關(guān)于“血糖控制的藥物治療途徑”（第八部分）上
PHARMACOLOGIC THERAPY FOR TYPE 1 DIABETES
1型糖尿病的藥物治療
推薦：
MDI或CSII治療：大多數(shù)1型糖尿病患者應(yīng)接受MDI（Multiple Daily Injections，每日多次注射餐時(shí)胰島素和基礎(chǔ)胰島素）或連續(xù)皮下注射胰島素。A
速效胰島素類(lèi)似物治療：大多數(shù)1型糖尿病患者應(yīng)使用速效胰島素類(lèi)似物來(lái)降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)。A
飲食（主食）、運(yùn)動(dòng)、餐前血糖水平與餐時(shí)胰島素劑量匹配：考慮教育患有1型糖尿病的患者將餐時(shí)胰島素劑量與碳水化合物攝入量，餐前血糖水平和預(yù)期的身體活動(dòng)相匹配。 E
CSII可持續(xù)應(yīng)用至老年：成功使用連續(xù)皮下胰島素輸注（CSII）的1型糖尿病患者在年滿65歲后應(yīng)可繼續(xù)使用。 E
胰島素治療
胰島素是1型糖尿病患者的主要治療方法。一般來(lái)說(shuō)，起始胰島素劑量應(yīng)基于體重，劑量范圍從0.4-1.0單位/kg/天，青春期需要更高劑量。ADA/ JDRF 1型糖尿病資料手冊(cè)指出，代謝穩(wěn)定的1型糖尿病患者典型的起始劑量為0.5單位/kg/天，酮癥酸中毒應(yīng)立即需要更高的基于體重的胰島素劑量；ADA/JDRF 1型糖尿病資料手冊(cè)提供了關(guān)于強(qiáng)化治療以滿足個(gè)性化需求的詳細(xì)信息。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）的立場(chǎng)聲明“Type 1 Diabetes Management Through the Life Span”另外提供了1型糖尿病治療的全面概述。
有關(guān)將餐時(shí)胰島素劑量與碳水化合物攝入量、餐前葡萄糖水平和預(yù)期活動(dòng)相匹配的教育應(yīng)該被考慮，并且掌握碳水化合物計(jì)算的患者應(yīng)該進(jìn)行脂肪量和蛋白質(zhì)量估計(jì)的教育。盡管大多數(shù)每日多次注射（MDI）與持續(xù)皮下胰島素輸注（CSII）的研究較少且持續(xù)時(shí)間較短，但系統(tǒng)綜述和薈萃分析得出結(jié)論，兩種形式的強(qiáng)化胰島素治療后A1C和嚴(yán)重低血糖發(fā)生率在兒童和成人均差異不大（雖然A1C在兩者之間的組合平均值組間差異有利于胰島素泵治療-0.30％[95％CI -0.58至-0.02]）。對(duì)1型糖尿病伴夜間低血糖的患者進(jìn)行為期3個(gè)月的隨機(jī)試驗(yàn)，結(jié)果顯示實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)胰島素泵（sensor-augmented insulin pump）治療可以降低夜間低血糖而不增加糖化血紅蛋白水平。美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）已批準(zhǔn)了第一臺(tái)混合閉環(huán)系統(tǒng)泵。有關(guān)青少年和成人1型糖尿病的文獻(xiàn)已經(jīng)支持混合閉環(huán)系統(tǒng)的安全性和有效性。
當(dāng)患者/家屬積極參與時(shí)，應(yīng)鼓勵(lì)選定的患者采用CSII和持續(xù)血糖監(jiān)測(cè)進(jìn)行強(qiáng)化管理。
糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(yàn)（DCCT）清楚地表明，由多學(xué)科小組的醫(yī)生、護(hù)士、營(yíng)養(yǎng)師和行為科學(xué)家管理的MDI或CSII的強(qiáng)化治療有效改善血糖，并產(chǎn)生更好的遠(yuǎn)期預(yù)后。該研究是用短效和中效人胰島素進(jìn)行的。盡管有更好的微血管、大血管和全因死亡率結(jié)果，但強(qiáng)化治療與嚴(yán)重低血糖發(fā)生率較高有關(guān)（每100例患者年治療種產(chǎn)生61次）。自DCCT以來(lái)，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了許多速效和長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物。與1型糖尿病患者中應(yīng)用人胰島素相比，這些類(lèi)似物與低血糖、低體重增加和更低A1C相關(guān)。長(zhǎng)效基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物中，與U-100甘精胰島素（即國(guó)內(nèi)常見(jiàn)的100u/ml劑型）相比，U-300甘精胰島素或degludec可能額外地降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)。
1型糖尿病患者在餐前使用速效吸入胰島素Rapid-acting inhaled insulin與門(mén)冬胰島素相比在降低A1C上是非劣效的，而吸入胰島素治療組低血糖更少。然而，雖然滿足非劣效標(biāo)準(zhǔn)，但門(mén)冬胰島素治療組A1C平均降幅度仍較大（-0.21％vs. -0.40％，滿足非劣性界限0.4％），門(mén)冬胰島素組糖化血紅蛋白達(dá)標(biāo)（≤7.0％和≤6.5％）患者比例更高。因?yàn)槲胧揭葝u素藥筒只有4、8和12單位劑量可用，限制了其在1型糖尿病中據(jù)膳食調(diào)整胰島素劑量的應(yīng)用范圍。
通過(guò)調(diào)整餐時(shí)（bolus）胰島素給藥的時(shí)間可以更好地控制餐后血糖波動(dòng)。基于使用的胰島素的類(lèi)型（常規(guī)、速效類(lèi)似物、吸入等）、測(cè)量的血糖水平、正餐時(shí)間和碳水化合物消耗，使用胰島素的最佳時(shí)間是變化的。因此對(duì)于餐時(shí)胰島素劑量給藥的建議應(yīng)該是個(gè)體化的。
普蘭林肽
普蘭林肽（一種胰淀素類(lèi)似物）是延遲胃排空、減弱胰高血糖素分泌并增強(qiáng)飽腹感的試劑。FDA批準(zhǔn)用于成人1型糖尿病。已經(jīng)顯示出誘導(dǎo)體重減輕和胰島素劑量降低的作用。需要同時(shí)減少餐時(shí)胰島素劑量以降低嚴(yán)重低血糖風(fēng)險(xiǎn)。
研究藥物
二甲雙胍
在胰島素治療的基礎(chǔ)上加用二甲雙胍可能會(huì)降低胰島素的需求，并改善1型糖尿病患者的代謝控制。在一項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍降低胰島素需要量（平均6.6u/田，P<0.001），降低體重、降低總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇，但不能改善血糖控制（絕對(duì)A1C僅降低0.11％，P=0.42）。一項(xiàng)為期6個(gè)月的隨機(jī)臨床試驗(yàn)同樣發(fā)現(xiàn)，在超重1型糖尿病青少年中，與安慰劑相比，胰島素治療基礎(chǔ)上加用二甲雙胍并不能改善血糖控制，但增加胃腸道不良事件風(fēng)險(xiǎn)。
在REMOVAL（The Reducing With Metformin Vascular Adverse Lesions in Type 1 Diabetes）試驗(yàn)對(duì)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加的成人1型糖尿病用二甲雙胍來(lái)滴定胰島素治療，發(fā)現(xiàn)在起初的3個(gè)月后二甲雙胍沒(méi)有顯著改善血糖控制；雖然其他心血管危險(xiǎn)因素，如體重和低密度脂蛋白膽固醇改善，但動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展（頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度）沒(méi)有顯著改善。二甲雙胍未被FDA批準(zhǔn)用于1型糖尿病患者。
Incretin為基礎(chǔ)的療法
由于對(duì)胰腺β細(xì)胞的潛在保護(hù)作用和抑制胰高血糖素釋放的作用，胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動(dòng)劑和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑正在1型糖尿病患者中進(jìn)行研究，但目前尚未獲FDA批準(zhǔn)用于1型糖尿病患者。
鈉 - 葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT-2i）
SGLT2抑制劑通過(guò)抑制SGLT2，阻斷近端腎小管中的葡萄糖重吸收從而降低血糖，這種血糖降低胰島素非依賴性的。這些藥物在2型糖尿病中能提供中等的體重減輕和血壓降低。有2種SGLT2i已由FDA批準(zhǔn)用于2型糖尿病患者，但目前尚沒(méi)有一種批準(zhǔn)用于治療1型糖尿病患者。 SGLT2抑制劑在已用胰島素治療的1型或2型糖尿病患者中也可能對(duì)血糖控制有益。FDA發(fā)布了一項(xiàng)相關(guān)警告，說(shuō)明用SGLT2抑制劑治療的1型或2型糖尿病患者在沒(méi)有顯著高血糖的情況下有發(fā)生酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)（euglycemic diabetic ketoacidosis）。酮癥酸中毒的癥狀包括呼吸困難、惡心、嘔吐和腹痛。如果患者出現(xiàn)酮癥酸中毒的癥狀或體征，應(yīng)指導(dǎo)患者停止服用SGLT2抑制劑并立即就醫(yī)。
1型糖尿病的外科治療
胰腺和胰島移植
胰腺和胰島移植已顯示可以使葡萄糖水平正常化，但需要終身免疫抑制（治療）以防止移植排斥和胰島素自身免疫性破壞再現(xiàn)。 考慮到免疫抑制治療的潛在不良反應(yīng)，胰島移植應(yīng)該僅在1型糖尿病患者同時(shí)進(jìn)行腎移植、或腎移植術(shù)后、或強(qiáng)化血糖管理后仍有復(fù)發(fā)性酮癥酸中毒或嚴(yán)重低血糖癥的患者。
注：證據(jù)級(jí)別
A：實(shí)施良好的可概括性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究證據(jù)；
B：開(kāi)展良好的隊(duì)列研究證據(jù)；
C：控制不佳或無(wú)法控制的研究證據(jù)；
E：專(zhuān)家共識(shí)或臨床經(jīng)驗(yàn)證據(jù)）
待續(xù)：
2018ADA糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)-關(guān)于“血糖控制的藥物治療途徑”（第八部分）下-2型糖尿病
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