局灶性腦損傷是深入了解潛在神經(jīng)、精神癥狀的神經(jīng)解剖學(xué)基礎(chǔ)。幾十年前就已有對(duì)中風(fēng)和腦腫瘤的左額葉損傷和抑郁有關(guān)的相關(guān)研究報(bào)道。隨后的研究進(jìn)一步闡明了這種關(guān)聯(lián)與背外側(cè)前額葉皮層(DLPFC)病變的關(guān)系。這些病灶的定位研究非常重要，因?yàn)橐钟舭Y是腦卒中發(fā)病率和死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。其次，這些病變的定位研究對(duì)于深入了解原發(fā)性抑郁癥的神經(jīng)解剖學(xué)也很重要，包括治療靶點(diǎn)的確定。例如，首次對(duì)左側(cè)背外側(cè)前額葉皮層進(jìn)行經(jīng)顱磁刺激(TMS)治療原發(fā)性抑郁癥的試驗(yàn)中，部分是由病變數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的。然而，基于局灶性腦損傷的抑郁定位一直存在不同看法。早期的研究也指出，大多數(shù)卒中后抑郁患者的病變位于左額葉皮層之外。旨在復(fù)制這種聯(lián)系的研究發(fā)現(xiàn)，這種聯(lián)系只在特定的時(shí)間點(diǎn)才成立，或者根本不成立。多項(xiàng)Meta分析也未能發(fā)現(xiàn)左側(cè)額葉病變與抑郁癥之間的聯(lián)系。使用基于體素病灶-癥狀圖（voxel-based lesion-symptom mapping）等新方法的研究也未能發(fā)現(xiàn)與抑郁癥顯著相關(guān)的病變部位。這些發(fā)現(xiàn)不一致的一個(gè)潛在原因是：引起類(lèi)似癥狀的病變可能定位于腦網(wǎng)絡(luò)，而不是單個(gè)的大腦區(qū)域。同樣，由局灶性損傷引起的癥狀可能來(lái)自與病灶位置相關(guān)的腦區(qū)，而不是病灶位置本身，這種現(xiàn)象稱(chēng)為神經(jīng)機(jī)能聯(lián)系不能（diaschisis）。一種最近被證實(shí)的技術(shù)——病灶網(wǎng)絡(luò)映射（對(duì)于這種方法的良好性能他們公眾號(hào)做過(guò)一篇相應(yīng)的文獻(xiàn)綜述，想做病灶網(wǎng)絡(luò)映射，歡迎點(diǎn)擊：基于人腦連接組學(xué)將疾病癥狀映射于腦網(wǎng)絡(luò)
可以更好地解釋這些因素，并將其納入基于損傷的定位中。該方法利用大量健康受試者的連接組數(shù)據(jù)，將病變位置作為靜息狀態(tài)功能連接分析的種子區(qū)域，通過(guò)比較與特定癥狀相關(guān)的病變的功能連接特征，可以識(shí)別出感興趣癥狀下的特定的大腦網(wǎng)絡(luò)區(qū)域。這項(xiàng)技術(shù)已被證明對(duì)理解幻覺(jué)、妄想、犯罪、甚至是自由意志的紊亂是有用的。來(lái)自貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心的研究人員對(duì)這局灶性損傷和抑郁之間的關(guān)系使用基于人腦連接體的病灶映射網(wǎng)絡(luò)方法進(jìn)行了研究。在本研究中，他們通過(guò)5個(gè)獨(dú)立的損傷數(shù)據(jù)集和幾種損傷原因(缺血性中風(fēng)、腦出血和穿透性腦損傷)分析了損傷位置與抑郁的關(guān)系。相關(guān)成果發(fā)表在Biological Psychiatry雜志上。目的：大腦的局灶病變是深入了解導(dǎo)致抑郁癥的神經(jīng)解剖學(xué)基礎(chǔ)。然而，針對(duì)不同病變部位的研究結(jié)果并不一致。通過(guò)相關(guān)大數(shù)據(jù)集分析損傷位置與抑郁的關(guān)系對(duì)于理解研究結(jié)果間的異質(zhì)性問(wèn)題有重要意義。對(duì)5個(gè)獨(dú)立的、不同病變?cè)蚝筒∽兒蟛煌钟舫潭鹊臄?shù)據(jù)集進(jìn)行比較(N = 461)，病變位置通過(guò)三維映射到一個(gè)共同的腦圖譜。(1)使用基于體素的病變-癥狀圖譜(voxel lesion symptom mapping)來(lái)檢測(cè)抑郁的產(chǎn)生與病變部位之間的關(guān)系。(2)使用標(biāo)準(zhǔn)連接體數(shù)據(jù)集(N= 1000)來(lái)計(jì)算與病灶功能連接的區(qū)域網(wǎng)絡(luò)，然后使用這些損傷網(wǎng)絡(luò)圖來(lái)檢測(cè)抑郁和大腦回路間的聯(lián)系，并采用“留一法”驗(yàn)證評(píng)估的可重復(fù)性。(3)測(cè)試與抑郁癥相關(guān)的病變位置是否與能有效改善中風(fēng)后抑郁的腦刺激部位位于同一回路內(nèi)。結(jié)果:與抑郁相關(guān)的病變部位高度不均，且不涉及單一的大腦區(qū)域。然而，當(dāng)相同病變位置映射到大腦回路時(shí)，區(qū)域集中在左側(cè)背外側(cè)前額葉皮層（DLFPC）,“留一交叉驗(yàn)證”顯示結(jié)果穩(wěn)健可靠。并且，選擇的經(jīng)顱磁刺激靶點(diǎn)位置與病變對(duì)應(yīng)的抑郁回路一致時(shí)可有效改善中風(fēng)后抑郁。結(jié)論:與抑郁癥相關(guān)的病變位置無(wú)法映射到特定的大腦區(qū)域，但可以映射到特定的腦回路。該回路可用于判斷卒中后抑郁患者的預(yù)后，也可用于確定經(jīng)顱磁刺激的靶點(diǎn)位置。第一個(gè)數(shù)據(jù)集包括腦出血患者，使用the Neuro Quality of Life scale 和 NIH Patient Reported Outcomes Measurement InformationSystem (PROMIS)量表的計(jì)算機(jī)自適應(yīng)測(cè)試版本評(píng)估抑郁癥，收集不同受試者在不同時(shí)間點(diǎn)(出院后28天、3個(gè)月或12個(gè)月)的得分。得分以均數(shù)為50、標(biāo)準(zhǔn)差為+/- 10的T分表示。作者使用了一個(gè)在線(xiàn)工具，它提供了患者健康問(wèn)卷-9 (PHQ-9)、標(biāo)準(zhǔn)抑郁量表和神經(jīng)生活質(zhì)量/PROMIS抑郁亞量表原始分?jǐn)?shù)之間的轉(zhuǎn)換。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在PHQ-9上，標(biāo)準(zhǔn)閾值為4和10(無(wú)抑郁和中度抑郁)分別相當(dāng)于50.5和59.9的神經(jīng)生活質(zhì)量/PROMIS 的T評(píng)分。因此，作者使用這些臨界值將10名受試者劃分為抑郁(均值= 65.0，標(biāo)準(zhǔn)差= 4.7)，23名受試者劃分為非抑郁(均值= 42.6，標(biāo)準(zhǔn)差=5.9)，在初步分析中排除了18名受試者。在此數(shù)據(jù)集中無(wú)法獲得關(guān)于損傷前抑郁史或抗抑郁藥物治療的信息。第二個(gè)數(shù)據(jù)集包括有首發(fā)神經(jīng)損傷癥狀的卒中(缺血性或出血性)受試者，在卒中后3個(gè)月和1年使用GDSS量表評(píng)估抑郁癥。但本研究?jī)H使用了3個(gè)月的評(píng)估。在初步分析中，作者將GDSS≤5的受試者分為“非抑郁”， GDSS≥11的受試者分為“中度至重度抑郁”。這些臨界值是基于GDSS原始作者設(shè)置的參數(shù)，其中GDSS≥11被歸類(lèi)為“確定抑郁”，而那些評(píng)分為> 5和< 11的被歸類(lèi)為“提示抑郁”。結(jié)果14名受試者有中度至重度抑郁(平均GDSS12.0，標(biāo)準(zhǔn)偏差1.0)，73名無(wú)抑郁(平均GDSS 2.2，標(biāo)準(zhǔn)偏差1.7)，排除了13名有輕度或可疑抑郁。數(shù)據(jù)集包含了抑郁病前病史的信息，但不包含抗抑郁藥物的信息。第三個(gè)數(shù)據(jù)集由缺血性卒中患者組成，在卒中后3個(gè)月用PHQ-9進(jìn)行評(píng)估。在初步分析中，作者將PHQ-9評(píng)分≤4的受試者劃分為“不抑郁”， PHQ-9評(píng)分為≥10分的受試者劃分為“抑郁”，參數(shù)是由PHQ-9的作者設(shè)定的。結(jié)果：5名受試者有中度至重度抑郁(平均PHQ-9 為13.0，標(biāo)準(zhǔn)偏差3.3)，44名受試者無(wú)抑郁(平均PHQ-9 為 2.1，標(biāo)準(zhǔn)偏差1.4)，排除14名受試者有輕度或可疑抑郁。該研究排除了中風(fēng)前有精神病史(包括抑郁史)的受試者。第四個(gè)數(shù)據(jù)集包括首發(fā)缺血性或出血性腦卒中的受試者，在卒中后一個(gè)月使用HADS量表評(píng)估抑郁。得分≥11的患者進(jìn)行半結(jié)構(gòu)化的臨床訪(fǎng)談（MINI)，以確定是否存在符合DSM-IV標(biāo)準(zhǔn)的重度抑郁癥(卒中后出現(xiàn)重度抑郁癥特征)或輕度抑郁癥(卒中后出現(xiàn)抑郁特征)。在初步分析中，作者根據(jù)之前公布的數(shù)據(jù)集分類(lèi)將受試者分為“非抑郁癥”和“重度抑郁癥”。結(jié)果有7名研究對(duì)象患有重度抑郁癥，38名對(duì)照組，排除被原作者歸類(lèi)為“輕度抑郁癥的”6名被試。該數(shù)據(jù)集包含了抑郁癥病變前病史的信息。在作者的分析中三個(gè)受試者在評(píng)估時(shí)均接受了抗抑郁藥的治療:一個(gè)受試者是對(duì)照組，另外兩個(gè)在原始數(shù)據(jù)集中被歸類(lèi)為“輕度抑郁”(相當(dāng)于他們分析中的“輕度或可疑抑郁”)。第五個(gè)數(shù)據(jù)集由具有穿透性顱腦損傷的越戰(zhàn)老兵組成，他們?cè)谑軅蠹s33-39年用the Beck DepressionInventory II進(jìn)行了評(píng)估。作者將BDI-II得分≤8將受試者分類(lèi)為“非抑郁”，而B(niǎo)DI-II得分≥20將受試者分類(lèi)為“中度至重度抑郁”。這些臨界值與該數(shù)據(jù)集的先前分析中使用的值相同。結(jié)果有22名抑郁受試者（平均BDI得分29.9，標(biāo)準(zhǔn)偏差5.6）和122名非抑郁受試者（平均BDI得分3.6，標(biāo)準(zhǔn)偏差2.4），排除52名在原始分析中輕度或可疑抑郁癥（BDI范圍9-19）的受試者。該數(shù)據(jù)集沒(méi)有病前抑郁或抗抑郁藥物史的信息。總的來(lái)說(shuō)，作者使用二分類(lèi)變量表示抑郁狀態(tài)(抑郁與非抑郁)，對(duì)數(shù)據(jù)集中358個(gè)病灶進(jìn)行初級(jí)分析。在將抑郁作為連續(xù)變量的分析中，納入了之前排除的103名輕度或可疑抑郁的受試者(N = 461)。并且對(duì)每個(gè)數(shù)據(jù)集內(nèi)的抑郁評(píng)分(Neuro QOL, GDSS, PHQ-9,HADS, BDI-II)進(jìn)行Z變換，以便跨數(shù)據(jù)集分析。本研究得到貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)的批準(zhǔn)(研究方案編號(hào):2018P000128)。作者先進(jìn)行系統(tǒng)的文獻(xiàn)檢索，以確定包含抑郁評(píng)估的病變數(shù)據(jù)集，并寫(xiě)信給調(diào)查人員尋求完整數(shù)據(jù)(補(bǔ)充方法)。納入5組獨(dú)立的病變數(shù)據(jù)，共461例，病變?cè)?、抑郁程度、抑郁評(píng)估時(shí)間各不相同(Table 1,Figure 1,Supplementary Methods)。分析主要集中在中度至重度抑郁癥患者(N = 58)與無(wú)抑郁癥患者(N = 300，“對(duì)照組”或“非抑郁對(duì)照組”)間，使用各抑郁量表(Supplementary Methods, Table 1)確定的界限。并用“抑郁”和“非抑郁”的二元對(duì)比作為主要分析，原因有三： （1）與相關(guān)卒中后抑郁的文獻(xiàn)保持一致，包括作者試圖復(fù)制研究結(jié)果的研究。 （2）可將具有不同抑郁程度的數(shù)據(jù)集結(jié)合起來(lái)，抑郁程度為二元分類(lèi)的界限。 （3）因?yàn)橐钟袅勘硎艿皆S多因素的影響，所以關(guān)注極端更容易識(shí)別其與病變位置的關(guān)聯(lián)。此外，作者也將抑郁程度作為一個(gè)連續(xù)變量，重復(fù)了他們對(duì)整個(gè)隊(duì)列病變(N = 461)的分析。為了跨數(shù)據(jù)集執(zhí)行分析，每個(gè)數(shù)據(jù)集內(nèi)的受試者的抑郁評(píng)分與同一數(shù)據(jù)集內(nèi)的其他受試者行z評(píng)分變換，生成每個(gè)受試者的標(biāo)準(zhǔn)化連續(xù)抑郁評(píng)分?；贑T或結(jié)構(gòu)MRI圖像對(duì)病變區(qū)域進(jìn)行人工分割，歸一化為MNI152圖譜空間，再二值化，使病變內(nèi)的體素值為1，其余所有體素值為0。將病變模板一起添加以創(chuàng)建病變疊圖(Supplementary Figure S1)。Table1. Subject Demographics.
Figure1:從收集到的五個(gè)數(shù)據(jù)集看，來(lái)自抑郁和非抑郁受試者的病變?cè)诓∽兾恢蒙巷@示出異質(zhì)性Supplementary Table S1. 使用NiiStat工具制作基于體素的損傷-癥狀映射 在兩個(gè)數(shù)據(jù)集（N = 358）中進(jìn)行了病變位置分析，該數(shù)據(jù)集排除了輕度或可疑抑郁癥患者并使用二分類(lèi)變量表示抑郁或非抑郁狀態(tài)，而連續(xù)數(shù)據(jù)集則包括所有受試者并使用表示抑郁癥嚴(yán)重程度的連續(xù)變量。
Supplementary Figure S1. 病變疊加圖：閾值為0
A. 抑郁患者病灶重疊圖(N=58), max = 8.
B. 對(duì)照組病變重疊圖(N=300), max = 26.
C. 抑郁與對(duì)照病變重疊圖(輕度或可疑抑郁除外，N = 358), max = 32.
D. 所有病變位置的疊加圖(N=461), max = 40.
圖示的MNI坐標(biāo)的Z值: Z= -25,-5, 15, 35, 5
為了識(shí)別任何與抑郁癥相關(guān)的受損腦體素，作者使用Matlab軟件里的 NiiStat進(jìn)行基于體素的病灶癥狀映射(voxel-based lesion symptom mapping,VLSM)，病灶大小和數(shù)據(jù)集作為協(xié)變量，使用標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置和統(tǒng)計(jì)截?cái)嘀?Supplementary Methods)。 為了最大限度地提高敏感度，將分析重點(diǎn)放在背側(cè)前額葉皮層(DLPFC)，其定義使用了哈佛大學(xué)牛津地圖集“額中回”(MFG)區(qū)域和>0%概率的截止點(diǎn)（盡可能包括MFG區(qū)域）。文獻(xiàn)提示DLPFC與抑郁癥有關(guān)，因此將其作為經(jīng)顱磁刺激的治療靶點(diǎn)。為了確保結(jié)果不依賴(lài)于對(duì)ROI的選擇，作者使用另外兩種DLPFC ROI進(jìn)行了重復(fù)分析，這兩種ROI被用于之前的病灶位置和抑郁癥的研究(Supplementary Figure S2)（現(xiàn)在的常用方法，來(lái)排除由于ROI選擇帶來(lái)的研究偏見(jiàn)）。為了確保沒(méi)有遺漏DLPFC之外的重要結(jié)果，作者還使用了無(wú)模板數(shù)據(jù)(no mask，即包括整個(gè)大腦)。最后，將抑郁作為一個(gè)連續(xù)變量而不是一個(gè)二分類(lèi)變量進(jìn)行重復(fù)分析，包括了所有病變位置(N = 461)。 除了上述的體素分析外，作者還從之前的研究中復(fù)制了基于ROI的分析，這些研究證明了病變位置與抑郁癥之間的正相關(guān)關(guān)系，并測(cè)試了抑郁癥與左右半球病變之間的相關(guān)性(Supplementary Methods, Supplementary Figure S2)。總的來(lái)說(shuō)，作者一共測(cè)試了與這些ROI相關(guān)的病變交叉的七個(gè)先驗(yàn)假說(shuō)。Supplementary Figure S2.
A1. Harvard Oxford bilateral middle frontal gyrus (x=40,y=20, z=40).哈佛-牛津雙側(cè)額中回(x=40, y=20, z=40)。
A2. 一般線(xiàn)性模型的結(jié)果：比較抑郁和對(duì)照受試者的病灶網(wǎng)絡(luò)圖，再用哈佛牛津大學(xué)圖譜中的額中回進(jìn)行掩模(體素概率為>0%)，并行體素水平FWE校正。紅色體素通過(guò)多次比較校正(peak: T = 4.37, pc = 0.0050, coordinates x = -32, y = 12, z = 36)
B1. Koenigs ROI (x=40, y=20, z=40)(來(lái)自Koenigs et al, 2008)
B2.一般線(xiàn)性模型的結(jié)果:比較抑郁和對(duì)照受試者的病變網(wǎng)絡(luò)圖，掩模至Koenigs DLPFC，并進(jìn)行體素水平的FWE校正。紅色體素通過(guò)多重比較校正(peak: T = 4.37,pc = 0.013,coordinates x = -32, y = 12, z = 36)
C1. Robinson. ROI (x=40, y=20, z=40)(來(lái)自Robinson et al,1984)
C2.一般線(xiàn)性模型的結(jié)果:比較抑郁癥和對(duì)照組d的病變網(wǎng)絡(luò)圖，掩模到Robinson ROI，進(jìn)行體素水平的FWE校正。紅色體素通過(guò)多次比較校正(peak: T = 4.37,pc = 0.0096; x = -32, y = 12, z = 36)
使用之前驗(yàn)證過(guò)的病變網(wǎng)絡(luò)映射方法，作者測(cè)試了與抑郁相關(guān)的病變區(qū)域是否能映射到大腦連接回路。利用1000名健康受試者的靜息狀態(tài)功能連接數(shù)據(jù)計(jì)算每個(gè)病變位置與其他體素之間的功能連接(Figure2, Supplementary Methods)。Figure2 與抑郁癥相關(guān)的病變位置與大腦回路相交（即在大腦回路中），而不是單獨(dú)的腦區(qū)(A)抑郁受試者和非抑郁受試者的病變樣本用綠色表示。標(biāo)準(zhǔn)的基于體素的損傷-癥狀圖沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與抑郁癥顯著相關(guān)的損傷體素。(B)利用1000名健康對(duì)照者的靜息狀態(tài)功能連接數(shù)據(jù)，計(jì)算每個(gè)病變位置與大腦其余部分的功能連接。左側(cè)背外側(cè)前額葉皮層的一個(gè)局灶區(qū)顯示，與非抑郁癥患者的病變相比，該局灶區(qū)與抑郁癥患者的病變具有更強(qiáng)的功能連接(紅色表示; FEW校正 p <0.05)。(C)使用標(biāo)準(zhǔn)連接體數(shù)據(jù)，作者檢查了該區(qū)域的全腦功能連接，產(chǎn)生了一個(gè)抑郁回路。根據(jù)定義，來(lái)自抑郁受試者的病變將與這個(gè)網(wǎng)絡(luò)的陽(yáng)性節(jié)點(diǎn)相交(樣本病變用紫色表示)，而來(lái)自非抑郁受試者的病變不會(huì)相交(樣本病變用青色表示)。在面板B和C中，紅-黃表示與該區(qū)域正相關(guān)，藍(lán)-綠表示與該區(qū)域負(fù)相關(guān)。為了便于可視化，網(wǎng)絡(luò)映射在T=±5處進(jìn)行閾值化(實(shí)際的網(wǎng)絡(luò)映射未進(jìn)行閾值化)。C組的Z坐標(biāo):-25,-5,15,35,55。使用一般線(xiàn)性模型（并使用置換檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，F(xiàn)SL)對(duì)抑郁(N = 58)和非抑郁對(duì)照組(N = 300)中沒(méi)有閾值的病變網(wǎng)絡(luò)圖進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較，協(xié)變量為數(shù)據(jù)集和病變大小，每個(gè)病灶的位置不排除在相應(yīng)的病灶網(wǎng)絡(luò)圖中。在VLSM（基于體素病灶-癥狀圖）分析中，作者在the Harvard Oxford bilateral MFG模板中尋找重要的結(jié)果。對(duì)多重比較后的模板內(nèi)的所有體素進(jìn)行保守的FWE校正(p <0.05)。這比使用的基于團(tuán)塊的校正（cluster-based correction）更嚴(yán)格，后者檢測(cè)閾值與假陽(yáng)性相關(guān)。同VLSM分析，作者使用另外兩個(gè)DLPFC模板進(jìn)行重復(fù)分析。從分析結(jié)果中提取出差異體素作為感興趣的種子區(qū)域，并使用1000名健康受試者的標(biāo)準(zhǔn)連接體計(jì)算該區(qū)域與大腦其余部分的功能連接。根據(jù)定義，這個(gè)稱(chēng)之為“抑郁回路”的網(wǎng)絡(luò)圖包含了與抑郁相關(guān)的病灶，同時(shí)避開(kāi)與抑郁無(wú)關(guān)的病灶。作者再使用具有常見(jiàn)病變病因(缺血性卒中、出血性卒中、穿透性顱腦損傷)的病變亞組和無(wú)損傷前抑郁史的病變亞組重復(fù)了這一分析。通過(guò)空間相關(guān)性評(píng)估與抑郁回路(N = 358)的相似性(Supplementary Methods)。留一交叉驗(yàn)證以及腦網(wǎng)絡(luò)損傷評(píng)分為了確保研究結(jié)果不受五個(gè)數(shù)據(jù)集中的任何一個(gè)數(shù)據(jù)集的影響，并且測(cè)試抑郁癥回路是否能夠預(yù)測(cè)獨(dú)立數(shù)據(jù)集的抑郁癥，作者進(jìn)行留一交叉驗(yàn)證。他們統(tǒng)計(jì)比較了5次抑郁癥患者和對(duì)照組患者的病變網(wǎng)絡(luò)圖，每次都排除5個(gè)數(shù)據(jù)集中的一個(gè)。通過(guò)體素水平的FWE校正的體素被提取為感興趣區(qū)域(Figure 3A)。然后，依次將這五個(gè)感興趣的區(qū)域作為種子區(qū)域，并使用標(biāo)準(zhǔn)連接體數(shù)據(jù)集(N =1000)計(jì)算它們與大腦其余部分的功能連接，得到五種不同的“抑郁回路”圖(Figure3B and 3C)。然后，使用剩下的四個(gè)數(shù)據(jù)集生成的抑郁回路為每個(gè)受試者分配網(wǎng)絡(luò)損傷評(píng)分(Figure 3)。每個(gè)受試者的網(wǎng)絡(luò)損傷評(píng)分是通過(guò)累加抑郁回路中與該受試者病變重疊的體素的強(qiáng)度（T值）而得出的。為了避免出現(xiàn)與閾值選擇相關(guān)的偏差，使用無(wú)閾值的抑郁回路圖計(jì)算網(wǎng)絡(luò)損傷評(píng)分。為了規(guī)避病變大小和數(shù)據(jù)集不同的影響，進(jìn)行回歸分析，并提取殘差來(lái)創(chuàng)建一個(gè)調(diào)整后的網(wǎng)絡(luò)損傷得分，該得分用于所有分析。Figure 3. Lesion locations associated with depression intersect a brain circuitderived from independent lesion datasets.
與抑郁癥相關(guān)的病變位置與源自獨(dú)立病變數(shù)據(jù)集的相關(guān)腦回路。
(A)圖2B所示的分析重復(fù)了5次，每次都排除5個(gè)數(shù)據(jù)集中的一個(gè)。在所有五項(xiàng)分析中，左側(cè)背外側(cè)前額葉皮層的一個(gè)區(qū)域與抑郁癥患者病灶的聯(lián)系明顯多于與非抑郁癥患者(紅色表示;體素水平FWE校正p < 0.05)。
(B)和(C)這些區(qū)域與大腦其余部分的功能連接是使用1000名健康受試者的標(biāo)準(zhǔn)連接進(jìn)行計(jì)算的，產(chǎn)生5個(gè)抑郁回路。紅黃和藍(lán)青色分別表示該區(qū)域的正連通性和負(fù)連通性(反相關(guān))，而綠色表示來(lái)自排除數(shù)據(jù)集的樣本病變位置。為了便于可視化，抑郁回路在T =±5處閾值化(用于分析的實(shí)際抑郁回路未閾值化)。
(D)網(wǎng)絡(luò)損傷評(píng)分(代表每個(gè)損傷與其他損傷數(shù)據(jù)集產(chǎn)生的抑郁回路的交集)在抑郁受試者中顯著高于對(duì)照組
首先，作者檢驗(yàn)了抑郁和對(duì)照組的網(wǎng)絡(luò)損傷評(píng)分是否不同。其次，檢查了網(wǎng)絡(luò)損傷得分較高的受試者是否更容易患抑郁癥。由于網(wǎng)絡(luò)損傷評(píng)分的非正態(tài)性，這些分析的統(tǒng)計(jì)顯著性是通過(guò)100萬(wàn)次的置換檢驗(yàn)方法（permutation testing with one millionpermutations）來(lái)計(jì)算的。（非參數(shù)檢驗(yàn)方法，可以用于非正態(tài)數(shù)據(jù)）為了確保結(jié)果不過(guò)度依賴(lài)于用于定義對(duì)照和抑郁受試者的臨界值，作者使用連續(xù)抑郁評(píng)分對(duì)整個(gè)受試者隊(duì)列（N = 461）進(jìn)行了附加分析。利用置換檢驗(yàn)來(lái)確定由于這兩個(gè)變量的非正態(tài)性是否引起的統(tǒng)計(jì)顯著性，從而將該得分與網(wǎng)絡(luò)損害得分進(jìn)行Pearson相關(guān)分析。此外還檢查了病灶大小是否在二元和連續(xù)抑郁模型中預(yù)測(cè)抑郁發(fā)生。然后再將受試者分為三種風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別:低風(fēng)險(xiǎn)(網(wǎng)絡(luò)損害評(píng)分低于均值加減2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差)、高風(fēng)險(xiǎn)(網(wǎng)絡(luò)損害評(píng)分高于均值加減2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差)和中等風(fēng)險(xiǎn)(其余受試者)。使用單因素方差分析比較不同風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別的平均抑郁評(píng)分(Figure 4A)。最后，將輕度抑郁或可疑抑郁的受試者與對(duì)照組進(jìn)行分組，并使用卡方檢驗(yàn)評(píng)估抑郁患病率在三種風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別中的差異(Figure 4B，因?yàn)樽髡哌@里的數(shù)據(jù)是個(gè)獨(dú)立分類(lèi)變量，所以使用了卡方檢驗(yàn))Figure 4.網(wǎng)絡(luò)損傷評(píng)分與抑郁癥的嚴(yán)重程度和患病率相關(guān)。
(A)所有受試者根據(jù)網(wǎng)絡(luò)損傷評(píng)分分為三類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)。在不同的風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別中，抑郁癥的平均得分顯著不同，在高風(fēng)險(xiǎn)組中最高。
(B)抑郁患病率在不同風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別中存在顯著差異，在高危組中最高。
根據(jù)已有的研究結(jié)果，作者確定了已成功用于治療中風(fēng)后抑郁的經(jīng)顱磁刺激靶點(diǎn)(見(jiàn)Supplementary Methods)，并為每個(gè)TMS（經(jīng)顱磁刺激）目標(biāo)構(gòu)建了12mm的錐體激活模型，并將其掩模在MNI標(biāo)準(zhǔn)腦腦中。作為對(duì)照，他們還構(gòu)建了一個(gè)以頂點(diǎn)為中心的12mm圓錐體模型(相當(dāng)于10/20腦電圖系統(tǒng)中的Cz電極位置)，該模型在經(jīng)顱磁刺激試驗(yàn)中常用作為控制靶點(diǎn)，并被證明不能改善抑郁癥。使用標(biāo)準(zhǔn)的連接體數(shù)據(jù)，作者評(píng)估了成功的TMS靶標(biāo)是否與其在病灶網(wǎng)絡(luò)映射分析中確定的種子區(qū)域有正相關(guān)的功能連接((‘LNM results’ in Figure 2B)。然后，使用Hotelling`st-test（用于多元統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)）評(píng)估成功的TMS靶點(diǎn)與病變網(wǎng)絡(luò)映射分析結(jié)果間的功能連接是否顯著大于頂點(diǎn)（the vertex）
Figure 5.基于病灶位置的抑郁回路與用于治療中風(fēng)后抑郁的TMS部位保持一致。球體表示成功治愈中風(fēng)后抑郁癥的經(jīng)顱磁刺激研究所使用的刺激位置。壓抑回路顯示在皮層表面上，并以T =±5為閾值，以便于可視化（不考慮實(shí)際網(wǎng)絡(luò)的閾值）
在5個(gè)數(shù)據(jù)集中(Table 1)，與中度至重度抑郁相關(guān)的病灶和無(wú)抑郁相關(guān)的病灶發(fā)生在不同的大腦位置（Figure 1）,與抑郁相關(guān)的58個(gè)病變中只有8個(gè)病灶位置重疊(Supplementary Figure S1A)。在合并數(shù)據(jù)時(shí)使用基于體素的損傷-癥狀映射，無(wú)論是在作者的DLPFC ROI中還是在整個(gè)大腦分析中，都沒(méi)有損傷區(qū)域的體素與抑郁癥顯著相關(guān)(Supplementary Table S1, Figure 2A)。當(dāng)抑郁作為一個(gè)連續(xù)變量(N =461)時(shí)，無(wú)論是在DLPFC ROI內(nèi)部還是外部，也沒(méi)有顯著相關(guān)。無(wú)論是重復(fù)以前文獻(xiàn)中基于ROI的分析或進(jìn)行單側(cè)分析時(shí)(Supplementary Materials)，病變位置與抑郁之間沒(méi)有顯著的相關(guān)性。左前和左后病變(p = 0.36)、左前和右前病變(p = 0.32)、右前與后病變(p = 1), 雙側(cè)背外側(cè)前額葉與雙側(cè)腹內(nèi)側(cè)前額葉(p = 1),以及雙側(cè)背外側(cè)前額葉和非前額葉病變(p = 0.76)間抑郁癥的患病率沒(méi)有差異。大腦左右半球的病變的抑郁患病率也無(wú)差異(p= 1)，病變位于the Harvard Oxford left MFG 和 right MFG抑郁患病率也無(wú)差異(p = 0.44(SupplementaryTable S2)。局灶病變損傷的網(wǎng)絡(luò)映射分析：使用標(biāo)準(zhǔn)連接體計(jì)算每個(gè)病變位置與整個(gè)大腦之間的功能連接(Figure 2B)。與單純關(guān)注病變部位的分析相比，病變腦網(wǎng)絡(luò)的連通性與抑郁顯著相關(guān)。具體來(lái)說(shuō)，與非抑郁癥患者相比，左側(cè)DLPFC的一個(gè)局灶區(qū)域與抑郁癥患者的病灶區(qū)域有更明顯的聯(lián)系(159個(gè)體素通過(guò)FWE校正，pc < 0.05)。左側(cè)DLPFC區(qū)域峰值顯著(p = 0.005)，位于灰質(zhì)交界處(MNI坐標(biāo):x = -32, y = 12, z = 36，F(xiàn)igure 2B)。這一結(jié)果與特定的DLPFC模板無(wú)關(guān)(Supplementary Figure S2)，且在全腦分析中峰值仍顯著(p <0.05)。除左DLPFC區(qū)域外，未發(fā)現(xiàn)其他顯著點(diǎn)。根據(jù)定義，用DLPFC區(qū)域的功能連接定義了一個(gè)腦回路，該回路包含與抑郁癥相關(guān)的病變部位，同時(shí)避免與抑郁癥無(wú)關(guān)的病變部位(Figure 2C; Supplementary Table S3)。來(lái)自抑郁癥患者的病變位置與該回路有正相交，而來(lái)自非抑郁癥患者的病變與該回路無(wú)相交。其他亞組如：出血性卒中(r =0.66)、缺血性卒中(r = 0.52)、穿透性創(chuàng)傷性腦損傷(r = 0.95)或患病前無(wú)抑郁記錄(r = 0.53)時(shí)，在這種以病變區(qū)域?yàn)榛A(chǔ)的抑郁回路上是相似的(Supplementary Figures S3 and S4)。Supplementary Figure S3. Depression circuit compared towithin-etiology depression circuits.
A1. 初級(jí)分析中用來(lái)產(chǎn)生抑制回路的種子點(diǎn)。
A2. 初級(jí)抑郁回路產(chǎn)生利用病變的所有病灶 (N = 358).
B1. 用于產(chǎn)生出血性病變的抑制回路的種子點(diǎn)
B2. 出血性病變的抑制回路 (N = 52).
C1. 定義缺血性病變的抑郁回路的種子點(diǎn)
C2. 缺血性病變的抑郁回路(N = 162).
D1. 定義刺穿性腦損傷的抑郁回路的種子點(diǎn).
D2. 刺穿性腦損傷的抑郁回路(N=144).
圖中展示的MNI z = -25, -5, 15, 35, 55
Supplementary Figure S4.與病變前無(wú)抑郁史的受試者(N=358人)相比(N=168人)結(jié)果圖留一交叉驗(yàn)證和網(wǎng)絡(luò)損傷得分結(jié)果： 作為對(duì)可重復(fù)性的嚴(yán)格測(cè)試，作者重復(fù)了上述分析5次，每次排除一個(gè)數(shù)據(jù)集。無(wú)論排除哪個(gè)數(shù)據(jù)集，與抑郁相關(guān)的病變始終與左側(cè)DLPFC的局灶區(qū)域相關(guān)性更強(qiáng)(p< 0.05)(Figure 3A)。與左DLPFC區(qū)域的網(wǎng)絡(luò)連接定義了一個(gè)無(wú)論排除哪個(gè)數(shù)據(jù)集都相似的大腦回路(平均空間相關(guān)性r = 0.91，F(xiàn)igure3B, Supplementary Table S4)。與抑郁相關(guān)的病變位置與該回路的交叉程度明顯大于對(duì)照組病變(p = 0.0013)，這可以通過(guò)較高的網(wǎng)絡(luò)損傷評(píng)分來(lái)證明。病變與該回路的交叉程度可以預(yù)測(cè)抑郁 (OR= 1.62, p = 0.0035)。病變大小不能單獨(dú)預(yù)測(cè)抑郁(OR = 1.14, p = 0.31)。為了確保結(jié)果不依賴(lài)于將患者劃分為“抑郁”或“不抑郁”的界限，作者對(duì)整個(gè)隊(duì)列患者(n = 461)重復(fù)了對(duì)這一回路的分析，將抑郁視為一個(gè)連續(xù)變量，而不是一個(gè)二分類(lèi)變量。與抑郁癥回路的交集(使用其他四個(gè)數(shù)據(jù)集定義)仍是抑郁癥嚴(yán)重程度的顯著預(yù)測(cè)因子(r = 0.13, p = 0.0040)。僅病變大小不能預(yù)測(cè)持續(xù)抑郁的嚴(yán)重程度(r= 0.061, p = 0.19)。將所有461名受試者根據(jù)回路交叉程度分為三種風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別，發(fā)現(xiàn)抑郁評(píng)分(F(2,458) = 4.8, p = 0.0036，F(xiàn)igure 4A)和抑郁患病率(X2 = 7.2, p = 0.019，F(xiàn)igure 4B)有顯著差異。抑郁癥在高危人群(35.7%)中的患病率是低危人群(8.3)%的四倍。卒中后抑郁治療TMS（經(jīng)顱磁）刺激目標(biāo):作者確定了3個(gè)能有效治療卒中后抑郁的TMS靶點(diǎn)(Figure 5)，包括傳統(tǒng)治療原發(fā)性抑郁的5cm靶點(diǎn)、10/20腦電圖坐標(biāo)系下左側(cè)F3電極位置和左側(cè)MFG中心。所有三個(gè)靶點(diǎn)都位于抑郁回路內(nèi)，該回路源于局灶性損傷位置，其定義為與左側(cè)DLPFC節(jié)點(diǎn)的正連接((r = 0.23 for the 5 cm target, r = 0.14 for the EEG F3 target, andr = 0.20 for the center of the MFG, all p < 0.00001。三個(gè)TMS靶點(diǎn)與DLPFC節(jié)點(diǎn)的連接明顯多于在頂點(diǎn)上的控制位置(all p < 0.0001)。該研究結(jié)果定義了一個(gè)基于腦損傷部位的抑郁回路。以下為主要研究結(jié)果：1、卒中位置與抑郁的發(fā)生沒(méi)有顯著的相關(guān)性。2、病灶與左側(cè)背外側(cè)前額葉皮層（DLPFC）間的功能連接與卒中后抑郁的發(fā)生密切相關(guān)，而與病變病因、病變大小或數(shù)據(jù)集無(wú)關(guān)。3、通過(guò)預(yù)測(cè)獨(dú)立病變組的抑郁狀態(tài)和抑郁嚴(yán)重程度來(lái)驗(yàn)證其提出的抑郁回路。4、證明了其提出的抑郁回路來(lái)自于與抑郁相關(guān)的腦損傷，與改善抑郁癥的腦刺激位點(diǎn)一致，表明了它的治療效用。盡管作者在主要的分析中使用了二元界限，但是他們證明了結(jié)果并不依賴(lài)于這些界限，并且在將抑郁作為連續(xù)變量時(shí)是可重復(fù)的。A Human Depression Circuit Derived From Focal Brain Lesions
JL Padmanabhan, D Cooke, J Joutsa, SH Siddiqi… - Biological …, 2019 - Elsevier
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