CK：ETA/EUGOGO的上一版指南是2008年，GO活動(dòng)度和嚴(yán)重度的量化使得各種治療方法開始具有可比性，可以想象，在缺乏各項(xiàng)GO相關(guān)評(píng)分的情況下，對(duì)療效的判定具有極大的隨意性；隨著對(duì)GO評(píng)估的逐漸被廣泛接納，越來越多Graves眼?。℅O）的RCT研究得以進(jìn)行并發(fā)布?；诖?，歐洲甲狀腺協(xié)會(huì)（ETA）聯(lián)合歐洲Graves眼病專家組（EUGOGO）共同發(fā)布了2016年版本Graves眼病的管理指南。指南針對(duì)Graves的評(píng)估和治療等內(nèi)容共提出了17條推薦意見。此版本的指南在GO診治的框架上已經(jīng)相當(dāng)成熟。這里再次重溫原文（譯文）。
2016ETA/EUGOGO
Graves眼病管理指南
CK全文譯本
內(nèi)容：（已標(biāo)紅）
概述
摘要
前言
方法
推薦小結(jié)
臨診方法和評(píng)估
GO的一般臨診方法
活動(dòng)度和嚴(yán)重度評(píng)估
甲狀腺眼病中心或?qū)２￠T診
GO出現(xiàn)和進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)管理
GO治療
GO局部治療的合理性
輕度GO的處理
中重度/活動(dòng)性GO的處理
停用糖皮質(zhì)激素(GC)的指征
中重度/非活動(dòng)性GO的處理
威脅視力的GO的處理
觀點(diǎn)和結(jié)論
續(xù)第一、二部分（鏈接）：
第三部分 GO治療
3-2 中重度活動(dòng)性GO的處理
如何管理中-重度且非活動(dòng)性GO？
一線治療
大劑量全身性糖皮質(zhì)激素（GCs）目前是中重度且活動(dòng)性GO的一線治療方法（圖1）。一項(xiàng)小型隨機(jī)臨床試驗(yàn)提供了靜脈GCs療效的證據(jù)（GC治療組6例患者中有5例（83％）有效，vs. 9例安慰劑治療患者中有1例（11％）有效）。靜脈給予GCs比口服GCs更有效且耐受性更好（不良事件發(fā)生率：39％ vs. 81％，p <0.001）。一些隨機(jī)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，靜脈治療患者的反應(yīng)率約為70-80％，而口服治療的患者反應(yīng)率為50％。因此，優(yōu)選靜脈內(nèi)給予GC用于治療中-重度且活動(dòng)GO。靜脈內(nèi)GCs通過非基因組（快速作用，數(shù)分鐘內(nèi)）和基因組（長(zhǎng)期作用）途徑發(fā)揮其免疫抑制作用。
圖1 Graves眼病的管理（流程）
有關(guān)活動(dòng)度和嚴(yán)重度的定義，參閱正文和表2，有關(guān)局部測(cè)量，請(qǐng)參閱正文。
基于隨機(jī)臨床試驗(yàn)，最常見的靜脈GC治療方案是累計(jì)劑量為4.5克甲基強(qiáng)的松龍，分12次，每周一次輸注（前六周每次0.5克，后6周每周0.25克） ）。在最近的一項(xiàng)隨機(jī)研究中，將該方案與相同累積劑量的較短方案進(jìn)行比較（每天0.5g，連續(xù)3天/周，連續(xù)2周；然后每天0.25g，連續(xù)3天/周，連續(xù)2周） 。然而，與標(biāo)準(zhǔn)方案相比，后一種方案治療反應(yīng)率較低（分別為41% vs. 77％; p = 0.0025），且毒性作用（副作用）較高。在159例中重度且活動(dòng)性GO患者的大型多中心EUGOGO隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，在同一時(shí)期使用了三種不同累積劑量的甲基強(qiáng)的松龍（7.47g，4.98g和2.25g）。所有劑量的CAS評(píng)分均顯著下降，但使用最高劑量時(shí)總體眼科改善更為常見（為52％，vs其他兩種較低劑量的35％和28％）。然而，最高劑量與不良事件的頻率略高有關(guān)。作者得出結(jié)論，在大多數(shù)情況下可以使用4.5-5g的累積劑量，而對(duì)于更嚴(yán)重的病例應(yīng)該保留最高劑量。對(duì)于有視力威脅的GO ，每周幾次給予高的日劑量（0.5-1.0g）連續(xù)兩周通常是必要的，但高日劑量（> 0.5 g）和/或高累積劑量（> 8 g）靜脈內(nèi)GCs的不良事件發(fā)生率也分別高2倍（56％vs 28％，p <0.001，52％vs 33％，p = 0.034），包括嚴(yán)重的心血管、腦血管和肝臟毒性。最近對(duì)包括1045名GO患者在內(nèi)的14項(xiàng)研究進(jìn)行的綜述確定了靜脈內(nèi)GC治療的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率分別為6.5％和0.6％。安全性數(shù)據(jù)表明，單次劑量不應(yīng)超過0.75g，累積劑量應(yīng)小于8.0g，應(yīng)避免連續(xù)（每）日治療。在GC治療之前，建議評(píng)估肝酶、肝炎病毒標(biāo)志物、空腹血糖水平和肝臟超聲。治療的禁忌癥包括近期病毒性肝炎、顯著肝功能障礙，嚴(yán)重的心血管疾病發(fā)病率、未控制的高血壓、精神疾病和糖尿病控制不足。在治療期間最好每月監(jiān)測(cè)肝酶、葡萄糖水平和血壓。建議使用質(zhì)子泵抑制劑來預(yù)防消化性潰瘍，并且可能需要骨保護(hù)，特別是對(duì)于患有多種骨質(zhì)疏松癥危險(xiǎn)因素的患者。
推薦
10 我們推薦將高劑量靜脈注射GC作為中至重度活動(dòng)性GO的一線治療。應(yīng)在經(jīng)驗(yàn)豐富的中心進(jìn)行靜脈內(nèi)GC治療，以便安全地治療潛在的嚴(yán)重不良事件。（1，????）
11 我們推薦應(yīng)用靜脈注射GC的累積劑量不應(yīng)超過8.0g，并且近期病毒性肝炎、顯著肝功能障礙、嚴(yán)重心血管疾病或精神疾病的GO患者不應(yīng)應(yīng)用靜脈GC；在開始治療前應(yīng)良好控制糖尿病和高血壓。（1，??○○）
12 我們推薦在大多數(shù)中-重度活動(dòng)性GO患者使用甲基強(qiáng)的松龍的中劑量方案，即每周一次0.5 g的起始劑量，持續(xù)6周，繼而每周一次0.25 g，持續(xù)6周（4.5 g累積劑量）。高劑量方案，即每周一次，每次0.75g，持續(xù)6周，然后每周一次，每次0.5g，持續(xù)6周（7.5g累積劑量）應(yīng)可保留用于中度至重度疾病譜內(nèi)的最嚴(yán)重的情況。(1, ????)
終止GCs治療的指證是什么？
一些患者早期對(duì)靜脈GC有反應(yīng)，但一些患者需要更長(zhǎng)時(shí)間。經(jīng)驗(yàn)表明早期（2周內(nèi)）反應(yīng)可能預(yù)示著對(duì)GC的長(zhǎng)期反應(yīng)。目前的證據(jù)表明，靜脈GC脈沖不應(yīng)持續(xù)超過12周，甲基強(qiáng)的松龍的累積劑量不應(yīng)超過8 g（推薦11和12），從而確定了安全使用高劑量靜脈GC脈沖療法范圍界限。然而，不良反應(yīng)應(yīng)因人而異，并且通常與推薦的治療方案一致。保持獲益和風(fēng)險(xiǎn)之間的平衡是臨床醫(yī)生監(jiān)測(cè)GC治療的的重要任務(wù)，并且可能會(huì)在治療過程中發(fā)生變化。當(dāng)平衡（各種因素）后提示不要繼續(xù)使用GC時(shí)，可選擇停止藥物治療或考慮其他形式的治療。
推薦
13. 我們建議臨床醫(yī)生應(yīng)監(jiān)測(cè)接受GC治療的每位患者的治療反應(yīng)和不良反應(yīng)。當(dāng)副作用超過獲益時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)考慮終止GC治療，轉(zhuǎn)而采用其他方式或監(jiān)測(cè)。（2, ??○○）
二線治療
雖然靜脈內(nèi)GCs是中度至重度活動(dòng)性GO的一線治療，且通常是有效治療，但部分或不充分的治療反應(yīng)、或復(fù)發(fā)并不少見。 由于關(guān)于替代治療方案在該臨床情況下的效果的證據(jù)有限，對(duì)經(jīng)歷靜脈GCs治療失敗的患者的管理是一項(xiàng)主要挑戰(zhàn)。如果患者不希望重新開始GCs或者他們已有GC治療的較嚴(yán)重副作用，會(huì)使情況更為復(fù)雜。
如果GO仍處于活動(dòng)狀態(tài)，可以有幾個(gè)計(jì)劃選項(xiàng)：
（a）
如果患者可耐受，并且甲基強(qiáng)的松龍的累積劑量不超過8g，則可以使用第二療程的靜GCs（圖2）
圖2 中-重度活動(dòng)期GO的治療
對(duì)于中度至重度和活動(dòng)性GO患者的一線治療方法以及對(duì)治療缺乏或不完全反應(yīng)的選擇。Rx =放射治療。
（b）
隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示，眼眶放射治療在改善復(fù)視和（眼球）運(yùn)動(dòng)（ducitons）范圍方面比非照射（sham irradiation）更有效。一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)質(zhì)疑其療效。而在另一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，眼眶放療顯示出與口服GC同樣的療效。隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示，眼眶放療可協(xié)同增強(qiáng)口服GCs的作用。眼眶放療有可能也會(huì)增強(qiáng)靜脈GCs的作用，但目前缺少有關(guān)該特定問題的證據(jù)。通常連續(xù)2周內(nèi)給予10個(gè)日劑量（10次，每次2Gy），累積劑量20Gy，但是在20周的時(shí)間內(nèi)每周1Gy的替代方案被證明同樣有效，并且耐受性更好?？赡軙?huì)出現(xiàn)由輻射引起的眼部癥狀的輕度和短暫惡化，但可以通過伴隨的低劑量口服GC來控制。關(guān)于長(zhǎng)期安全的數(shù)據(jù)令人放心。
（c）
兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明，對(duì)于中度至重度活動(dòng)性GO患者，環(huán)孢菌素與口服GCs的聯(lián)合治療比單獨(dú)治療更有效。第一項(xiàng)研究中，兩組患者接受口服潑尼松（起始劑量每天100mg）減量治療3個(gè)月，單獨(dú)或與環(huán)孢菌素（起始劑量5mg/kg）聯(lián)合治療，然后持續(xù)長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月。聯(lián)合治療與更好的眼部結(jié)果和顯著降低的GO復(fù)發(fā)率相關(guān)。在第二項(xiàng)研究中，對(duì)單藥治療（潑尼松起始劑量每天60mg）或環(huán)孢菌素起始劑量7.5mg/kg）反應(yīng)不充分的患者，接受第二種藥物的聯(lián)合治療：約60%單藥治療無反應(yīng)者對(duì)聯(lián)合用藥有反應(yīng)。與環(huán)孢菌素相關(guān)的最常見的不良事件是劑量依賴性的肝和腎毒性以及牙齦增生。在一項(xiàng)關(guān)于使用環(huán)孢菌素治療GO的研究中，所有患者均觀察到血清肌酐水平輕微增加，但無顯著性，并且在環(huán)孢菌素組中觀察到1例肺炎克雷伯氏菌感染。在另一項(xiàng)研究中，1名患者血漿肌酐濃度不可逆轉(zhuǎn)地升高，6名患者血壓短暫升高。
（d）
利妥昔單抗（Rituxmab）因其直接的B細(xì)胞耗竭作用和所有B細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)而被超適應(yīng)癥用于自身免疫性疾病。在早期的非對(duì)照研究中，利妥昔單抗用于活動(dòng)性GO且對(duì)靜脈內(nèi)GCs無反應(yīng)的患者，并且在一項(xiàng)小型開放研究中，它作為一線治療，以使疾病變?yōu)榉腔顒?dòng)性為終點(diǎn)。最近發(fā)表了兩項(xiàng)關(guān)于利妥昔單抗在中-重度活動(dòng)性GO的單中心小規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)的結(jié)果。其中一項(xiàng)用利妥昔單抗（n = 15）或靜脈注射GC（n = 16）治療共31例患者，利妥昔單抗后GO變?yōu)榉腔顒?dòng)性的比例更高（100％ vs. 69％靜脈內(nèi)GCs）;利妥昔單抗后未再發(fā)生疾病活動(dòng)性復(fù)發(fā)（Reactivation），而靜脈注射GC后31％的患者發(fā)生了疾病活動(dòng)性復(fù)發(fā)（Reactivation）。利妥昔單抗比靜脈內(nèi)GCs對(duì)眼球運(yùn)動(dòng)和生活質(zhì)量的效果稍好。利妥昔單抗在前5名患者中給予1,000 mg劑量（2周內(nèi)給藥兩次），在其余10名患者中給予500 mg單劑量，基于利妥昔單抗僅100 mg后B細(xì)胞完全耗竭的觀察結(jié)果。在第二項(xiàng)研究中，給予13名患者利妥昔單抗（1,000 mg，2周內(nèi)兩次）治療，并與安慰劑（n = 12）進(jìn)行比較。該研究未能證明利妥昔單抗與安慰劑的結(jié)果存在差異。兩名在治療前沒有甲功異常視神經(jīng)病變（dysthyroid optic neuropathy，DON）表現(xiàn)或風(fēng)險(xiǎn)的患者，在利妥昔單抗治療后發(fā)生了嘔吐。兩項(xiàng)研究結(jié)果不同的原因仍然難以捉摸。與之前的研究相比，可能對(duì)后者的結(jié)果產(chǎn)生負(fù)面影響的主要差異是疾病持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。鑒于這些相互矛盾的結(jié)果，需要進(jìn)行更大規(guī)模的多中心研究，以確定利妥昔單抗是否可被視為中-重度活動(dòng)性GO的一線治療，作為高劑量GC的替代方案。然而，兩項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中的一項(xiàng)和幾項(xiàng)非隨機(jī)研究的結(jié)果表明，在靜脈GC治療失敗后，利妥昔單抗可被視為二線治療選擇。利妥昔單抗已成功應(yīng)用于10例DON患者，但來自其中一項(xiàng)隨機(jī)研究、以及GC耐藥GO患者的病例報(bào)告的現(xiàn)有證據(jù)表明，利妥昔單抗治療后也可能發(fā)生DON的進(jìn)展?；谏鲜銮闆r，利妥昔單抗不應(yīng)用于即將發(fā)生DON或病程長(zhǎng)的患者。輸注相關(guān)反應(yīng)是利妥昔單抗最常報(bào)告的短期副作用，可能在首次輸注時(shí)約10-30％的患者中發(fā)生，并且可以通過在輸注前用抗組胺藥和100mg氫化可的松預(yù)先給藥來最小化。很少會(huì)出現(xiàn)短暫但嚴(yán)重的眶周水腫和炎癥。最近對(duì)3000多名類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行的長(zhǎng)達(dá)9.5年的觀察綜述顯示，利妥昔單抗與安慰劑加甲氨蝶呤治療的患者相比，有著較高的感染率。據(jù)報(bào)道，接受利妥昔單抗聯(lián)合其他免疫抑制劑治療的患者，有報(bào)道出現(xiàn)局灶性多灶性白質(zhì)腦病，其中多數(shù)為接受治療的系統(tǒng)性紅斑狼瘡。
（e）
GC停藥后，某些患者可能需要進(jìn)行監(jiān)測(cè)，因?yàn)檠鄄勘憩F(xiàn)的眶部血管充血與活動(dòng)性GO有相似之處，如眼瞼水腫、眼瞼和結(jié)膜發(fā)紅，以及疾病持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的患者更容易發(fā)生的結(jié)膜水腫。因此，對(duì)于CAS評(píng)分高且對(duì)免疫抑制治療反應(yīng)性差，和相對(duì)持久性疾病的患者，應(yīng)對(duì)眼眶血管充血進(jìn)行評(píng)估，因?yàn)檠劭魷p壓可通過增加眼眶靜脈流出來改善（此）臨床特征。
鑒于目前有限的證據(jù)，所有上述選擇都值得考慮。 共同決策是進(jìn)行最佳選擇的適當(dāng)方式，因?yàn)樗梢云胶饷總€(gè)選項(xiàng)在個(gè)體患者背景下的潛在副作用、并考慮患者的合并癥、個(gè)人情況和價(jià)值觀以及疾病對(duì)于QoL的影響。
推薦
14. 我們推薦共同決策，作為選擇中重度活動(dòng)性GO患者的二線治療的適當(dāng)方法。 （1，??○○）
其他治療方法
通過兩項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示，眼周注射（Periocular injection）醋酸曲安奈德（40 mg/ml）可以減少近期發(fā)作的和活動(dòng)性GO的復(fù)視和眼外肌大小，沒有嚴(yán)重的局部或全身不良反應(yīng)。結(jié)膜下注射曲安奈德可有效解決近期發(fā)作的GO眼瞼腫脹和輕度收縮，唯一的副作用是眼內(nèi)壓暫時(shí)升高。
用其他藥物治療，包括硫唑嘌呤，ciamexone（西美仲，免疫調(diào)節(jié)藥）和生長(zhǎng)抑素類似物，對(duì)GO有邊緣性（較輕的）或未經(jīng)證實(shí)的有益作用。對(duì)于中-重度的活動(dòng)性GO，不建議使用它們。在一項(xiàng)隨機(jī)和一項(xiàng)前瞻性對(duì)照試驗(yàn)中，靜脈注射免疫球蛋白與高劑量口服GCs的療效相當(dāng)；然而，高成本和當(dāng)時(shí)推定的病毒（肝炎和HIV）轉(zhuǎn)移（viral transfer）顯著限制了這種繁瑣治療的廣泛使用。
在可變（小到中度：通常<15棱柱形屈光度）斜視角的活動(dòng)性疾病中，棱鏡鏡片在原位凝視復(fù)視（primary gaze diplopia）或補(bǔ)償性斜頸的情況下可以幫助恢復(fù)（視覺）融合。肉毒桿菌毒素也可以有益于治療上眼瞼退縮和眼球內(nèi)陷。肉毒桿菌的使用引入了額外的指標(biāo)，在追蹤患者時(shí)需要考慮。
待續(xù).....
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