CK注：以往ADA標(biāo)準(zhǔn)全文譯文：
CK注：2022標(biāo)準(zhǔn)已有內(nèi)容：
CK注：本章節(jié)是2022版本ADA糖尿病標(biāo)準(zhǔn)更新最受關(guān)注的部分；關(guān)鍵在于降糖藥物路徑選擇中的二甲雙胍的地位以及具有心腎獲益的SGLT2i和GLP1RA的地位問(wèn)題。其實(shí)，在部分合并ASCVD/DKD患者中，基于多因素的考慮，二甲雙胍的地位最終會(huì)下降。醫(yī)學(xué)還是穩(wěn)健的，希望別再出現(xiàn)類似于阿司匹林用于心血管一級(jí)預(yù)防被拓展人群范圍應(yīng)用數(shù)十年，錢花了，但性價(jià)比全無(wú)的事情。另一個(gè)有意思的事情是，這些藥物逐年“偷偷上位”，但沒(méi)有哪個(gè)藥敢于大規(guī)模直接單挑二甲雙胍，至少現(xiàn)在沒(méi)有，估計(jì)未來(lái)也夠嗆。
指南共識(shí) l 2022 l ADA糖尿病標(biāo)準(zhǔn)
成人2型糖尿病
血糖治療的藥物途徑
編譯：陳康
ADA/EASD共識(shí)報(bào)告“2型糖尿病高血糖癥的管理,2018”和2019年的更新(43,44)推薦以患者為中心的方法來(lái)選擇適當(dāng)?shù)慕堤撬幬镏委?。這包括對(duì)療效和關(guān)鍵患者因素的考慮:
重要的合并癥，如動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)和ASCVD高風(fēng)險(xiǎn)因素、慢性腎病(CKD)和心力衰竭(HF)(參見(jiàn)第10部分“心血管疾病和風(fēng)險(xiǎn)管理”https://doi.org/10.2337/dc22-S010、和第11部分“慢性腎病和風(fēng)險(xiǎn)管理”https://doi.org/10.2337/dc22-S011)
低血糖風(fēng)險(xiǎn)，
對(duì)體重的影響，
副作用，
費(fèi)用，
患者意愿。
9.2 選擇2型糖尿病患者降糖治療時(shí)
應(yīng)考慮的藥物特異性和患者因素
（本表譯自：醫(yī)脈通）
改善健康的生活方式(參見(jiàn)第5部分“促進(jìn)行為改變和健康以改善健康結(jié)局”)https://doi.org/10.2337/dc22-S005)應(yīng)與任何藥物治療一起被強(qiáng)調(diào)。第十三部分“老年人”https://doi.org/10.2337/dc22-S013)，以及第14不部分“兒童和青少年”(https://doi.org/10.2337/dc22-S014)，分別針對(duì)老年人和2型糖尿病兒童及青少年提出建議。第十部分“心血管疾病及風(fēng)險(xiǎn)管理”(https://doi.org/10.2337/dc22-S010)，以及第十一部分“慢性腎臟疾病及風(fēng)險(xiǎn)管理”（https://doi.org/10.2337/dc22-S011)，分別有使用降糖藥物治療心血管和腎臟疾病的建議。
一線治療取決于合并癥、以患者為中心的治療因素和管理需求，但通常包括二甲雙胍和綜合生活方式改變。除非有禁忌癥，否則藥物治療應(yīng)在2型糖尿病確診時(shí)開(kāi)始；對(duì)于許多患者來(lái)說(shuō)，情況將是二甲雙胍單一治療結(jié)合生活方式的改變。在特殊情況下，如心血管或腎臟并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)已確定或增加的個(gè)體，可考慮使用其他和/或替代藥物(參見(jiàn)第10部分“心血管疾病和風(fēng)險(xiǎn)管理”，https://doi.org/10.2337/dc22-S010，和圖9.3)。二甲雙胍有效且安全，價(jià)格便宜，可降低心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)(45)。二甲雙胍有速釋形式(每日兩次給藥)和緩釋形式(每日一次)。與磺脲類藥物相比，二甲雙胍作為一線治療對(duì)A1C、體重和心血管死亡率有有益影響(46);很少有系統(tǒng)的數(shù)據(jù)可用于其他口服藥物作為2型糖尿病的初始治療。
圖9.3 2型糖尿病成人高血糖的藥物治療
圖9.3-1 伴確診ASCVD/高危因素、HF、CKD
圖9.3-2 無(wú)前述疾病或高危因素者
2022年ADA專業(yè)實(shí)踐委員會(huì)專注于圖9.3中的以下幾個(gè)關(guān)鍵領(lǐng)域，以協(xié)調(diào)新出現(xiàn)的證據(jù)，支持準(zhǔn)則的統(tǒng)一。討論領(lǐng)域和最新變化概述如下。
流程的標(biāo)題和目的。鑒于心血管結(jié)局試驗(yàn)對(duì)理解2型糖尿病的管理和不同社會(huì)提出的不同指導(dǎo)方針和流程具有重大影響，確定以下目的很重要（圖9.3），認(rèn)識(shí)到?jīng)]有一個(gè)單一的流程可以涵蓋所有的情況或目標(biāo)。本指南的目的是支持血糖目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)，以減少長(zhǎng)期并發(fā)癥，強(qiáng)調(diào)支持以患者為中心目標(biāo)的治療方面。因此，該流程的范圍被定義為“2型糖尿病成人高血糖的藥物治療”。為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，應(yīng)評(píng)估血糖狀態(tài)，定期調(diào)整治療(例如，如果穩(wěn)定，每年至少兩次，如果未達(dá)到目標(biāo)，則更頻繁)，以實(shí)現(xiàn)以患者為中心的治療目標(biāo)并避免治療惰性。
初始治療。傳統(tǒng)上，治療高血糖的一線治療是二甲雙胍和綜合生活方式。認(rèn)識(shí)到2型糖尿病患者的多重治療目標(biāo)和合并癥，二甲雙胍的替代初始治療方法是可接受的，這取決于合并癥、以患者為中心的治療因素以及血糖和合并癥管理需求。
+ASCVD/心血管高危指標(biāo)。請(qǐng)參閱第10部分“心血管疾病與風(fēng)險(xiǎn)管理”(https://doi.org/10.2337/dc22-S010)，對(duì)證據(jù)進(jìn)行全面審查。對(duì)該途徑進(jìn)行了簡(jiǎn)化，以強(qiáng)調(diào)有證據(jù)支持降低心血管風(fēng)險(xiǎn)和血糖管理的治療，優(yōu)先考慮該人群的GLP-1 RAs和SGLT2抑制劑。
+HF。該途徑強(qiáng)調(diào)了SGLT2抑制劑改善2型糖尿病伴已有HF患者心血管結(jié)局的新證據(jù)。
+CKD。已根據(jù)腎臟和心血管結(jié)局研究中研究的人群更新了該途徑，以在需要進(jìn)一步強(qiáng)化時(shí)指定建議(例如，對(duì)于服用SGLT2抑制劑的患者，考慮納入GLP-1 RA，反之亦然)。
整合原則。以往流程表達(dá)治療的順序添加。認(rèn)識(shí)到根據(jù)個(gè)人需求和合并癥調(diào)整治療方案的重要性，圖9.3通篇都強(qiáng)調(diào)了納入/整合原則。并非所有治療強(qiáng)化都會(huì)導(dǎo)致順序附加治療，但在某些情況下，可能涉及轉(zhuǎn)換治療或停用當(dāng)前治療，以適應(yīng)治療變化。例如，考慮到機(jī)制重疊，當(dāng)從DPP-4抑制劑強(qiáng)化治療為GLP-1RA時(shí)，建議停用DPP-4抑制劑。此外，當(dāng)方案中引入心臟保護(hù)劑(如SGLT2抑制劑、GLP-1RAs)時(shí)，可能需要根據(jù)基線A1C狀態(tài)停用當(dāng)前治療，以盡量減少低血糖。
強(qiáng)化治療。對(duì)于A1C值仍高于目標(biāo)值的高危或已確診的ASCVD、CKD或HF患者，應(yīng)根據(jù)合并癥、以患者為中心的治療因素和管理需求進(jìn)一步加強(qiáng)治療，詳見(jiàn)圖9.3右側(cè)。
療效。應(yīng)考慮提供足夠療效的藥物，以實(shí)現(xiàn)并維持血糖目標(biāo)(表9.2)(60)同時(shí)考慮另外的以患者為中心的因素(例如，關(guān)注最小化低血糖、關(guān)注最小化體重增加和促進(jìn)體重減輕、以及可獲得性/成本考慮)。
將低血糖降至最低。低血糖固有風(fēng)險(xiǎn)無(wú)/低的藥物是優(yōu)選的，可根據(jù)需要整合入其他藥物。
最小化體重增加/促進(jìn)體重減輕。優(yōu)選對(duì)體重減輕具有良好功效的藥劑(109)，如所示摻入另外的試劑。
可獲得性/成本考慮事項(xiàng)。可及性和成本是普遍考慮的因素。列出了目前以仿制藥形式提供的藥物類別。
二甲雙胍的主要副作用是腹脹、腹部不適和腹瀉引起的胃腸道不耐受；這些可以通過(guò)逐漸的劑量滴定來(lái)減輕。藥物通過(guò)腎濾過(guò)清除，極高的循環(huán)水平(例如，由于用藥過(guò)量或急性腎衰竭)與乳酸性酸中毒有關(guān)。然而，目前已知這種并發(fā)癥的發(fā)生非常罕見(jiàn)，二甲雙胍可安全用于腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)估計(jì)值降低的患者；FDA已修訂了二甲雙胍的標(biāo)簽，以反映其在eGFR ≥30 mL/min/1.73 m2患者中的安全性(47)。一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)了先前的觀察結(jié)果，即使用二甲雙胍與維生素B12缺乏和神經(jīng)病變癥狀惡化有關(guān)(48)。這與糖尿病預(yù)防計(jì)劃結(jié)果研究(the Diabetes Prevention Program Outcomes Study，DPPOS)的一份報(bào)告一致，該報(bào)告建議定期檢測(cè)維生素B12(49)。
對(duì)二甲雙胍有禁忌癥或不耐受的患者，應(yīng)根據(jù)患者因素進(jìn)行初始治療；考慮圖9.3中描述的另一類藥物。當(dāng)A1C高于目標(biāo)值≥1.5%(12.5 mmol/mol)時(shí)(參見(jiàn)第6部分“血糖目標(biāo)”https://doi.org/10.2337/dc22-S006，對(duì)于適當(dāng)?shù)哪繕?biāo))，許多患者將需要雙重聯(lián)合治療來(lái)實(shí)現(xiàn)他們的目標(biāo)A1C水平(50)。胰島素具有在其他藥物無(wú)效的情況下有效的優(yōu)勢(shì)，并且當(dāng)高血糖癥嚴(yán)重時(shí)，尤其是當(dāng)存在分解代謝特征(體重減輕、高甘油三酯血癥、酮癥)時(shí)，應(yīng)將其視為任何聯(lián)合方案的一部分。對(duì)于血糖水平≥300 mg/dL (16.7 mmol/L)或A1C >10% (86mmol/mol)的患者或有高血糖癥狀(即多尿或多飲)或分解代謝征象(體重減輕)的患者，通常應(yīng)開(kāi)始胰島素治療(圖9.4)。隨著葡萄糖毒性消退，簡(jiǎn)化治療方案和/或改為使用非胰島素藥物通常是可能的。然而，有證據(jù)表明，與2型糖尿病相關(guān)的血糖控制不佳的患者也可通過(guò)磺酰脲治療(51)。
圖9.4 2型糖尿病強(qiáng)化注射治療
由于2型糖尿病在許多患者中是一種進(jìn)行性疾病，單一治療維持血糖目標(biāo)通常只可能持續(xù)幾年，之后有必要進(jìn)行聯(lián)合治療。傳統(tǒng)建議是在二甲雙胍基礎(chǔ)上逐步增加用藥，以維持A1C達(dá)到目標(biāo)值。這樣做的好處是可以對(duì)新藥的積極和消極影響進(jìn)行清楚的評(píng)估，并減少潛在的副作用和費(fèi)用(52)。然而，有數(shù)據(jù)支持初始聯(lián)合治療更快速地達(dá)到血糖目標(biāo)(53,54)和用于更長(zhǎng)的血糖效應(yīng)持久性的后續(xù)聯(lián)合治療(55)。VERIFY (Vildagliptin與二甲雙胍聯(lián)合用于2型糖尿病早期治療的療效)試驗(yàn)表明，在延長(zhǎng)原發(fā)性和繼發(fā)性失效方面，初始聯(lián)合治療優(yōu)于順序添加藥物(56)。在VERIFY試驗(yàn)中，與二甲雙胍單獨(dú)給藥和繼而向二甲雙胍中加入維格列汀相比，接受二甲雙胍與二肽基肽酶4 (DPP-4)抑制劑維格列汀初始聯(lián)合給藥的受試者的血糖控制下降較慢。這些結(jié)果尚未推廣到除維格列汀以外的口服藥物，但它們表明，更強(qiáng)化的早期治療有一些獲益，應(yīng)通過(guò)與患者共同決策的過(guò)程來(lái)考慮(如適用)。對(duì)于A1C水平高于目標(biāo)值1.5–2.0%的患者，應(yīng)考慮初始聯(lián)合治療。最后，整合高效降糖治療或降低心血管/腎臟風(fēng)險(xiǎn)的治療(例如，GLP-1 RAs，SGLT2抑制劑)可能允許停用當(dāng)前方案，特別是停用可能增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)的藥物。因此，治療強(qiáng)化不一定遵循治療的純順序添加，而是反映了與以患者為中心的治療目標(biāo)相一致的方案的調(diào)整(圖9.3)。
對(duì)于未達(dá)到治療目標(biāo)的患者，強(qiáng)化治療的推薦不應(yīng)延遲。在關(guān)于強(qiáng)化治療的討論中，共同決策很重要。添加至初始治療的藥物選擇取決于患者的臨床特征及其意愿。重要的臨床特征包括存在已確定的ASCVD或ASCVD高風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)、HF、CKD、其他合并癥、特定藥物不良作用風(fēng)險(xiǎn)以及安全性、耐受性和費(fèi)用。一項(xiàng)比較有效性薈萃分析表明，二甲雙胍初始治療中添加的每一類新的非胰島素類藥物通常會(huì)降低A1C約0.7–1.0%(57,58)。（圖9.3和表9.2)。
表9.2 對(duì)于已確診ASCVD或存在ASCVD高風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)的患者(如≥55歲且冠狀動(dòng)脈、頸動(dòng)脈或下肢動(dòng)脈狹窄> 50%或左心室肥大的患者)、HF或CKD，可使用證明對(duì)CVD有益的SGLT2抑制劑或GLP-1 RA (表9.2、表10.3B、表10.3C和第10部分“心血管疾病和風(fēng)險(xiǎn)管理”)https://doi.org/10.2337/dc22-S010)被推薦作為降糖方案的一部分，獨(dú)立于A1C（是否達(dá)標(biāo)），無(wú)論是否使用二甲雙胍，并考慮到患者的特定因素(圖9.3)。對(duì)于未明確診斷為ASC VD，無(wú)ASCVD高風(fēng)險(xiǎn)、HF或CKD的指標(biāo)的患者，在二甲雙胍之外選擇第二種藥物時(shí)尚不能以跨多個(gè)類別比較的經(jīng)驗(yàn)證據(jù)為指導(dǎo)。相反，藥物選擇是基于功效、避免副作用(特別是低血糖和體重增加)、成本和患者意愿(59)。類似的考慮因素也適用于需要第三種藥物來(lái)達(dá)到血糖目標(biāo)的患者。最近的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述和網(wǎng)絡(luò)薈萃分析表明，在基于二甲雙胍的背景治療中加入胰島素方案和特定GLP-1 RAs后，A1C水平下降最大(60)。在所有情況下，都需要持續(xù)審查治療方案的療效、副作用和患者負(fù)擔(dān)(表9.2)。在某些情況下，患者將需要減少或停用藥物。其常見(jiàn)原因包括無(wú)效、不可耐受的副作用、費(fèi)用或血糖目標(biāo)的變化(例如，對(duì)合并癥發(fā)生或治療目標(biāo)變化的反應(yīng))。第十三部分“老年人”https://doi.org/10.2337/dc22-S013)，對(duì)老年人的治療考慮因素進(jìn)行了全面討論，在老年人中，血糖目標(biāo)的變化和治療的降級(jí)很常見(jiàn)。
對(duì)更強(qiáng)效的可注射藥物的需求很普遍，尤其是在糖尿病病程較長(zhǎng)的人群中。將基礎(chǔ)胰島素(人NPH胰島素或長(zhǎng)效胰島素類似物之一)添加至口服藥物治療方案是一種成熟的方法，對(duì)許多患者有效。此外，最近的證據(jù)支持GLP-1 RAs在非血糖目標(biāo)患者中的效用。雖然大多數(shù)GLP-1受體激動(dòng)劑是可注射的，但是司美格魯肽（semaglutide）的口服制劑現(xiàn)在已是市售的(61)（注：美國(guó)）。在需要進(jìn)一步降糖的患者中比較添加可注射GLP-1 RA或胰島素的試驗(yàn)中，可注射GLP-1 RA的血糖控制效果與基礎(chǔ)胰島素相似或更好(62–68)。與胰島素相比，這些試驗(yàn)中的GLP-1 RAs發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)較低，對(duì)體重有有益影響，但胃腸道副作用較大。因此，試驗(yàn)結(jié)果支持GLP-1 RAs作為需要葡萄糖控制注射治療效力的患者的首選方案(圖9.4)。在強(qiáng)化胰島素治療的患者中，與單獨(dú)使用胰島素的強(qiáng)化治療相比，聯(lián)合使用GLP-1RA的血糖治療效果更有效、更持久。然而，費(fèi)用和耐受性問(wèn)題是GLP-1 RA使用中的重要考慮因素。
在過(guò)去的二十年里，糖尿病藥物的費(fèi)用急劇增加，現(xiàn)在越來(lái)越多的費(fèi)用轉(zhuǎn)嫁給了患者及其家人(69)。表9.3提供了目前（美國(guó)）已批準(zhǔn)的非胰島素治療的費(fèi)用信息。需要注意的是，列出的價(jià)格是平均批發(fā)價(jià)(AWP)(70)和全國(guó)平均藥物采購(gòu)成本(NADAC)(71)，允許比較藥物價(jià)格的單獨(dú)措施，但不考慮折扣、或處方銷售中經(jīng)常涉及的影響患者實(shí)際花費(fèi)的其他價(jià)格調(diào)整。藥物費(fèi)用可能是糖尿病患者的主要壓力來(lái)源，并導(dǎo)致更差的藥物依從性(72);成本降低策略可以在某些情況下提高依從性(73)。
表9.3 美國(guó)非胰島素降糖藥物最大批準(zhǔn)日劑量
每月(30天)AWP和NADAC中位值。
目前有多項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告，在接受SGLT2抑制劑或GLP-1 RA治療的2型糖尿病患者中，心血管事件發(fā)生率具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的下降；參見(jiàn)第10部分“心血管疾病和風(fēng)險(xiǎn)管理”(https://doi.org/10.2337/dc22-S010)了解詳情。參與許多心血管結(jié)局試驗(yàn)的受試者A1C ≥6.5%，超過(guò)70%的受試者在基線時(shí)服用二甲雙胍。因此，將這些結(jié)果實(shí)際推廣至臨床實(shí)踐的一個(gè)方法是，2型糖尿病伴已確診ASCVD或存在ASCVD高風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)的患者中優(yōu)先使用這些藥物。對(duì)于這些患者，建議聯(lián)合使用已證明對(duì)心血管疾病有益的SGLT2抑制劑和/或GLP-1RAs之一(表9.2，圖9.3、和第10部分“心血管疾病和風(fēng)險(xiǎn)管理”https://doi.org/10.2337/dc22-S010)。新出現(xiàn)的數(shù)據(jù)表明，使用這兩類藥物將提供額外的心血管和腎臟結(jié)局獲益；因此，與SGLT2抑制劑和GLP-1RA的聯(lián)合治療可被認(rèn)為提供了與這些類藥物相關(guān)的互補(bǔ)結(jié)局獲益(74)。在心血管結(jié)局試驗(yàn)中，恩格列凈、卡格列凈、達(dá)格列凈、利拉魯肽、司美格魯肽和度拉糖肽均對(duì)CKD的指標(biāo)有有益影響，而專門(mén)的腎臟結(jié)局研究顯示了特定SGLT2抑制劑的獲益。參見(jiàn)第11部分“慢性腎臟疾病及風(fēng)險(xiǎn)管理”(https://doi.org/10.2337/dc22-S011)討論CKD如何影響治療選擇。對(duì)這些類別中其他藥物的其他大型隨機(jī)試驗(yàn)正在進(jìn)行中。
許多2型糖尿病患者最終需要胰島素治療并從中受益(圖9.4)。有關(guān)如何安全有效地服用胰島素的指導(dǎo)，請(qǐng)參見(jiàn)上文“胰島素注射技術(shù)”一節(jié)。應(yīng)向患者定期客觀地解釋2型糖尿病的進(jìn)展性，臨床醫(yī)生應(yīng)避免將胰島素用作威脅或?qū)⑵涿枋鰹閭€(gè)人失敗或懲罰的跡象。相反，一旦疾病進(jìn)展超出其他藥物的作用，應(yīng)強(qiáng)調(diào)胰島素在維持血糖控制方面的效用和重要性。讓患者參與胰島素管理并接受教育是有益的。例如，在基于葡萄糖監(jiān)測(cè)的胰島素劑量的自我滴定中對(duì)患者的指導(dǎo)，改善了具有2型糖尿病起始胰島素的患者的血糖控制(75)。對(duì)任何使用胰島素的患者而言，有關(guān)血糖自我監(jiān)測(cè)、飲食以及避免和適當(dāng)治療低血糖的全面教育至關(guān)重要。
單獨(dú)使用基礎(chǔ)胰島素是最方便的初始胰島素方案，可添加到二甲雙胍和其他口服藥物中。起始劑量可根據(jù)體重(0.1-0.2單位/kg/天)和高血糖程度進(jìn)行估計(jì)，并根據(jù)需要在數(shù)天至數(shù)周內(nèi)進(jìn)行個(gè)體化滴定?；A(chǔ)胰島素的主要作用是抑制肝臟葡萄糖的產(chǎn)生并限制夜間和兩餐之間的高血糖(76,77)。可使用人NPH胰島素或長(zhǎng)效胰島素類似物控制空腹血糖。在臨床試驗(yàn)中，與NPH胰島素相比，長(zhǎng)效基礎(chǔ)類似物(U-100甘精胰島素或地特胰島素)已被證明可降低癥狀性和夜間低血糖的風(fēng)險(xiǎn)(78–83)，但這些優(yōu)點(diǎn)是輕度的并且可能不會(huì)持續(xù)(84)。與U-100甘精胰島素聯(lián)合口服藥物使用時(shí)相比，長(zhǎng)效基礎(chǔ)類似物(U-300甘精胰島素或德谷胰島素)可能表現(xiàn)的低血糖風(fēng)險(xiǎn)更低(85–91)。臨床醫(yī)生應(yīng)意識(shí)到胰島素治療可能導(dǎo)致胰島素過(guò)度使用（overbasalization，過(guò)度基礎(chǔ)使用）。可能提示評(píng)估過(guò)度使用的臨床信號(hào)包括基礎(chǔ)劑量大于∞0.5單位/kg、就寢-清晨或餐后到餐前的高葡萄糖差值(如就寢-早晨葡萄糖差值≥50mg/dL)、低血糖(癥狀性或無(wú)癥狀)和高變異性。過(guò)度使用指征應(yīng)提示重新評(píng)估以進(jìn)一步個(gè)體化治療(92)。
在過(guò)去的二十年里，胰島素的費(fèi)用一直在穩(wěn)步上升，其速度是其他醫(yī)療支出的數(shù)倍(93)。由于胰島素已成為糖尿病患者日益增長(zhǎng)的“自付費(fèi)用”，這一費(fèi)用給患者帶來(lái)了沉重負(fù)擔(dān)，而患者的直接費(fèi)用則導(dǎo)致了治療不依從性(93)。因此，成本考慮是有效管理的一個(gè)重要組成部分。對(duì)于許多患有2型糖尿病的個(gè)體(例如，具有放松的A1C目標(biāo)、低低血糖率和顯著的胰島素抵抗的個(gè)體，以及具有費(fèi)用問(wèn)題的個(gè)體)，人胰島素(NPH和常規(guī))可能是治療的適當(dāng)選擇，并且臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)熟悉其使用(94)。人常規(guī)胰島素、NPH和70/30NPH/常規(guī)等產(chǎn)品可以購(gòu)買到，價(jià)格遠(yuǎn)低于表9.4中所列的在特定藥房的AWP和NADAC價(jià)格。此外，甘精胰島素(第一種更換的甘精胰島素產(chǎn)品)和類似胰島素的通用版本的后續(xù)生物制劑的批準(zhǔn)可能會(huì)擴(kuò)大成本效益選項(xiàng)。
表9.4 按AWP計(jì)算的美國(guó)胰島素產(chǎn)品
中位成本(70)和NADAC(71)每1000單位指定劑型/產(chǎn)品
許多2型糖尿病患者需要在飯前服用一定劑量的胰島素(除基礎(chǔ)胰島素外)，以達(dá)到血糖目標(biāo)。在最大餐或餐后偏移最大的餐中，劑量為基礎(chǔ)胰島素量的4個(gè)單位或10%是開(kāi)始治療的安全估計(jì)。然后可以根據(jù)個(gè)人需要加強(qiáng)餐時(shí)胰島素方案(參見(jiàn)圖9.4)。2型糖尿病患者通常比1型糖尿病患者更具胰島素抵抗，需要更高的日劑量(約1單位/kg)，且低血糖發(fā)生率較低(95)。滴定可以基于家庭葡萄糖監(jiān)測(cè)或A1C。隨著餐后胰島素劑量的顯著增加，特別是在晚餐時(shí)，應(yīng)考慮降低基礎(chǔ)胰島素。在與2型糖尿病比較速效胰島素類似物與人常規(guī)胰島素的試驗(yàn)的薈萃分析中，未報(bào)告A1C或低血糖癥的重要差異(96,97)。
目前有幾種濃縮胰島素制劑可供選擇。根據(jù)定義，U-500常規(guī)胰島素的濃度是U-100常規(guī)胰島素的5倍。U-500常規(guī)胰島素具有獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)，具有延遲起效和更長(zhǎng)的作用持續(xù)時(shí)間，具有更像中間作用(NPH)胰島素的特征，并且可以用作每天兩次或三次注射(98)。U-300甘精胰島素和U-200德谷胰島素的濃度分別是其U-100制劑的3倍和2倍，且允許每使用體積更高劑量的基礎(chǔ)胰島素給藥。U-300甘精胰島素的作用持續(xù)時(shí)間比U-100甘精胰島素長(zhǎng)，但每單位給藥的療效略低(99,100)。FDA還批準(zhǔn)了快速起效胰島素lispro、U-200 (200單位/mL)和胰島素lispro-aabc(U-200)的濃縮制劑。這些濃縮制劑對(duì)個(gè)人注射可能更方便、更舒適，并可能改善需要大劑量胰島素的胰島素抵抗患者的依從性。雖然U-500常規(guī)胰島素有預(yù)充式胰島素筆和小瓶?jī)煞N形式，但其他濃縮胰島素僅在預(yù)充式胰島素筆中提供，以最大限度地降低給藥錯(cuò)誤的風(fēng)險(xiǎn)。
吸入型胰島素為速效胰島素；在患有1型糖尿病的個(gè)體中進(jìn)行的研究表明快速藥代動(dòng)力學(xué)(8)。一項(xiàng)試點(diǎn)研究發(fā)現(xiàn)有證據(jù)表明，與可注射的速效胰島素相比，根據(jù)餐后葡萄糖水平服用的補(bǔ)充劑量的吸入胰島素可改善血糖管理，而不會(huì)產(chǎn)生額外的低血糖或體重增加(101)，但需要更大規(guī)模研究的結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)。使用吸入胰島素可能導(dǎo)致肺功能下降(1 s內(nèi)用力呼氣量減少[FEV1])。患有哮喘和慢性阻塞性肺病等慢性肺部疾病的人禁用吸入性胰島素，吸煙或最近戒煙的人不建議使用吸入性胰島素。在開(kāi)始吸入性胰島素治療之前和之后，所有個(gè)體都需要進(jìn)行肺活量測(cè)定(FEV1)檢測(cè)，以確定潛在的肺部疾病。
如果基礎(chǔ)胰島素已被滴定至可接受的空腹血糖水平(或如果劑量> 0.5單位/kg/天，且有跡象表明需要其他治療)且A1C仍高于目標(biāo)值，則考慮推進(jìn)至聯(lián)合注射治療(圖9.4)。這種方法可以使用添加到基礎(chǔ)胰島素或多劑量胰島素的GLP-1 RA。與強(qiáng)化胰島素治療方案相比，基礎(chǔ)胰島素和GLP-1 RA聯(lián)合治療具有強(qiáng)效降糖作用，且體重增加和低血糖發(fā)生率更低(102–106)。DUAL VIII隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，與單獨(dú)添加基礎(chǔ)胰島素相比，聯(lián)合GLP-1 RA-胰島素治療的血糖治療效果更持久(55)。在在2型糖尿病選定的個(gè)體中，復(fù)雜的胰島素治療方案也可以簡(jiǎn)化為的GLP-1RA-胰島素聯(lián)合治療(107)。有兩種不同的每日一次、固定劑量的含基礎(chǔ)胰島素和GLP-1 RA的雙重組合產(chǎn)品可供選擇:甘精胰島素+利西那肽(iGlarLixi)和德谷胰島素+利拉魯肽(IDegLira)。
可通過(guò)在基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)上增加餐時(shí)胰島素劑量來(lái)加強(qiáng)胰島素治療。從單次主餐（一天中最豐盛的一餐）開(kāi)始餐時(shí)劑量既簡(jiǎn)單又有效，如有必要，還可升級(jí)為多次正餐方案(108)?；蛘?，對(duì)于需要額外膳食覆蓋的基礎(chǔ)胰島素個(gè)體，可將方案轉(zhuǎn)換為兩個(gè)劑量的預(yù)混胰島素。每種方法都有優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。例如，基礎(chǔ)/餐時(shí)治療為飲食不規(guī)律的人提供了更大的靈活性。另一方面，兩劑預(yù)混胰島素是在一天中胰島素給藥的一種簡(jiǎn)單、方便的方式。此外，人胰島素(單獨(dú)、自混合或作為預(yù)混合NPH/常規(guī)(70/30)配方)是胰島素類似物的成本較低的替代品。圖9.4概述這些方案以及進(jìn)一步強(qiáng)化的建議(如需要)，以實(shí)現(xiàn)血糖目標(biāo)。開(kāi)始聯(lián)合注射治療時(shí)，應(yīng)維持二甲雙胍治療，同時(shí)通常停用或停用磺脲類和DPP-4抑制劑。對(duì)于血糖控制不佳的個(gè)體，特別是需要大劑量胰島素的個(gè)體，輔助使用噻唑烷二酮或SGLT2抑制劑可能有助于改善控制并減少所需的胰島素量，但應(yīng)考慮潛在的副作用。一旦開(kāi)始基礎(chǔ)/餐時(shí)胰島素方案，劑量滴定很重要，根據(jù)血糖水平和對(duì)每種制劑藥效學(xué)特征的理解(也稱為模式控制或模式管理)，調(diào)整進(jìn)餐時(shí)間和基礎(chǔ)胰島素。隨著2型糖尿病患者年齡的增長(zhǎng)，由于自我管理能力的下降，可能有必要簡(jiǎn)化復(fù)雜的胰島素治療方案(參見(jiàn)第13部分“老年人”)https://doi.org/10.2337/dc22-S013)。
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