CK's
Endocrine Notes
先天性腎上腺增生
Congenital Adrenal Hyperplasia
W14th l Diseases 2019
陳康 編譯
CAH包括一組由腎上腺皮質類固醇生物合成缺陷引起的常染色體隱性疾病。它是由參與皮質醇生物合成的某種類固醇生成酶缺陷或電子提供因子POR缺陷引起的。先天性類脂腎上腺增生（Congenital lipoid adrenal hyperplasia），由影響線粒體膽固醇攝取的StAR缺陷引起，也是這種疾病復合體的一種亞型，具有脂質積聚導致細胞破壞的獨特特征。在每種情況下，皮質醇的負反饋抑制都有所降低，并且根據(jù)所涉及的類固醇生成途徑，腎上腺鹽皮質激素和雄激素分泌也可能有所改變(表22)。
醛固酮合酶缺乏不會影響糖皮質激素的生物合成，也不會導致腎上腺增生，但它在歷史上被歸類為這種疾病復合體。所有形式的CAH綜合起來代表一個疾病連續(xù)譜，從完全喪失功能缺陷引起的嚴重形式到缺陷蛋白具有部分殘留活性的輕型。
21-羥化酶缺乏
90%至95%的CAH病例是由21-羥化酶缺乏引起的。在西方社會中，經(jīng)典21-羥化酶缺乏(由皮質醇缺乏定義)的發(fā)病率從1/10,000到1/15,000不等，但在孤立的社區(qū)中，發(fā)病率可能更高(例如，在阿拉斯加Yupik人群中為1:300)。非經(jīng)典21-羥化酶缺乏癥更常見，發(fā)病率約為500-1000活產(chǎn)兒中1例。這種情況的出現(xiàn)是因為17OHP向11-脫氧皮質醇的轉化有缺陷。皮質醇生物合成減少導致負反饋驅動減少和ACTH分泌增加；結果，腎上腺雄激素產(chǎn)生過量(圖34)。75%的典型21-羥化酶缺乏癥患者臨床表現(xiàn)為鹽皮質激素缺乏，因為在ZG未能將足夠的孕酮轉化為DOC。
圖34 與21-羥化酶缺乏癥有關的先天性腎上腺增生
臨床上，已經(jīng)認識到21-羥化酶缺陷的幾種不同變體(表23)。
簡單的男性化形式
（Simple Virilizing Form，單純男性化形式）
在21-羥化酶缺乏的簡單男性化形式中，ACTH對子宮內腎上腺雄激素分泌的增強驅動導致受影響的女性胎兒男性化。根據(jù)嚴重性，陰蒂增大、陰唇融合和泌尿生殖竇的發(fā)育可能會發(fā)生，導致出生時的性別模糊，甚至不適當?shù)男詣e分配。男性在出生時是表型正常的，有可能不被診斷；這解釋了產(chǎn)前期篩查診斷出的簡單的男性化CAH男女比例失衡的原因。此類患者可能在兒童早期就出現(xiàn)性早熟性假青春期的癥狀，如性早熟、陰毛發(fā)育或由于雄激素過多導致的過早生長加速。如果不治療，這種性類固醇的產(chǎn)生會刺激骨骺過早閉合，最終成人的身高總是會降低
鹽耗形式
Salt-Wasting Form，失鹽形式
75%伴經(jīng)典21-羥化酶缺乏癥男女患者具有失鹽形式，并且還伴有醛固酮缺乏癥臨床表現(xiàn)。除了所描述的特征外，新生兒通常在出生后2周內出現(xiàn)鹽耗危象和低血壓，如果篩查沒有診斷出來的話。鹽耗的臨床癥狀和體征包括進食不良、嘔吐、發(fā)育不良、嗜睡和敗血癥樣癥狀。這些特征可以提醒臨床醫(yī)生對男嬰診斷，但是在許多情況下診斷仍然延誤，并且這種情況可導顯著的新生兒死亡率。
非經(jīng)典或遲發(fā)性21-羥化酶缺乏癥
Nonclassic or Late-Onset 21-Hydroxylase Deficiency
具有非經(jīng)典21-羥化酶（NCAH，nonclassic21-hydroxylase）缺乏癥的患者出現(xiàn)在兒童期或成年早期，青春期早熟或表型可能會偽裝成多囊卵巢綜合征（PCOS）。事實上，非經(jīng)典21-羥化酶缺乏是PCOS病公認的繼發(fā)性原因，比經(jīng)典變異體更常見。一些證據(jù)表明，至少30%成年患者對ACTH(1-24)的皮質醇反應受損，并可能傾向于應激誘導的腎上腺功能不全，但未治療患者的腎上腺危象發(fā)生率似乎非常低。導致NCAH和經(jīng)典21-羥化酶缺乏的突變效應有重疊，如果患者SST（shortsynacthen test，二十四肽促皮質素試驗）未通過，則更好地將其定性為隱匿經(jīng)典21-羥化酶缺乏。在三級轉診中心的一些系列中，非經(jīng)典21-羥化酶缺乏占所有PCOS患者的12%，但更現(xiàn)實的患病率可能是1%至3%。女性表現(xiàn)為多毛癥、原發(fā)性或繼發(fā)性閉經(jīng)或無排卵性不孕。其他表現(xiàn)特征也可能包括雄激素性脫發(fā)和痤瘡。
雜合子21-羥化酶缺乏癥
Heterozygote 21-Hydroxylase Deficiency
鹽耗、單純男性化和遲發(fā)性21-羥化酶缺乏都是由人類21-羥化酶基因(CYP21A2)的純合或復合雜合突變引起的。在攜帶者或雜合子狀態(tài)下，只有一個等位基因發(fā)生突變。雜合子狀態(tài)的臨床意義是不確定的；它似乎不會損害生殖能力，但可能會導致成年女性高雄激素血癥的跡象
分子遺傳學（Molecular Genetics）
21-羥化酶缺乏癥作為常染色體隱性性狀遺傳，在一些種族群體中這種疾病的較高發(fā)病率與血緣有關。CYP21A2基因及其高度同源的假基因(CYP21A1P)位于6號染色體(6p21.3)的短臂上。由于基因組定位在人類白細胞抗原(HLA)基因座(一個基因組重組頻率較高的區(qū)域)，導致21-羥化酶缺乏的大多數(shù)突變是由CYP21A1P假基因的基因轉化事件產(chǎn)生的。在95%以上的病例中發(fā)現(xiàn)CYP21A2基因的完全基因缺失或轉化、8個假基因衍生點突變和一個8堿基對缺失。其他罕見的非假基因依賴性CYP21A2失活突變在單個家族或小群體中也有報道。大約65%到75%的CAH患者是致病突變的復合雜合子。
在CAH，由于21-羥化酶缺乏導致的基因型-表型相關性已經(jīng)得到很好證實。臨床表型與不太嚴重的突變等位基因相關，因此與殘留的21-羥化酶活性相關(圖35)。這種相關性在該人群中似乎很明顯，但就個體而言，已經(jīng)觀察到基因型和表型之間的差異。通過體外分析檢測21-羥化酶活性提供了估計疾病嚴重程度的可能性，但一些表型變異性(例如鹽耗、發(fā)病年齡)似乎可能依賴于其他相互作用的基因和成熟過程，而不是CYP21A2本身。此類可能因素如雄激素受體調節(jié)雄激素作用的CAG重復序列的長度。細胞色素P450 2C19和P450 3A4酶具有顯著的21-羥化酶活性，可以解釋在成年后糖皮質激素和鹽皮質激素缺乏癥的恢復程度的潛在差異。
圖35 21-羥化酶缺乏癥的基因和遺傳
診斷標準
任何生殖器模糊伴鹽耗、低血壓或低血糖新生兒都應考慮21-羥化酶缺乏診斷。在鹽耗中可發(fā)現(xiàn)低鈉血癥和高鉀血癥伴有血漿腎素活性升高。后期腎上腺雄激素過量(脫氫表雄酮，雄烯二酮)見于性早熟或PCOS樣表型患者。在經(jīng)典21-羥化酶缺乏癥中，血漿17OHP濃度的隨機時間測量值顯著增加。通常，CAH鹽耗患者體內的17OHP濃度高于非鹽耗患者。
在非經(jīng)典21-羥化酶缺乏癥中，建立正常的腎上腺糖皮質激素儲備需要SST試驗。已經(jīng)研發(fā)出臨床上有價值的列線圖，其比較刺激前和刺激后60分鐘的17OHP循環(huán)濃度，以研究臨界病例，并區(qū)分非經(jīng)典21-羥化酶缺乏和雜合子攜帶者(圖36)。該試驗將經(jīng)典和非經(jīng)典21-羥化酶缺乏患者與雜合子攜帶者和正常受試者分開，但是在雜合子和正常受試者中觀察到的值之間有一些重疊?；€以及250ug促皮質素（synacthen，二十四肽促皮質素）給藥后60分鐘檢測17OHP和皮質醇。在經(jīng)典和非經(jīng)典形式的疾病患者中，刺激值（17OHP）總是顯著升高(> 35 nmol/L [>1100 ng/dL])。雜合子患者的刺激值通常在10-30mmol/L(330-1000ng/dL)之間(見圖36)。診斷時并不總是需要刺激試驗；例如，在月經(jīng)周期的卵泡期基礎17OHP濃度低于5 nmol/L (<150 ng/dL)可有效排除非經(jīng)典21-羥化酶缺陷。CYP21A2基因分型以確認臨床和生化診斷，是激素檢測的有用輔助手段。在糖皮質激素給藥后，21-羥化酶缺陷中的雄激素過量很容易被抑制。
圖36 21-羥化酶（21OH，CYP21A2）缺乏患者
基礎和刺激后血漿17α-羥孕酮（17OHP）濃度
提倡對21-羥化酶缺乏癥進行產(chǎn)前診斷，因為對受影響的女性進行治療可能會阻止宮內男性化。17OHP可以在羊水中進行檢測，但最可靠的方法是通過在妊娠早期對絨毛膜絨毛取樣獲得的胎兒細胞進行快速基因分型。對于已知21-羥化酶缺陷(男性或女性)尋求生育患者，在受孕前對伴侶進行基因分型將發(fā)現(xiàn)非經(jīng)典或雜合病例，并為內分泌學家/遺傳學家提供一些懷孕前的風險確定。
治療
21-羥化酶缺乏癥的治療目標因年齡而異，但所有年齡階段的治療和整體患者管理都充滿困難。在兒童時期，總的目標是替代糖皮質激素和鹽皮質激素，從而防止進一步的鹽耗危象，同時使腎上腺雄激素分泌正常化，以便生長和骨骼成熟能夠正常進行。準確替代至關重要；過量的糖皮質激素會抑制生長，而不充分的替代最初會導致線性生長加速，并最終由于骨骺過早閉合而導致身材矮?。ㄔ从谀I上腺雄激素增加）。治療反應的最佳檢測可通過：
生長速度（growth velocity）
骨齡；
血液生化標志物(17OHP，雄烯二酮，睪酮)、尿液標志物、唾液標志物(17OHP，雄烯二酮，睪酮)是有用的輔助物。
在疑難病例中，如描述原發(fā)性腎上腺功能減退患者，日曲線研究測量皮質類固醇替代治療前后的ACTH和17OHP反應，可能會證實替代過量或替代不足。最佳糖皮質激素劑量未能抑制17OHP及其代謝物，但維持性激素濃度在年齡特異性和性別特異性正常范圍的中間值。理想情況下，在身體變化、生長和骨骼成熟表明糖皮質激素治療不足或過度之前，生化檢查已經(jīng)可提示需要調整劑量。
矯正手術(如陰蒂縮小、陰道成形術)經(jīng)常在兒童時期進行。選擇的方法應該是使用最新的陰道成形術、陰蒂成形術和陰唇外科手術的一次性完全修復
在兒童晚期和青春期，適當?shù)奶娲委熗瑯又匾?。過度治療可能導致肥胖和月經(jīng)初潮/青春期延遲，伴有性幼稚，而替代不足將導致性早熟。常規(guī)藥物治療依從性通常是整個青春期的一個問題。
盡管已經(jīng)有很多關于兒童時期適當控制的文章，但是患有21-羥化酶缺乏癥成人經(jīng)常給內分泌學家?guī)沓掷m(xù)困擾。此類患者隨訪應包括多學科診所，
最初是過渡青春期門診，以促進從兒科到成人護理的轉移。
成年期會有各方面相關問題：
與生育問題、多毛癥和女性月經(jīng)不調有關；
肥胖、代謝后果和身材矮小的影響；
可能增加的心血管風險；
性功能障礙；
心理問題。
除了內分泌支持外，通常還需要咨詢。男性可能因所謂的睪丸腎上腺殘余腫瘤(testicular adrenal rest tumors，TART)而出現(xiàn)睪丸增大，即異位腎上腺組織，這種組織在糖皮質激素抑制后會退化，如果不進行治療，可能會導致不育并影響大約三分之一的男性患者。這些患者需要充分的內分泌治療，而不是泌尿科轉診，這樣會被誤認為是腫瘤有切除睪丸風險。
在缺乏任何循證數(shù)據(jù)的情況下，沒有規(guī)范的類固醇方案來治療任何年齡的21-羥化酶缺乏患者，因此，許多個體化方案被用于臨床實踐。從新生兒期到青春期，氫化可的松被推薦用于替代治療。兒童時期氫化可的松通常起始劑量為每天10-15mg/m2，分三次服用，嬰兒時期最高達25mg/m2，但很少需要此高劑量。這些劑量高于用于替代腎上腺功能不全的劑量，因為治療還旨在使ACTH驅動的腎上腺雄激素過量正常化。提供最高劑量氫化可的松的最佳時機仍是一個持續(xù)爭論的問題，沒有數(shù)據(jù)支持晝夜節(jié)律替代(早上給予最高劑量)或反相治療(晚上給予最大劑量氫化可的松)。長效類固醇如潑尼松、潑尼松龍和地塞米松在這方面（抑制ACTH驅動的腎上腺雄激素過量）更有效，但不應在青春期結束前給藥，以避免過度抑制和減少線性生長。
經(jīng)典21-羥化酶缺乏癥嬰兒需要氟氫可的松，盡管這種需求可能會隨著年齡的增長而自發(fā)改變。出生后第一年的氟氫可的松劑量通常為每日150μg/m2。鈉需要補充，因為乳喂養(yǎng)只提供很少量的鈉。適當?shù)柠}皮質激素替代通?？梢詼p少氫化可的松劑量。相對于體表面積的相對劑量隨年齡增長是減少的。出生后2年每日100 μg/m2氟氫可的松劑量通常就足夠了。隨著青春期和成年期的到來，這一需求進一步下降，每日劑量為100-200ug(或每日50-100μg/m2)。鹽皮質激素替代通過監(jiān)測血漿腎素活性(低水平或抑制水平表明治療過度)、血清鉀和血壓來監(jiān)測。
據(jù)報道，腎上腺髓質功能障礙可發(fā)生在21-羥化酶缺乏的腎上腺，可能是因為相對的糖皮質激素缺乏，導致腎上腺素缺乏。在臨床實踐中，應保證在運動和患病期間充分補充足夠葡萄糖，以防止低血糖事件。雙側腎上腺切除術可能在短期內有效，但應被視為最后的解決方案；也有報道在女性患者中腎上腺切除術后出現(xiàn)腎上腺殘余腫瘤。此外，由于需要終身皮質類固醇替代治療，患者也可能發(fā)生為分泌ACTH的垂體腫瘤。腎上腺切除術也有許多風險，包括手術和麻醉并發(fā)癥，并且患者術后為腎上腺完全功能不全。
已有建議產(chǎn)前地塞米松治療以避免女性胎兒外生殖器男性化。與氫化可的松不同，氫化可的松被胎盤11βHSD2滅活，而母體給予地塞米松可以穿過胎盤抑制胎兒的HPA軸。然而，由于擔心地塞米松對母親和胎兒的長期影響，在研究之外不建議進行產(chǎn)前治療。通過使用新的分子診斷方法，可以在妊娠第6周就確定胎兒性別和CYP21A2基因型，該方法使用實時聚合酶鏈反應從母體血液中分析無細胞胎兒DNA（循環(huán)DNA）。這樣，可以大大減少不必要的治療病例。地塞米松可導致妊娠的母體庫欣樣效應，進而可能對胎兒產(chǎn)生長期的有害影響，包括代謝、心理和智力后果。產(chǎn)前治療是有爭議的，必須被視為實驗性的；接受治療患者應納入正在進行的多中心研究中。
在患有高雄激素血癥和未經(jīng)治療的非經(jīng)典21-羥化酶缺乏癥的成年女性中，沒有證據(jù)表明終身高受到影響。在這種情況下，糖皮質激素治療很少單獨用于控制多毛癥，并且經(jīng)常需要額外的抗雄激素治療(例如，醋酸環(huán)丙孕酮、螺內酯、氟他胺和含雌激素的口服避孕藥)。大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，非經(jīng)典21-羥化酶缺乏癥女性流產(chǎn)風險增加，一些回顧性病例系列研究表明，在妊娠期間接受糖皮質激素替代治療的女性流產(chǎn)風險較低。男性患者的低促性腺激素性性腺功能減退癥是腎上腺雄激素芳構化作用增強的結果，特別是雄烯二酮向雌酮轉化，導致垂體促黃體生成素和卵泡刺激素分泌的抑制。優(yōu)化糖皮質激素治療后，這種情況是可逆的。然而，由于糖皮質激素介導的GnRH分泌抑制，男性或女性的過度替代也可能導致低促性腺激素性性腺功能減退癥。
長期并發(fā)癥和合并癥
在許多接受21-羥化酶缺乏癥治療的患者中，通過最終身高評估的結局并非最佳。在一項大型英國隊列研究中，經(jīng)典21-羥化酶缺乏癥患者的平均成人身高在男性和女性人群中比相應普通人群平均身高低14cm和8cm來自美國的類似數(shù)據(jù)顯示，與對照組相比，最終身高為-1.1 SDS。青春期生長突增較早發(fā)生，且不如正常情況明顯。一個經(jīng)常被忽視的問題是在生命后2年內糖皮質激素過度治療。過度治療會抑制嬰兒生長突增，該階段的身高突增是出生后的最高生長速度。因此，糖皮質激素替代的最低最佳劑量應在出生后早期盡早確定。
脂肪量增加和肥胖在21-羥化酶缺乏的兒童和青少年中很常見。糖皮質激素劑量、年齡、骨齡成熟提前和父母肥胖都是導致體重指數(shù)升高的原因。
據(jù)報道，30歲以上21-羥化酶缺乏的女性脂肪量增加，胰島素水平升高，但并未顯示心血管危險因素的明確證據(jù)。經(jīng)典21-羥化酶缺乏癥婦女的確有明顯更高的妊娠糖尿病發(fā)病率，這可能是2型糖尿病發(fā)生的先兆，非經(jīng)典和經(jīng)典21-羥化酶缺乏癥的年輕成人女性胰島素敏感性降低。已發(fā)現(xiàn)作為動脈粥樣硬化的標志的內膜中層厚度增加。
21-羥化酶缺乏癥的兒童和青少年的日間收縮壓升高，并且沒有血壓的生理性夜間下降。收縮壓升高與超重和肥胖程度相關。在成年人中，來自美國的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)高血壓在男性以及17OHP升高的患者中更常見，但是在英國先天性腎上腺皮質增生成人研究執(zhí)行隊列(UK Congenital adrenal Hyperplasia Adult Study Executive，CaHASE)的大隊列中，CAH男性的血壓明顯低于對照組。這些差異的原因尚未確定。
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