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吳青青，湯慶婭，蔡威

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院

上海市小兒消化與營養(yǎng)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

　　腸外營養(yǎng)相關(guān)性肝?。≒NALD）是長期腸外營養(yǎng)（PN）支持導(dǎo)致的肝損害性疾病。盡早腸道喂養(yǎng)替代PN是有效的防治方法，但對無法脫離PN的腸衰竭病兒，脂肪乳劑劑量及類型的選擇是防治的關(guān)鍵之一。近年來，許多研究發(fā)現(xiàn)，含魚油脂肪乳劑（FOLE）具有改善甚至逆轉(zhuǎn)PNALD的作用?，F(xiàn)對FOLE在兒童PNALD臨床研究進(jìn)展作一綜述。

　　腸道吸收障礙的病兒無法通過腸內(nèi)營養(yǎng)（EN）吸收足夠的營養(yǎng)物質(zhì)、水、電解質(zhì)和維生素等【1】，需要依賴腸外營養(yǎng)（PN）維持正常生理和生長的需要。但長期應(yīng)用PN容易合并中心靜脈導(dǎo)管感染、敗血癥、血栓、異常代謝、腸外營養(yǎng)相關(guān)性肝?。≒NALD）等并發(fā)癥【2】，其中，PNALD是長期應(yīng)用PN病兒死亡的主要原因【3】。在排除囊性纖維化、病毒性肝炎等可引起肝功能異常的原發(fā)病后，長期PN后血清直接膽紅素持續(xù)＞2mg/dl（34μmol/L）臨床上即可診斷為PNALD【3】。文獻(xiàn)報道，PNALD在長期應(yīng)用PN的新生兒和嬰幼兒中的發(fā)病率為40%～60%【4】，病死率高達(dá)38%～51%【5】。PNALD是多因素共同作用的結(jié)果，具體病因尚不明確。早產(chǎn)兒、低出生體重兒、宏量元素過量、微量元素失衡、腸內(nèi)喂養(yǎng)缺乏、感染（包括敗血癥）、肝毒性藥物、PN成分中脂肪乳劑等是PNALD發(fā)生的危險因素【6-7】。大量證據(jù)表明，PN中應(yīng)用單一豆油脂肪乳劑是PNALD發(fā)生的主要危險因素之一。豆油脂肪乳（S0LE）富含ω-6多不飽和脂肪酸（ω-6 PUFA）和植物固醇（phytosterol），具有促炎、肝毒素累積和膽汁淤積等特點(diǎn)【6】，與PNALD的發(fā)生密切相關(guān)。

　　1　FLOE的發(fā)展

　　SOLE是歐洲國家第一個安全有效的靜脈脂肪乳劑，可有效預(yù)防必需脂肪酸缺乏（EFAD）并增加非蛋白質(zhì)能量供應(yīng)。隨著SOLE在臨床上的應(yīng)用，肝相關(guān)并發(fā)癥受到越來越多的關(guān)注。有研究表明，大豆油富含的ω-6 PUFA和植物固醇與此密切相關(guān)。其一，植物固醇：①通過抑制法尼酯衍生物X受體（FXR），增加限速酶膽固醇-7α-羥化酶基因的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)膽汁酸合成，導(dǎo)致病兒出現(xiàn)膽汁淤積、肝受損等癥狀；②FXR還可通過激活腸道成纖維細(xì)胞生長因子-19的轉(zhuǎn)錄，間接抑制膽固醇-7α羥化酶的活性發(fā)揮作用【8】。其二，ω-6 PUFA：①代謝產(chǎn)物花生四烯酸，可通過環(huán)氧化酶催化形成前列腺素和血栓素，也可通過脂肪氧合酶催化形成白細(xì)胞三烯，這些物質(zhì)可促進(jìn)炎性細(xì)胞因子的釋放【9】。②花生四烯酸還可在紅細(xì)胞色素P450氧化酶的催化下生成二十碳三烯酸，通過降低白細(xì)胞黏附到血管內(nèi)皮和抑制核轉(zhuǎn)錄因子活性發(fā)揮抗炎的作用【10】。隨著對SOLE導(dǎo)致PNALD和其他營養(yǎng)相關(guān)并發(fā)癥的深入認(rèn)識，其逐漸由含中鏈甘油三酯或魚油的脂肪乳劑代替【11】，如第二代脂肪乳（含中/長鏈脂肪乳和含橄欖油的脂肪乳）、新型脂肪乳（含ω-3 PUFA的脂肪乳）【12】。

　　20世紀(jì)90年代，F(xiàn)OLE出現(xiàn)在人們的視野，因富含ω-3 PUFA和α-生育酚而受到廣泛關(guān)注。有作者提出，魚油中的ω-3 PUFA可用于新生兒【13】和早產(chǎn)兒【14】的PN中。血清學(xué)與肝的病理檢測結(jié)果可以證明，魚油對防止肝功能不全發(fā)揮著重要作用【15】。ω-3 PUFA代謝產(chǎn)生二十碳五烯酸（EPA）、前列腺素、血栓素和白細(xì)胞三烯等物質(zhì)，與ω-6 PUFA代謝產(chǎn)物不同，這些物質(zhì)極少刺激炎癥通路，甚至還具有抗炎作用【16】。同時，EPA和DHA可與G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合，抑制炎癥通路，是魚油發(fā)揮保肝作用的可能機(jī)制【17】。新型脂肪乳在第二代的基礎(chǔ)上添加ω-3 PUFA，降低了ω-6/ω-3的比例，可有效發(fā)揮抗炎作用。當(dāng)ω-3 PUFA劑量＞0.05g/kg/d時，對改善肝功能損害產(chǎn)生積極作用【18】，但需要更深入的研究支持這一結(jié)果。兒科在這方面的研究更缺乏，以下將目前國際上已面世的相關(guān)產(chǎn)品及配方成分作一介紹，見表1。

　　1.1　魚油中/長鏈脂肪乳（力保加/力保魚優(yōu)）

　　魚油中/長鏈脂肪乳由40%大豆油、50%中鏈甘油三酯、10%魚油組成；可增加血漿磷脂和紅細(xì)胞膜EPA和二十二碳六烯酸（DHA）的含量。

　　1.2　大豆油/中鏈甘油三酯/橄欖油/魚油（SMOF）脂肪乳

　　SMOF脂肪乳由30%大豆油、30%中鏈甘油三酯的物理混合物、25%橄欖油和15%魚油組成。這個新型的脂肪乳可提供更多的必需脂肪酸，且ω-6/ω-3的比率約為2.5∶1，有利于PNALD的恢復(fù)。

　　1.3　純魚油脂肪乳（尤文）

　　尤文含100%超精魚油，可與其他脂肪乳劑混合加入PN中，一般推薦1ml/kg/d，最大劑量為2ml/kg/d【12】，有改善PNALD并降低病兒血甘油三酯和總膽固醇濃度【19】的作用。與植物脂肪乳劑不同，尤文不含植物固醇，且ω-6 PUFA濃度較低，因此不會造成肝損害。

　　2　FOLE在兒童PNALD的應(yīng)用

　　目前，可以通過控制感染、早期應(yīng)用EN、PN中添加富含ω-3 PUFA等方法改善PNALD病兒的肝損害，其中盡早恢復(fù)EN是最有效的預(yù)防和治療措施。但對許多無法擺脫P(yáng)N的腸衰竭病兒，限制脂肪乳劑的劑量和改變脂肪乳類型是防治PNALD的關(guān)鍵。研究已表明，F(xiàn)OLE對PNALD的預(yù)防和逆轉(zhuǎn)起著重要作用【6】。

　　2006年，Gura等【20】報道2例腸衰竭病兒發(fā)生PNALD，將PN中的豆油脂肪乳劑改為FOLE后，病兒直接膽紅素指標(biāo)有不同程度下降，60d內(nèi)恢復(fù)正常，肝酶譜指標(biāo)也恢復(fù)正常。隨著對FOLE研究的深入，F(xiàn)OLE越來越多的應(yīng)用到臨床中。Le等【19】對長期輸注含植物脂肪乳劑PN的79例病兒研究，發(fā)現(xiàn)當(dāng)病兒發(fā)生膽汁淤積時，將病兒（年齡中位數(shù)為91d，范圍：56d～188d）PN中的植物油脂肪乳劑改為FOLE，1g/kg/d持續(xù)治療18.3周后，血清總膽紅素、直接膽紅素和ω-6 PUFA（γ-亞麻酸、花生四烯酸）水平顯著下降，DHA和EPA水平升高，且未發(fā)現(xiàn)病兒發(fā)生必需脂肪酸缺乏的不良反應(yīng)。Diamond等【21】對12例短腸病兒研究發(fā)現(xiàn)，病兒發(fā)生PNALD后，將PN中大豆油脂肪乳改為英脫利匹特和尤文，24周后9例（75%）病兒的肝功能恢復(fù)正常，另接受肝-腸移植。研究中未發(fā)現(xiàn)病兒有延遲生長或EFAD的癥狀。Puder等【22】對91例短腸病兒隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，病兒應(yīng)用大豆脂肪乳劑發(fā)生PNALD時，試驗(yàn)組改用FOLE后50%（19/38）的病兒PNALD得到逆轉(zhuǎn)，1例行肝移植，3例死亡；對照組繼續(xù)應(yīng)用大豆脂肪乳劑后，5.6%（2/36）的病兒PNALD得到逆轉(zhuǎn)，6例肝移植，12例死亡。Premkumar等【23】對2周至6個月的97例病兒研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生PNALD后將英脫利匹特改為尤文，中位數(shù)40d后，83例病兒（85.6%）直接膽紅素水平恢復(fù)正常，14例（14.4%）死亡，13例持續(xù)性膽汁淤積。Rayyan等【24】對53例新生兒（胎齡＜34周）隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，與大豆脂肪乳劑不同，SMOF脂肪乳具有降低血清膽紅素水平、抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。由此可見，F(xiàn)OLE可有效改善PNALD，并可降低PNALD病兒的病死率和器官移植率。

　　3　FLOE防治PNALD可能潛在不良反應(yīng)

　　靜脈補(bǔ)充脂肪乳劑可預(yù)防腸衰竭病兒EFAD【25】。由于應(yīng)用FOLE時推薦的脂肪乳的含量較少，可能會并發(fā)EFAD。然而，早產(chǎn)兒尤其是腸衰竭早產(chǎn)兒EFAD的發(fā)生率較高，且為防治PNALD的發(fā)生限制脂肪乳劑量，導(dǎo)致早產(chǎn)兒DHA和花生四烯酸的含量更低。對FOLE劑量限制在1g/kg/d的新生兒來說，需要進(jìn)一步研究其生長發(fā)育及認(rèn)知情況變化【26】。Cober等【27】對靜脈應(yīng)用脂肪乳劑1g/kg/d和3g/kg/d，8周后，新生兒生長發(fā)育、EFAD等情況進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，兩組年齡別頭圍、年齡別體重Z值均無統(tǒng)計學(xué)意義。但13例新生兒中有8例三烯/四烯比值升高，說明有EFAD趨勢。因此，對長期應(yīng)用PN且脂肪乳劑受限的病兒，要密切關(guān)注其大腦發(fā)育和生長情況。

　　4　結(jié)語

　　因各種原因?qū)е翬N不耐受的病兒需長期PN支持以提供能量和營養(yǎng)物質(zhì)，應(yīng)用單一豆油脂肪乳劑容易并發(fā)PNALD，調(diào)整脂肪乳劑的劑量和類型是防治PNALD的關(guān)鍵措施之一。已有較多研究表明，F(xiàn)OLE對防治腸衰竭PNALD病兒是有益的，目前的研究中尚未發(fā)現(xiàn)EFAD不良反應(yīng)。然而，嬰幼兒中靜脈應(yīng)用魚油脂肪乳劑的代謝研究還相對缺乏【14,28】，需要大樣本的深入研究，以期指導(dǎo)兒科臨床能更安全、有效的長期應(yīng)用FLOE。

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原文參見：腸外與腸內(nèi)營養(yǎng). 2016;23:185-188.