分各向異性測(cè)量。NIBS算法可用類似的度量。然而，考慮到大腦功能連接是相關(guān)的，其他方法也是有價(jià)值的。例如，腦電圖可以提供一種有用而廉價(jià)的方法來測(cè)量其余腦區(qū)的狀態(tài)，并幫助選擇NIBS方案。腦電圖可以用來探索大腦的靜息狀態(tài)下的活動(dòng)和連接，并提供有關(guān)皮層組織功能完整性的即時(shí)信息。在急性中風(fēng)中，雙側(cè)δ波增加，在與急性損傷相關(guān)的受累半球，這種增加更為明顯。兩個(gè)半球之間的腦電圖功率值對(duì)稱與輕度的神經(jīng)功能缺陷有關(guān)，在未受累的半球突然出現(xiàn)δ波或在整個(gè)半球出現(xiàn)不對(duì)稱可能預(yù)示急性惡化，預(yù)后不良。TMS-EEG聯(lián)合可以顯示神經(jīng)連接信息，這為無創(chuàng)探測(cè)大腦皮層的興奮性和有效時(shí)間分辨率的連接提供了可能。因此， TMS-EEG為研究運(yùn)動(dòng)功能期間腦區(qū)之間的相互作用提供了新的視角，并能夠闡明參與運(yùn)動(dòng)控制的區(qū)域如何應(yīng)對(duì)急性損傷(如中風(fēng))。 腦卒中后運(yùn)動(dòng)恢復(fù)的半球間競(jìng)爭(zhēng)模型和代償模型對(duì)于最佳NIBS干預(yù)措施持相反結(jié)論。作者建議引入 “結(jié)構(gòu)保留度”概念，它描述卒中后神經(jīng)通路和聯(lián)接所保留的程度，并提出了一個(gè)“雙相平衡”恢復(fù)模型（The bimodalbalance–recovery model），該模型確定了半球間競(jìng)爭(zhēng)所限制的恢復(fù)量和代償所支持的恢復(fù)量。 這一閾值因患者而異，由此可確定在個(gè)體基礎(chǔ)上如何最好地應(yīng)用NIBS干預(yù)措施。對(duì)于這種針對(duì)病人的治療，開發(fā)測(cè)量“結(jié)構(gòu)保留度”的標(biāo)準(zhǔn)化方法，如臨床、解剖學(xué)和運(yùn)動(dòng)連接功能測(cè)量是很重要的。未來的研究將完善“雙相平衡”恢復(fù)模型，檢驗(yàn)個(gè)體化NIBS治療的療效是否優(yōu)于現(xiàn)有方法。 最后，對(duì)于NIBS（無創(chuàng)腦刺激）參數(shù)、NIBS治療時(shí)間和臨床療效評(píng)價(jià)指標(biāo)(力量與靈活性、隨訪時(shí)間)的最佳組合，目前尚無共識(shí)。未來，這些方面的進(jìn)步將為中風(fēng)康復(fù)提供深入的知識(shí)，個(gè)性化的NIBS治療將顯著增強(qiáng)康復(fù)機(jī)率。Modulation of brain plasticity in stroke: a novel model for neurorehabilitation
G Di Pino, G Pellegrino, G Assenza, F Capone… - Nature Reviews
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