如何定義肥胖呢? 通常我們用BMI值（即身體質(zhì)量指數(shù)，即kg/m2）粗略衡量人們的肥胖程度，BMI等于或大于25為超重，等于或大于30則為肥胖。已有充足的研究數(shù)據(jù)表明，高度肥胖是包括糖尿病、心血管疾病以及癌癥在內(nèi)眾多疾病的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。全球每年至少有280萬人的死亡，可歸咎于超重或肥胖！
肥胖是會(huì)對(duì)人體健康造成嚴(yán)重影響的，它并不僅僅是“美丑”的問題，世界衛(wèi)生組織已經(jīng)把肥胖定義為一種病。世界癌癥研究基金會(huì)認(rèn)為，33%的癌癥發(fā)生在肥胖人群中，且乳腺癌更加青睞肥胖一族！那么減肥，可以預(yù)防乳腺癌嗎？
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肥胖與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)之前的相關(guān)性根據(jù)多種因素而異；
飲食和體育鍛煉可能降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)、提高生存期，作用機(jī)理尚未明確；
減肥可以通過改變多種途徑極大的影響絕經(jīng)后乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。
肥胖與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)
肥胖、生命階段與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)
高度肥胖（高BMI，成人體重增加，腹部肥胖）是乳腺癌的危險(xiǎn)因素。超重/肥胖和乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性根據(jù)更年期狀態(tài)、特定的生命階段等多種因素而異。對(duì)于絕經(jīng)后的婦女，多項(xiàng)薈萃分析一致顯示，高度肥胖與激素受體陽性乳腺癌（雌激素受體陽性/ER+和孕激素受體陽性/PR+）風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。相反的，有流行病學(xué)文獻(xiàn)支持高BMI與絕經(jīng)前激素受體陽性乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)或者不相關(guān)。另外，兒童期、青春期和成年早期的高BMI與絕經(jīng)前乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。另有研究評(píng)估了腹部肥胖（即中心性肥胖），發(fā)現(xiàn)其與絕經(jīng)前、后乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)均呈明顯的正相關(guān)，而且與最常見于40歲以下女性的三陰性乳腺癌（TNBC）的相關(guān)性最強(qiáng)。Pierobon和Frankenfeld的系統(tǒng)回顧和薈萃分析表明，TNBC與肥胖之間存在顯著的相關(guān)性，但是按絕經(jīng)狀態(tài)分，發(fā)現(xiàn)只在絕經(jīng)前女性中才有意義。
綜上所述，肥胖與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系很復(fù)雜，取決于多個(gè)因素。一方面，早期肥胖對(duì)于絕經(jīng)前乳腺癌有保護(hù)作用，另一方面有科學(xué)文獻(xiàn)提供了明確且一致的證據(jù)，證明成人高度肥胖是與絕經(jīng)后乳腺癌有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素。
肥胖、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)
在高收入和中等收入國家，肥胖與社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況（SES）相關(guān)。在高收入國家，食物供應(yīng)的變化為廉價(jià)、熱量高、營養(yǎng)價(jià)值低的食物消費(fèi)創(chuàng)造了機(jī)會(huì)，這是肥胖流行的主要驅(qū)動(dòng)力，尤其在SES低的人群中。一項(xiàng)系統(tǒng)回顧顯示，較低的SES人群與肥胖風(fēng)險(xiǎn)（總OR：1.35；95% CI：1.04，1.76）和較高的腰圍相關(guān)（總OR：4.67；95% CI：4.15，5.20）。在女性中，總體肥胖率隨收入和受教育程度的上升而降低。SES不僅與肥胖風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，也與乳腺癌發(fā)病率和死亡率相關(guān)。多項(xiàng)研究顯示了SES與乳腺癌結(jié)局的關(guān)系，低SES與乳腺癌診斷時(shí)疾病晚期、疾病復(fù)發(fā)率高、生存期差有關(guān)。確定SES與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間的直接聯(lián)系的研究是有限的，需要更多的研究證實(shí)。
肥胖預(yù)防和乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)
降低肥胖率的干預(yù)措施也有可能降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)，特別是絕經(jīng)后乳腺癌。肥胖率的增加與食物和建筑環(huán)境的改變有關(guān)，這些改變導(dǎo)致高熱量食物的攝入增加和體育鍛煉的減少，形成能量正平衡（能量攝入超過能量消耗的狀態(tài)），隨著時(shí)間的流逝，可能導(dǎo)致肥胖。研究顯示，減少卡路里攝入并增加體育鍛煉可能對(duì)絕經(jīng)前后的乳腺癌都有保護(hù)作用。因此，針對(duì)肥胖的可調(diào)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)因素，比如飲食和體育鍛煉，是減少乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)和提高生存期的一種策略。
飲食和體育鍛煉之間有著復(fù)雜的相互作用，脂肪組織在人體也有著不同的分布和功能，這些對(duì)我們理解肥胖對(duì)于乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)升高的機(jī)理提出了挑戰(zhàn)。此外，肥胖與社會(huì)剝奪（social deprivation）、環(huán)境條件（environmental conditions）、遺傳學(xué)、激素以及表觀遺傳因素（epigenetic factors）等的交織關(guān)系，都會(huì)影響乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)和乳腺癌表型的侵襲性。需要更多的研究，為降低乳腺癌發(fā)生率和死亡率的新型干預(yù)措施提供證據(jù)。
減肥與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)
針對(duì)肥胖的減肥干預(yù)措施
許多觀察性研究發(fā)現(xiàn)，成人減肥與絕經(jīng)后乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，雖然其他方面還沒有發(fā)現(xiàn)有聯(lián)系。一項(xiàng)薈萃分析評(píng)估了減肥對(duì)乳腺癌發(fā)病率的影響，發(fā)現(xiàn)減肥明顯降低了乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)，包括絕經(jīng)前和絕經(jīng)后。在最近一項(xiàng)婦女健康倡議觀察研究（Women’s Health Initiative Observational Study）中，研究者檢查了61,335位絕經(jīng)后婦女體重變化對(duì)乳腺癌發(fā)生率的影響，報(bào)告顯示，體重減少的婦女（＞5%體重）與體重穩(wěn)定的婦女相比，乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)明顯降低（HR，0.88，95% CI，0.78–0.98）。護(hù)士健康研究（Nurses’ Health Study）也得到了相似的結(jié)果，減肥手術(shù)相關(guān)研究也支持該結(jié)果。雖然現(xiàn)在關(guān)于減肥可以降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)看起來都很可信，但是仍然需要有更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臄?shù)據(jù)，包括臨床試驗(yàn)和減肥時(shí)間。
體重減輕，是一種能量負(fù)平衡狀態(tài)，目前認(rèn)為體重減輕可以通過改變多種途徑（包括性激素，內(nèi)分泌激素和炎性標(biāo)記物等）極大的影響絕經(jīng)后乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)肥胖的減肥干預(yù)措施（包括飲食和/或運(yùn)動(dòng)）已被證實(shí)可以明顯降低與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的總體重、脂肪組織（內(nèi)臟和皮下）和生物標(biāo)記物。
減肥與性甾體激素
過量的脂肪組織會(huì)調(diào)節(jié)類固醇的芳香化作用，導(dǎo)致雌激素水平升高，從而導(dǎo)致乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)升高。減肥的干預(yù)措施已被證實(shí)對(duì)雌二醇、游離雌二醇、性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）和游離睪丸激素的濃度有益。婦女營養(yǎng)與運(yùn)動(dòng)（Nutrition and Exercise in Women，NEW）研究顯示，與僅調(diào)節(jié)飲食和僅運(yùn)動(dòng)組相比，調(diào)節(jié)飲食加運(yùn)動(dòng)組的參與者的總體重和腰圍減少量更多（分別平均減少8.9，7.2和2.0kg）。還發(fā)現(xiàn)了劑量反應(yīng)關(guān)系，體重減輕越多，雌酮、雌二醇、游離雌二醇和游離睪丸素以及SHBG降低越多。另一個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，超重和肥胖的絕經(jīng)后婦女體重減少＞10%與＜10%相比，生物活性雌二醇、睪丸素和SHBG都有顯著變化。研究和薈萃分析提供的充分證據(jù)表明，以減少熱量攝入和運(yùn)動(dòng)為形式的減肥干預(yù)措施與性甾體激素的大量減少有關(guān)。
減肥與內(nèi)分泌激素
腹部肥胖，尤其是內(nèi)臟脂肪，與代謝異常有關(guān)，比如高胰島素血癥、胰島素抵抗和胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-1）濃度升高，這些都是乳腺癌的危險(xiǎn)因素。針對(duì)肥胖的減肥干預(yù)措施可使空腹胰島素、葡萄糖和HOMA-IR（作者注：用于評(píng)價(jià)個(gè)體的胰島素抵抗水平的指標(biāo)）濃度發(fā)生有利的變化。研究顯示，6個(gè)月的體重減輕（皮下和內(nèi)臟脂肪）與空腹胰島素和HOMA濃度下降有顯著關(guān)系，即使在飲食組的婦女體重恢復(fù)后，12個(gè)月時(shí)空腹胰島素和HOMA仍然顯著低于基線水平。
減肥和主要營養(yǎng)成分
空腹葡萄糖和胰島素水平可能會(huì)影響含不同營養(yǎng)成分的減肥飲食的反應(yīng)。研究者建議胰島素抵抗的超重和肥胖婦女，使用低碳水（low-carbohydrate，LC）飲食可以使體重減輕更多，相反的，血糖正常的婦女使用低脂（low-fat，LF）飲食可以減輕更多體重。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗（HOMA-IR＞4）的超重/肥胖的參與者使用高脂（high-fat，HT）高蛋白（high-protein，HP）飲食可使體重下降更顯著；但是需要注意的是，與HF-平均蛋白飲食（40% 脂肪, 15% 蛋白質(zhì)，45% 碳水化合物）相比，HT-HP飲食中的碳水化合物也非常低（40% 脂肪，25% 蛋白質(zhì)，35% 碳水化合物）。Rock等發(fā)現(xiàn)，胰島素敏感的婦女LF飲食組比LC飲食組在12個(gè)月時(shí)減輕體重更多。但是一項(xiàng)大型的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）并沒有顯示出LF飲食和LC飲食對(duì)基線胰島素狀態(tài)下體重減輕的不同影響。
不同的飲食成分有不同的體重減輕反應(yīng)，乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的生物標(biāo)記物可能介導(dǎo)這種關(guān)聯(lián)。需要進(jìn)行大型的RCT研究，以了解乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物是否對(duì)主要營養(yǎng)成分有不同的減肥反應(yīng)。
減肥的藥理學(xué)方法
如前所述，增加體育鍛煉可以通過減肥潛在地降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。但是，體育鍛煉增加與減少卡路里攝入，兩者相互作用并影響能量平衡，這種方式是很復(fù)雜的。所以替代方案，人們選用藥理學(xué)方法來減輕體重。二甲雙胍，作為II型糖尿病的一線治療藥物，已針對(duì)其包括乳腺癌在內(nèi)的癌癥預(yù)防能力進(jìn)行了廣泛的研究，在許多研究中已經(jīng)顯示出減肥的功效。減肥有望破壞肥胖與癌癥之間的聯(lián)系，這是二甲雙胍可能具有抗癌作用的機(jī)制基礎(chǔ)。在一項(xiàng)針對(duì)154名一直是非糖尿病的超重/肥胖人群的研究中，二甲雙胍治療組平均體重下降5.8±7.0kg，而未治療組平均體重下降0.8±3.5kg。關(guān)于二甲雙胍對(duì)單純肥胖的影響的13項(xiàng)薈萃分析顯示，二甲雙胍可有效減輕該人群的體重，而不會(huì)引起低血糖。一項(xiàng)研究將3234名血糖升高且超重/肥胖的參與者隨機(jī)分為二甲雙胍組、強(qiáng)化生活方式干預(yù)（ILS）組和安慰劑組，隨訪1年，二甲雙胍組只有28.5%的參與者體重減輕了至少5%，ILS組和安慰劑組各有62.6%和13.4%；隨訪6年和12年，二甲雙胍組的平均體重維持率為6.2%，而ILS組和安慰劑組僅3.7%和2.8%。表明二甲雙胍對(duì)長(zhǎng)期減肥終點(diǎn)更獲益。二甲雙胍對(duì)糖尿病和非糖尿病人群都有減肥的潛力，但還需要進(jìn)一步研究。
另外一個(gè)對(duì)體重控制有益的藥物是利拉魯肽（liraglutide），一種胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑，已被美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)作為飲食和運(yùn)動(dòng)的輔助劑控制II型糖尿病。5個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)回顧顯示，與安慰劑相比，利拉魯肽組有更高的患者比例獲得至少5-10%的體重減輕。但其主要缺點(diǎn)是胃腸道副反應(yīng)和需要注射使用，還需要更多的研究以確定功效與副反應(yīng)之間的平衡。
洋蔥總結(jié)
乳腺癌是絕經(jīng)后婦女中最常見的癌癥，是與慢性肥胖有關(guān)的惡性結(jié)局之一。不要認(rèn)為減肥和乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間僅僅是相關(guān)性。隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，通過體育鍛煉或飲食干預(yù)減輕體重，能夠改變一些與肥胖相關(guān)的生物標(biāo)記物（如瘦素、胰島素和雌激素）水平，由于這些因素與乳腺癌的預(yù)后不良有關(guān)，因此這可能是改善乳腺癌患者結(jié)局的原因。所以減肥不僅能夠預(yù)防乳腺癌，還能改善乳腺癌預(yù)后。
但是，要開發(fā)預(yù)防乳腺癌及其他與肥胖有關(guān)的嚴(yán)重疾病的干預(yù)措施，減少人群中這種高危狀態(tài)，就需要更深入的了解肥胖的生理基礎(chǔ)。并且，肥胖與絕經(jīng)后ER+乳腺癌的正相關(guān)關(guān)系及其與絕經(jīng)前ER+乳腺癌的負(fù)相關(guān)關(guān)系也需要進(jìn)一步研究；這種差異的機(jī)制基礎(chǔ)是什么？肥胖在生命周期中的持續(xù)時(shí)間和出現(xiàn)時(shí)機(jī)如何影響乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)？將為乳腺癌預(yù)防和預(yù)后提供新的思路。
看到這里，減肥的動(dòng)力是不是更強(qiáng)了呢？
參考文獻(xiàn)
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