焦亡是一種程序性細(xì)胞死亡，參與腫瘤、自身免疫性疾病、神經(jīng)退行性疾病。發(fā)生焦亡的細(xì)胞顯示出諸如細(xì)胞腫脹、膜起泡、DNA 斷裂和最終細(xì)胞裂解等特征。但是，細(xì)胞核通常保持完整，這與凋亡和壞死性凋亡中觀察到的細(xì)胞核破壞現(xiàn)象不同。近年來(lái)，細(xì)胞焦亡受到了大家的廣泛關(guān)注，也成了國(guó)自然的香餑餑，2020年共有171個(gè)焦亡相關(guān)的研究課題，總金額達(dá)到了6771萬(wàn)元。9月24日，中南大學(xué)的侯軍委教授和臺(tái)灣省中國(guó)醫(yī)科大學(xué)洪明奇（Mien-Chie Hung）教授在Cell子刊《Molecular Cell》上發(fā)表了題為《Molecular mechanisms and functions of pyroptosis in inflammation and antitumor immunity》綜述，系統(tǒng)性地介紹了焦亡在炎癥和抗腫瘤免疫中的分子機(jī)制。為了幫助大家更好的吸收綜述的內(nèi)容，榨干其每一滴精華，本工在閱讀綜述的時(shí)候，也給大家翻譯了遍，希望能給大家?guī)?lái)有真正價(jià)值的“學(xué)術(shù)營(yíng)養(yǎng)”。通常情況下，gasdermin D（GSDMD）通過(guò)炎癥小體信號(hào)被caspase-1裂解后，會(huì)觸發(fā)免疫細(xì)胞焦亡（immune cell 焦亡，ICP）而作為宿主對(duì)病原體感染的一種防御機(jī)制。然而，最近發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞的焦亡（cancer cell 焦亡，CCP）可由不同的分子機(jī)制所激活，其中GSDMB、GSDMC和GSDME是執(zhí)行者（executioners），而不是GSDMD。此外，gasdermin蛋白裂解誘導(dǎo)CCP需要的是凋亡性的caspases和顆粒酶，而不是炎癥性caspases。蛋白酶裂解的gasdermin蛋白的充分積累是CCP的先決條件。由于持續(xù)時(shí)間和釋放的細(xì)胞內(nèi)容不同，ICP或CCP誘導(dǎo)的炎癥對(duì)抗腫瘤免疫的影響也截然相反，可對(duì)治療效果產(chǎn)生相反的影響。在本綜述中，我們重點(diǎn)討論了ICP和CCP的不同機(jī)制，并討論ICP和CCP在炎癥和抗腫瘤免疫中的作用及有代表性的可行性靶標(biāo)。焦亡，其希臘語(yǔ)詞根 "pyro "和 "ptosis "分別表示火和下降，最近由于幾個(gè)新發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵分子事件而受到越來(lái)越多的關(guān)注。目前，焦亡被發(fā)現(xiàn)是由于細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外滲透壓不平衡所造成的結(jié)果，這種滲透壓是由Caspases或其他蛋白分解酶在質(zhì)膜上形成的小孔（pore）所產(chǎn)生的。這些孔會(huì)破壞細(xì)胞離子梯度，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物溢出，如白細(xì)胞介素1β（IL-1β）和高遷移率族蛋白1（HMGB1）。焦亡式的細(xì)胞死亡最初是由Friedlander所觀察到的，他描述了經(jīng)炭疽致死毒素處理后，小鼠巨噬細(xì)胞發(fā)生的非典型死亡。從20世紀(jì)80年代起，細(xì)胞焦亡已被認(rèn)為是為了保護(hù)宿主，病原體侵襲所導(dǎo)致的炎性巨噬細(xì)胞死亡。然而，焦亡的強(qiáng)烈激活可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的組織損傷、器官衰竭和致命的敗血癥。有趣的是，新出現(xiàn)的證據(jù)表明，骨髓細(xì)胞中炎癥小體介導(dǎo)的焦亡可將炎癥與腫瘤的發(fā)展和免疫聯(lián)系起來(lái)。同時(shí)，由于缺氧、抗癌藥物和細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞的殺傷作用可通過(guò)gasdermin蛋白裂解以啟動(dòng)癌細(xì)胞中炎癥小體非依賴性的焦亡，從而為癌癥治療提供了另一種潛在的策略。深入了解焦亡在促癌和抗癌潛力方面的作用將有利于新的更有效的治療方法的開(kāi)發(fā)和臨床轉(zhuǎn)化。盡管在焦亡的信號(hào)機(jī)制方面已取得了很大進(jìn)展，但焦亡的執(zhí)行者很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)都是未知的，直到發(fā)現(xiàn)gasdermin D（GSDMD）是caspase-1和caspase-11的底物，使得人們對(duì)這種免疫細(xì)胞炎癥性細(xì)胞死亡的關(guān)注度有所增加。此外，最近的研究還發(fā)現(xiàn)，在健康組織和癌細(xì)胞中，焦亡可以通過(guò)與免疫細(xì)胞焦亡不同的機(jī)制而發(fā)生。在本文，我們回顧了關(guān)于焦亡分子機(jī)制的最新認(rèn)識(shí)和進(jìn)展。許多病原體可侵入吞噬細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，以便在宿主細(xì)胞內(nèi)生存和復(fù)制。通常情況下，這些細(xì)胞內(nèi)的病原體可以被炎癥小體所檢測(cè)到，隨后誘導(dǎo)被感染細(xì)胞發(fā)生焦亡，并釋放出化學(xué)引誘劑來(lái)招募吞噬細(xì)胞以殺死這些細(xì)胞（圖1）。炎癥小體是由傳感器（sensor proteins）和銜接蛋白（adaptor proteins）組成的寡聚復(fù)合物，可作為觸發(fā)炎癥性caspases激活的分子平臺(tái)。傳感器蛋白，如模式識(shí)別受體（PRRs），可被包括如脂多糖（LPS）、損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）和細(xì)胞膜DNA在內(nèi)的病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）激活形成不同的炎癥小體。例如，NLR家族的pyrin結(jié)構(gòu)域1（NLRP1）可被炭疽致死毒素和弓形蟲(chóng)激活，并能識(shí)別細(xì)胞膜雙鏈DNA；NLRP3可感知不同的刺激，如細(xì)胞外ATP、顆粒物和結(jié)晶物以及形成孔隙的毒素。此外，Pyrin可間接性的感知細(xì)菌毒素引起的宿主Rho GTP酶的失活，NLR家族凋亡抑制蛋白（NAIP）可監(jiān)測(cè)到細(xì)菌的鞭毛和III型分泌器官。通常情況下，在激活后，這些傳感器蛋白可與銜接蛋白寡聚，從而連接炎癥小體與pro-caspase-1。傳感器蛋白AIM2、NLRP1、NLRP3和pyrin可向含有caspase激活和招募結(jié)構(gòu)域（CARD）的ASC蛋白（也稱為PYCARD）發(fā)出信號(hào)，而NAIP招募的NLRC4可作為銜接蛋白。炎癥小體可作為pro-caspase-1自切割（autocleavage）的支架，隨后由活化的caspase-1將IL-1β/IL-18處理成熟。然而，也有一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了一種非經(jīng)典炎癥小體途徑，胞質(zhì)性LPS可直接與小鼠caspase-11（人caspase-4）的CARD結(jié)合，然后形成用于caspase-11激活和細(xì)胞焦亡誘導(dǎo)的寡聚復(fù)合物，而這一過(guò)程不需要炎癥小體。尋找炎癥性caspases底物的工作最終有了一個(gè)突破性的發(fā)現(xiàn)，即GSDMD是炎癥性caspases的直接靶點(diǎn)和焦亡的執(zhí)行者。GSDMD屬于一個(gè)gasdermin家族，該家族包括四個(gè)旁系同源物，稱為GSDMA、GSDMB、GSDMC和GSDMD，以及兩個(gè)延伸家族成員：GSDME和DFNB59（也稱為PJVK）。小鼠的GSDMD包含一個(gè)有242個(gè)氨基酸的N端結(jié)構(gòu)域和一個(gè)199個(gè)氨基酸的C端結(jié)構(gòu)域，并由一個(gè)有43個(gè)氨基酸的連接環(huán)所連接。N端結(jié)構(gòu)域則具有由C端結(jié)構(gòu)域所控制的寡聚化和成孔活性。當(dāng)小鼠GSDMD被caspase-1或caspase-11在連接環(huán)（linker loop）內(nèi)的殘基Asp276處裂解時(shí)，抑制性的C-末端結(jié)構(gòu)域會(huì)被移除，釋放出N-末端結(jié)構(gòu)域，然后發(fā)生寡聚化并在細(xì)胞膜上形成內(nèi)徑為10-20納米的功能性孔隙，從而使得IL-1β/IL-18很容易從細(xì)胞中釋放出來(lái)。細(xì)胞膜的這種通透性會(huì)破壞其滲透勢(shì)（osmotic potential），導(dǎo)致細(xì)胞腫脹并最終裂解。除質(zhì)膜外，GSDMD孔可插入多種細(xì)胞器膜，包括線粒體、溶酶體、自噬體和嗜天青顆粒。在焦亡的早期階段，具有GSDMD孔的細(xì)胞仍可保持活力，一些細(xì)胞內(nèi)容物，如IL-1β和IL-18，可被選擇性地釋放出來(lái)。重要的是，早期焦亡可以通過(guò)多種機(jī)制而受到負(fù)向調(diào)節(jié)。Ca2+通過(guò)其P2X7通道流入是誘導(dǎo)焦亡的必要條件；然而，Mg2+可通過(guò)抑制P2X7而保護(hù)細(xì)胞不被裂解。盡管GSDMD孔會(huì)損害細(xì)胞膜的完整性，但在GSDMD激活后，轉(zhuǎn)運(yùn)所需的內(nèi)體分揀復(fù)合物（ESCRT）會(huì)被招募用來(lái)修復(fù)細(xì)胞膜，從而限制焦亡。有趣的是，富馬酸鹽對(duì)GSDMD的琥珀化作用可通過(guò)將關(guān)鍵的半胱氨酸殘基轉(zhuǎn)化為S-（2-琥珀酰）-半胱氨酸來(lái)阻止其與caspase發(fā)生相互作用和隨后的GSDMD裂解，從而抑制焦亡。此外，細(xì)胞FLICE樣抑制性蛋白（cFLIPL）可通過(guò)抑制呼吸復(fù)合物II（琥珀酸脫氫酶）的形成，抑制LPS誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞焦亡。在發(fā)生病原體感染是，對(duì)焦亡的負(fù)向調(diào)節(jié)可限制過(guò)度炎癥以確保免疫平衡。大多數(shù)gasdermins已被證明包含有一個(gè)可導(dǎo)致焦亡的成孔性N端結(jié)構(gòu)域，這表明除了GSDMD以外的gasdermins在某些條件下，當(dāng)其gasdermin N端結(jié)構(gòu)域被釋放時(shí)，也可能能夠誘導(dǎo)焦亡。越來(lái)越多的證據(jù)表明，各種caspase對(duì)gasdermins的裂解會(huì)引發(fā)癌細(xì)胞焦亡（CCP）（表1）。Wang等人的研究報(bào)道，化療誘導(dǎo)的caspase-3激活可以通過(guò)裂解GSDME的保守位點(diǎn)Asp270來(lái)觸發(fā)焦亡，引起對(duì)正常組織的毒性。不久后，GSDME/caspase-3在化療藥物處理的胃癌細(xì)胞中被報(bào)道可介導(dǎo)焦亡，并且GSDME C端結(jié)構(gòu)域中所預(yù)測(cè)的棕櫚?；稽c(diǎn)C407和C408也被證明參與化療藥物誘導(dǎo)的CCP，這表明gasdermin介導(dǎo)的焦亡不僅可能會(huì)發(fā)生在免疫細(xì)胞中，也可能發(fā)生在健康組織和癌細(xì)胞中。從那時(shí)起，關(guān)于gasdermin可誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生焦亡的研究就多了起來(lái)。例如，包括MEK、BRAF、EGFR、ALK和KRAS在內(nèi)的激酶的小分子抑制劑可促進(jìn)caspase-3誘導(dǎo)的GSDME裂解，并使肺癌和黑色素瘤發(fā)生持久性腫瘤消退。為了應(yīng)對(duì)活性氧（ROS）的刺激，氧化的Tom20可通過(guò)線粒體途徑激活caspase-3，并最終在黑色素瘤中導(dǎo)致GSDME依賴性的焦亡。此外，Hou等人確定，在乳腺癌中，細(xì)胞核PD-L1介導(dǎo)GSDMC表達(dá)后，可通過(guò)將Caspase-8來(lái)裂解GSDMC，而將腫瘤壞死因子α（TNF-α）誘導(dǎo)的凋亡轉(zhuǎn)換為缺氧下的焦亡，并導(dǎo)致腫瘤壞死，這一現(xiàn)象在肺癌、肝癌、卵巢癌和黑色素瘤中也有觀察到?，F(xiàn)有的證據(jù)表明，殺傷性淋巴細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞凋亡或鐵死亡來(lái)清除腫瘤細(xì)胞。有趣的是，最近的兩項(xiàng)研究表明，激活的自然殺傷（NK）細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞釋放的顆粒酶B（GZMB），可通過(guò)在與caspase-3相同的部位直接裂解GSDME，而導(dǎo)致靶細(xì)胞發(fā)生caspase依賴性焦亡。而最近的另一項(xiàng)研究結(jié)果同樣證明，由NK細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞釋放的顆粒酶A（GZMA）可直接裂解GSDMB而激活caspase非依賴性的焦亡，并將GZMA可裂解的GSDMB引入小鼠癌細(xì)胞從而導(dǎo)致腫瘤排斥（tumor rejection，腫瘤排斥被定義為治療后腫瘤完全消退并且在整個(gè)隨訪期間沒(méi)有腫瘤復(fù)發(fā)）。除了caspase-1，GSDMD也被證明在α-NETA處理后下可被caspase-4裂解而誘發(fā)卵巢癌焦亡。根據(jù)Chao等人報(bào)道，是凋亡性的caspase-3/6/7，而不是炎癥性的caspase，可在N端結(jié)構(gòu)域內(nèi)的88 DNVD 91處裂解GSDMB，這表明GSDMB是凋亡刺激處理癌細(xì)胞后的潛在執(zhí)行者。這些對(duì)癌細(xì)胞焦亡的研究表明，癌細(xì)胞至少在五個(gè)特征上可獲得不同于免疫細(xì)胞焦亡的分子機(jī)制：1. 在癌細(xì)胞中，經(jīng)典誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的藥物或因素作為焦亡的觸發(fā)因子需要在gasdermins有足夠表達(dá)的條件下2. caspase的激活和細(xì)胞焦亡的誘導(dǎo)不需要炎癥小體3. 是凋亡性的而非炎癥性的caspase參與了gasdermins的裂解4. 在癌細(xì)胞中，如果存在其他能夠釋放gasdermin N-末端結(jié)構(gòu)域的活性蛋白酶，如顆粒酶，就會(huì)以caspase非依賴性的方式發(fā)生焦亡5. 焦亡現(xiàn)象的發(fā)生很少伴有IL-1β的成熟和釋放。顯而易見(jiàn)，在癌細(xì)胞中沒(méi)有統(tǒng)一的焦亡途徑；但是，需要有活性蛋白酶充分釋放可裂解的gasdermin蛋白。腫瘤發(fā)生發(fā)展中的免疫細(xì)胞與癌細(xì)胞焦亡
免疫細(xì)胞焦亡（ICP）和CCP都會(huì)影響腫瘤發(fā)生發(fā)展。ICP對(duì)腫瘤發(fā)生和發(fā)展的影響取決于炎癥小體信號(hào)和由腫瘤微環(huán)境中PAMPs和DAMPs所引發(fā)產(chǎn)生的焦亡性細(xì)胞因子。由于CCP的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間不同，CCP可以激發(fā)或抑制抗腫瘤免疫力。在本文中，我們將重點(diǎn)討論關(guān)于ICP和CCP在癌癥中重要性的最新認(rèn)識(shí)和進(jìn)展。NLRP3炎癥小體在阻止腫瘤進(jìn)展方面起著很重要的作用。造血細(xì)胞中NLRP3基因發(fā)生缺失的小鼠對(duì)DNA損傷劑偶氮甲烷（AOM）和葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)的結(jié)腸炎相關(guān)（colitis-associated）結(jié)腸癌表現(xiàn)出高度敏感性，這可能是由于GSDMD可通過(guò)控制cGAS（環(huán)狀GMP-AMP合成酶）介導(dǎo)的炎癥來(lái)限制結(jié)腸炎。然而，另一個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，用AOM和DSS處理的野生型和NLRP3基因敲除型小鼠對(duì)AOM-和/或DSS所誘導(dǎo)的結(jié)腸癌的敏感性沒(méi)有明顯差異。此外，垂死腫瘤細(xì)胞釋放的ATP可激活樹(shù)突狀細(xì)胞中NLRP3炎癥小體，為可產(chǎn)生干擾素γ（IFN-γ）的CD8+T細(xì)胞提供動(dòng)力，并增強(qiáng)IL-1β依賴性的抗腫瘤免疫力。其他炎癥小體傳感器在癌癥的發(fā)生和發(fā)展中也起著腫瘤抑制因子的作用。NLRC4/NAIP5炎癥小體與巨噬細(xì)胞中的TLR5共同識(shí)別腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)的鞭毛蛋白，導(dǎo)致激活先天免疫反應(yīng)和腫瘤特異性的CD4+和CD8+T細(xì)胞，從而發(fā)揮在體內(nèi)清除腫瘤的作用。此外，NLRC4在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）的趨化因子和細(xì)胞因子的產(chǎn)生以及保護(hù)性IFN-γ產(chǎn)生、CD4+和CD8+T細(xì)胞的產(chǎn)生中具有關(guān)鍵性作用。AIM2通過(guò)限制DNA依賴性蛋白激酶的激活來(lái)降低AKT的磷酸化，從而在AOM/DSS誘導(dǎo)的結(jié)直腸癌模型中降低細(xì)胞增殖速度和腫瘤負(fù)荷。顯然，上述研究為炎癥小體在抑制腫瘤發(fā)展中的保護(hù)作用提供了直接證據(jù)。盡管炎癥小體具有抗癌保護(hù)功能，但有越來(lái)越多的研究報(bào)道了它們?cè)谀[瘤發(fā)生和進(jìn)展中的不利作用。Caspase-1通過(guò)過(guò)氧化物酶體激活受體γ（PPAR-γ）裂解所介導(dǎo)的對(duì)中鏈酰基輔酶A（CoA）脫氫酶（MCAD）的抑制而促進(jìn)TAMs分化，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。此外，骨髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）的caspase-1活性也會(huì)促進(jìn)腫瘤內(nèi)源性的MyD88依賴性致癌，盡管caspase-1作為癌細(xì)胞中p63的靶點(diǎn)，可抑制腫瘤的生長(zhǎng)。也有研究小組利用多種動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，缺乏NLRP3的小鼠對(duì)癌變和轉(zhuǎn)移會(huì)有抵抗力。作者證明，MDSCs的一個(gè)亞組，CD11b+Gr-1intermediate，會(huì)在缺乏NLRP3的小鼠肺部腫瘤微環(huán)境中擴(kuò)增，并分泌較高水平的CCL5和CXCL9趨化因子，吸引并激活NK細(xì)胞以抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。相反，用樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗接種NLRP3-/-小鼠后，由于腫瘤微環(huán)境中腫瘤相關(guān)的MDSCs數(shù)量減少，生存率比對(duì)照組動(dòng)物提高了4倍，而NLRP3-/-的MDSCs適應(yīng)性轉(zhuǎn)移到腫瘤部位的效率較低，這意味著需要NLRP3才能在促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的腫瘤微環(huán)境中積累MDSC。由于DSS可能會(huì)破壞腸道中共生菌的組成，腸道微生物組的差異也可能導(dǎo)致NLRP3在DSS誘導(dǎo)的結(jié)直腸癌中所起的作用截然不同。IL-18是IL-1家族的成員，首先被發(fā)現(xiàn)是因?yàn)樗軌蛟鰪?qiáng)anti-CD3刺激的T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ。它被廣泛認(rèn)為是一種促炎性細(xì)胞因子和抑癌因子（圖2）。IL-18是由焦亡性免疫細(xì)胞釋放的主要細(xì)胞因子之一（圖1）。炎癥小體促進(jìn)腫瘤排斥的能力至少部分性地依賴于炎癥小體所介導(dǎo)的IL-18的分泌，IL-18也可促進(jìn)上皮屏障的修復(fù)以抵抗結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)腸癌所引起的損傷。有多項(xiàng)研究報(bào)告稱，小鼠中IL-18的條件性缺失會(huì)增加其對(duì)DSS誘導(dǎo)的腸道炎癥和結(jié)腸腺癌發(fā)展的敏感性。將重組性IL-18注入炎癥小體缺失的小鼠體內(nèi)，可顯著降低經(jīng)AOM和DSS處理后結(jié)腸腫瘤的發(fā)病率，這表明炎癥小體激活下游IL-18的分泌可阻礙結(jié)腸腫瘤的發(fā)生，也是某些缺乏炎癥小體的結(jié)腸癌的潛在抗癌候選藥物。NLRP3炎癥小體介導(dǎo)的IL-18的產(chǎn)生可通過(guò)誘導(dǎo)NK細(xì)胞的成熟和殺瘤（tumoricidal）活性來(lái)抑制小鼠肝臟中轉(zhuǎn)移性的結(jié)腸腫瘤細(xì)胞。也有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，IL-22能促進(jìn)腸道干細(xì)胞介導(dǎo)的上皮細(xì)胞再生，以對(duì)抗腸道損傷。有一項(xiàng)研究報(bào)告稱，IL-18可通過(guò)下調(diào)IL-22結(jié)合蛋白來(lái)上調(diào)IL-22的血液水平，從而保護(hù)腸道免受嚴(yán)重炎癥或腫瘤進(jìn)展后期所誘發(fā)的損傷。然而，每周兩次向小鼠注射重組性IL-18會(huì)加劇B16-F10在肺部轉(zhuǎn)移灶的進(jìn)展，而每天注射重組型IL-18，5天后可降低腫瘤的患病率。此外，基因敲除了IL-18的C57BL/6小鼠更容易受到B16-F10腫瘤轉(zhuǎn)移的影響。這些觀察結(jié)果表明，IL-18的持續(xù)性通路（sustained circuit）可能會(huì)增強(qiáng)抗腫瘤免疫力，并誘發(fā)抗腫瘤作用，而長(zhǎng)間隔或偶爾暴露于IL-18則可能會(huì)引起炎癥并導(dǎo)致惡化轉(zhuǎn)移。此外，IL-18可正向調(diào)節(jié)Th1淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活化所產(chǎn)生的IFN-γ，以增強(qiáng)NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒性，從而抑制結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌的腫瘤發(fā)展。IL-18的抗腫瘤活性很好地證明了ICP的腫瘤排斥作用。然而，在已建立的黑色素瘤、結(jié)腸癌和多發(fā)性骨髓瘤模型中，IL-18會(huì)促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。一項(xiàng)研究表明，IL-18可驅(qū)動(dòng)MDSCs的產(chǎn)生，從而加速多發(fā)性骨髓瘤的腫瘤進(jìn)展。在B16-F10模型中，IL-18會(huì)減少細(xì)胞內(nèi)活性氧中間物的產(chǎn)生和Fas配體的表達(dá)，以促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。Terme等人發(fā)現(xiàn)，低水平的IL-18可通過(guò)上調(diào)PD-1的表達(dá)來(lái)抑制起腫瘤免疫監(jiān)視作用的NK細(xì)胞。因此，IL-18對(duì)處于發(fā)展中的和已確立的腫瘤可表現(xiàn)出不同的影響。IL-1β和IL-18都屬于IL-1家族，是唯一在焦亡性免疫細(xì)胞中被caspase-1處理的細(xì)胞因子。與IL-18不同，IL-1β因其促腫瘤的功能而聞名（圖2）。IL-1β通過(guò)與腫瘤浸潤(rùn)性骨髓細(xì)胞的關(guān)系發(fā)揮炎癥小體誘導(dǎo)的焦亡，而可對(duì)腫瘤產(chǎn)生抑制性（deleterious）作用。小鼠胃部特異性表達(dá)的IL-1β可通過(guò)IL-1受體/核因子κB（IL-1R/NF-κB）途徑招募和激活MDSCs，導(dǎo)致自發(fā)性胃部炎癥和癌癥。缺乏IL-1R的小鼠會(huì)延緩MDSCs的積累，并抑制原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤的發(fā)展。肥胖誘導(dǎo)的腫瘤浸潤(rùn)性MDSCs中，NLRC4炎癥小體介導(dǎo)的IL-1β的產(chǎn)生會(huì)升高，它通過(guò)脂肪細(xì)胞介導(dǎo)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VEGFA）表達(dá)和血管生成以驅(qū)動(dòng)癌癥進(jìn)展。重要的是，IL-1β有利于腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生對(duì)化療藥物的抵抗，如多柔比星、吉西他濱和5-氟尿嘧啶，這也突出了炎癥環(huán)境對(duì)癌癥患者化療的意義。有趣的是，IL-1β的促腫瘤作用會(huì)因?yàn)槿毖醵鰪?qiáng)。在缺氧條件下，HIF-1α可增加TAM產(chǎn)生的IL-1β，而促進(jìn)肝癌的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)移。IL-1β還可通過(guò)COX2-HIF-1α途徑發(fā)揮作用，促進(jìn)肺部腫瘤的發(fā)生。此外，TAMs上的S1PR1也可通過(guò)NLRP3誘導(dǎo)IL-1β的產(chǎn)生以促進(jìn)淋巴管生成和轉(zhuǎn)移，這意味著IL-1β在TAMs中通過(guò)S1PR1信號(hào)下游的淋巴管促進(jìn)轉(zhuǎn)移方面具有一些還未被重視的作用。盡管IL-1β促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)中的作用是眾所周知的，但一些研究表明它也可以阻礙腫瘤的發(fā)展。IL-1R的缺失會(huì)使CD8+T細(xì)胞的啟動(dòng)失敗，然后可通過(guò)提供外源性的IL-1β而得到挽救（rescued）。在NLRP1-/-小鼠中，較低的IL-1β水平會(huì)增加炎癥和腫瘤負(fù)荷。重要的是，最近的一項(xiàng)研究報(bào)告表明，IL-1R的完全（blanket）失活并不會(huì)減緩結(jié)直腸癌的進(jìn)展，但T細(xì)胞和上皮細(xì)胞中IL-1R的缺失卻可以，而髓系細(xì)胞中IL-1R的敲除則會(huì)加速結(jié)直腸癌的進(jìn)展，這表明IL-1β在控制腫瘤生長(zhǎng)中的作用是具有細(xì)胞類型特異性的。4. 癌細(xì)胞的慢性和急性焦亡性死亡結(jié)果差異CCP首次是在被化療藥物處理后的NCI-H522肺癌細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，這些藥物包括多柔比星、放線菌素-D、博萊霉素和托泊替康。在該研究中，GSDME被證明可以被凋亡性的Caspase-3裂解，然后誘導(dǎo)顯著的焦亡現(xiàn)象；自此以后，GSDME誘導(dǎo)的癌細(xì)胞焦亡現(xiàn)象得到了廣泛地研究和報(bào)道。目前，大多數(shù)的研究表明，誘導(dǎo)癌細(xì)胞的焦亡性死亡有助于發(fā)生腫瘤排斥。在誘導(dǎo)癌細(xì)胞焦亡的方法中，抑制激酶是一種潛在的有效策略。同樣，用吉西他濱處理腫瘤細(xì)胞后可提高GSDME的表達(dá)水平，而增強(qiáng)乳腺腫瘤的化學(xué)敏感性。特別的是，從免疫學(xué)的角度，Zhang等人發(fā)現(xiàn)了GSDME介導(dǎo)的腫瘤抑制機(jī)制，即來(lái)自殺傷性細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞的GZMB可誘導(dǎo)癌細(xì)胞中GSDME的裂解和激活，從而促進(jìn)TAMs對(duì)腫瘤細(xì)胞的吞噬，增加腫瘤浸潤(rùn)性NK和CD8+T細(xì)胞的數(shù)量和活性。同樣，Zhou等人表明，來(lái)自細(xì)胞毒性NK和T淋巴細(xì)胞的GZMA會(huì)裂解另一種gasdermin—GSDMB，以觸發(fā)靶細(xì)胞發(fā)生焦亡，從而在動(dòng)物試驗(yàn)中導(dǎo)致腫瘤清除。值得注意的是，通過(guò)納米粒子介導(dǎo)的活性gasdermin蛋白可選擇性的遞送到癌細(xì)胞中，控制性地誘導(dǎo)焦亡，結(jié)果發(fā)現(xiàn)只要有10%的腫瘤細(xì)胞發(fā)生焦亡，就足以清除整個(gè)4T1乳腺腫瘤移植體。總的來(lái)說(shuō)，引發(fā)腫瘤細(xì)胞發(fā)生顯著的焦亡，即使是很小的群體，也可能產(chǎn)生抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。盡管越來(lái)越多的證據(jù)表明，誘導(dǎo)焦亡可減緩腫瘤的生長(zhǎng)，但在不同的實(shí)驗(yàn)背景下，也觀察到了焦亡在癌癥發(fā)展中相反的功能作用。大塊的腫瘤或腫瘤的快速生長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致腫瘤中心發(fā)生缺氧并造成腫瘤壞死。慢性的腫瘤壞死既可加速腫瘤的生長(zhǎng)，又會(huì)抑制抗腫瘤免疫力。最近的一項(xiàng)研究表明，在缺氧時(shí)，PD-L1可轉(zhuǎn)入細(xì)胞核，并轉(zhuǎn)錄開(kāi)啟GSDMC的表達(dá)，隨后被TAM產(chǎn)生的TNF-α所激活的caspase-8裂解，引起乳腺癌細(xì)胞發(fā)生焦亡，導(dǎo)致腫瘤壞死。GSDMC介導(dǎo)的CCP會(huì)加速免疫缺陷型小鼠的腫瘤生長(zhǎng)。此外，GSDMC的高表達(dá)也與乳腺癌患者的預(yù)后不良有關(guān)。在肺腺癌中類似的臨床觀察表明，GSDMC的過(guò)度表達(dá)是肺腺癌患者預(yù)后不良的一個(gè)潛在預(yù)測(cè)因素。此外，GSDMC的表達(dá)可被TGF-βII型受體的失活突變所上調(diào)，從而促進(jìn)體內(nèi)異種移植瘤的生長(zhǎng)。此外，GSDMB的過(guò)度表達(dá)會(huì)增加乳腺癌的腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移。相一致的是，對(duì)乳腺癌患者GSDMB表達(dá)的臨床分析表明，在患者來(lái)源的異種移植模型中，GSDMB的表達(dá)與曲妥珠單抗的抗性有關(guān)，并可預(yù)測(cè)ERBB2陽(yáng)性乳腺癌的不良臨床結(jié)局。最近的一項(xiàng)研究分析了TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中患者生存與gasdermin表達(dá)的相關(guān)性，結(jié)果表明，GSDMB的過(guò)表達(dá)與腺樣囊性癌、腎透明細(xì)胞癌和前列腺腺癌的不良生存結(jié)局有關(guān)，而GSDMD或GSDME的過(guò)表達(dá)則可預(yù)測(cè)葡萄膜黑色素瘤的不良預(yù)后。與慢性炎癥和腫瘤壞死有利于腫瘤發(fā)展的觀點(diǎn)一致，這些研究提供的證據(jù)表明，癌細(xì)胞的自發(fā)性和持久性焦亡可促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞的焦亡可能導(dǎo)致不同的臨床結(jié)局。即使是同一類型的細(xì)胞發(fā)生焦亡，焦亡的抗腫瘤或促腫瘤作用也是由焦亡細(xì)胞與周圍微環(huán)境的相互作用所決定的。下面，我們將討論焦亡、炎癥小體和抗腫瘤免疫之間的聯(lián)系（圖3）。癌癥發(fā)生之前往往會(huì)處于長(zhǎng)期炎癥和微壞死的環(huán)境，這源于所發(fā)生的多次不定期的或無(wú)序的壞死性細(xì)胞死亡。多種癌癥類型的發(fā)生，包括結(jié)腸、肺、膀胱、前列腺、宮頸、胃、胰腺和食道，都與慢性炎癥有關(guān)。微生物感染被認(rèn)為是慢性炎癥的主要促成因素之一，占全球癌癥發(fā)病率的 16.1%。例如，幽門螺旋桿菌的定植會(huì)刺激持續(xù)的炎癥反應(yīng)，也是胃癌已知的最強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)因素。最近，Nejman等人研究并描述了七種癌癥類型中腫瘤微生物組的詳盡目錄，包括黑色素瘤和肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、腦癌和骨癌。有趣的是，根據(jù)腫瘤類型，微生物組的組成是不同的，這也與接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者的臨床結(jié)局有關(guān)，重要的是，腫瘤內(nèi)的細(xì)菌大多定位于腫瘤和免疫細(xì)胞內(nèi)。鑒于焦亡是一種針對(duì)病原體感染的細(xì)胞死亡的炎癥形式，我們有理由推測(cè)，腫瘤內(nèi)的細(xì)菌很可能會(huì)導(dǎo)致焦亡性細(xì)胞死亡和慢性炎癥，而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。事實(shí)上，有報(bào)道稱，胰腺癌的微生物組組成可通過(guò)與腸道微生物組發(fā)生crosstalk而影響宿主的免疫反應(yīng)和病人的生存。此外，有幾個(gè)炎癥小體，包括NLRP3、NLRP6和NLRC4，是細(xì)胞內(nèi)病原體的傳感器，也已被發(fā)現(xiàn)參與腫瘤的發(fā)生，盡管它們?cè)谀[瘤發(fā)展中的作用仍有爭(zhēng)議。除細(xì)菌外，缺氧也能誘導(dǎo)大塊腫瘤中心區(qū)域的癌細(xì)胞發(fā)生焦亡，導(dǎo)致腫瘤壞死，從而抑制抗腫瘤免疫，促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。炎癥小體誘導(dǎo)腫瘤內(nèi)免疫細(xì)胞的焦亡可能有助于腫瘤的發(fā)生，與這一觀點(diǎn)相一致的是，在多個(gè)癌癥研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)有無(wú)論是瘤內(nèi)還是瘤周都有大量的白細(xì)胞浸潤(rùn)。白細(xì)胞的積累一方面可能歸因于腫瘤的炎癥性起源，另一方面也可能是腫瘤本身的結(jié)果，腫瘤招募白細(xì)胞，繼而釋放細(xì)胞因子和趨化因子，相反，可通過(guò)加速血管生成和分泌生長(zhǎng)促進(jìn)因子來(lái)加速腫瘤的生長(zhǎng)。通常情況下，有研究資料顯示，TAMs和MDSCs經(jīng)常與抑制抗腫瘤免疫和腫瘤進(jìn)展有關(guān)，可預(yù)測(cè)癌癥患者的不良預(yù)后。慢性炎癥是腫瘤病因?qū)W的致病因素之一，關(guān)于這一點(diǎn)的其他實(shí)質(zhì)性證據(jù)來(lái)源于這樣的一個(gè)發(fā)現(xiàn)：持續(xù)使用非甾體抗炎藥，如阿司匹林，以及通過(guò)抑制炎癥小體信號(hào)傳導(dǎo)以緩解炎癥的天然產(chǎn)物，如綠茶提取物、人參提取物、姜黃素和白藜蘆醇，可降低各種類型癌癥的發(fā)病率，包括肺癌、結(jié)直腸癌、食管癌、胃癌和卵巢癌以及淋巴瘤。此外，如上所述，以炎癥小體信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程為靶點(diǎn)來(lái)調(diào)節(jié)慢性炎癥反應(yīng)的抑制劑表現(xiàn)出了頗具潛力的腫瘤效果。與ICP的促腫瘤作用相反，一些研究者的研究表明，腫瘤細(xì)胞的急性焦亡可刺激腫瘤微環(huán)境中的炎癥反應(yīng)，并動(dòng)員有效的抗癌免疫。Wang等人的研究表明，通過(guò)納米粒子直接且特異性地將活性GSDMA3蛋白輸送到腫瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)的CCP可導(dǎo)致腫瘤的消退。作者進(jìn)一步還發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞的焦亡現(xiàn)象明顯可增加CD4+和CD8+T細(xì)胞群的浸潤(rùn)程度。然而，在免疫缺陷型小鼠中或T細(xì)胞被耗盡后，腫瘤消退效應(yīng)也會(huì)減弱，但仍可增強(qiáng)抗癌免疫，這表明激活的gaddermin蛋白所誘導(dǎo)的腫瘤清除作用也取決于免疫本身。Zhang等人在GSDME誘導(dǎo)的腫瘤排斥中也觀察到了類似的現(xiàn)象，GSDME可通過(guò)殺傷性淋巴細(xì)胞釋放的GZMB的直接裂解作用來(lái)介導(dǎo)體內(nèi)的CCP，而GZMB又可增加殺傷性淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)，包括巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞和CD8+細(xì)胞，從而又增強(qiáng)了CCP效應(yīng)。這種正反饋回路依賴于細(xì)胞焦亡誘導(dǎo)的殺傷性淋巴細(xì)胞的募集，這也體現(xiàn)了免疫原性細(xì)胞死亡的發(fā)生。根據(jù)免疫原性細(xì)胞死亡的黃金標(biāo)準(zhǔn)，小鼠在接種發(fā)生了免疫原性細(xì)胞死亡的癌細(xì)胞后，可保護(hù)小鼠免受繼發(fā)性腫瘤的攻擊。事實(shí)上，當(dāng)研究人員對(duì)接種過(guò)野生型或GSDME高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞的小鼠進(jìn)行再次刺激時(shí)，與野生型組相比，接種了GSDME高表達(dá)腫瘤細(xì)胞的小鼠顯示出大幅減緩的腫瘤生長(zhǎng)速度和更好的無(wú)瘤生存，以及明顯減少的腫瘤發(fā)病率。此外，最近一項(xiàng)研究的表明，嵌合抗原受體（CAR）-T細(xì)胞釋放的GZMB可誘導(dǎo)靶標(biāo)腫瘤細(xì)胞中的Caspase 3介導(dǎo)的GSDME發(fā)生裂解并引發(fā)細(xì)胞焦亡。然而，另一個(gè)研究小組在BRAFi + MEKi驅(qū)動(dòng)的黑色素瘤消退中證實(shí)了GSDME誘導(dǎo)的免疫原性細(xì)胞死亡。BRAFi + MEKi治療被證明可觸使GSDME/caspase-3誘導(dǎo)黑色素瘤細(xì)胞發(fā)生焦亡，導(dǎo)致HMGB1釋放和細(xì)胞表面的calreticulin表達(dá)增加，這兩者都是免疫原性細(xì)胞死亡的標(biāo)志物。然后HMGB1和calreticulin可激活樹(shù)突狀細(xì)胞，使CD4+和CD8+T細(xì)胞擴(kuò)增，特別是活化的（CD44+）和增殖型（Ki-67+）T細(xì)胞，可使腫瘤發(fā)生持續(xù)性消退并延長(zhǎng)病人的總生存期。缺陷型的HMGB1釋放或T細(xì)胞耗竭可導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)更容易復(fù)發(fā)和總生存期縮短，這也表明BRAFi + MEKi會(huì)以免疫依賴性的方式引發(fā)持久性的腫瘤清除。重要的是，對(duì)BRAFi + MEKi有耐藥性的黑色素瘤，該小組對(duì)治療方式進(jìn)行了篩選，包括放療、化療、靶向抑制劑和表觀遺傳抑制劑，并證實(shí)只有化療藥物，如依托泊苷和多柔比星，可以引起GSDME裂解和HMGB1釋放，并激活抗腫瘤免疫，逆轉(zhuǎn)黑色素瘤對(duì)BRAFi + MEKi的耐藥性，這一表明焦亡對(duì)BRAFi + MEKi有耐藥性的黑色素瘤能產(chǎn)生挽救作用。此外，Zhou等人還發(fā)現(xiàn)同樣來(lái)自于殺傷性淋巴細(xì)胞的GZMA是誘導(dǎo)GSDMB+癌細(xì)胞中的GSDMB直接裂解而發(fā)生焦亡和腫瘤排斥的關(guān)鍵因素。通過(guò)殺傷性淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-γ可上調(diào)GSDMB的表達(dá)，從而進(jìn)一步增強(qiáng)GZMA的殺傷作用。抑制炎癥小體信號(hào)介導(dǎo)的ICP和激活CCP都可表現(xiàn)出抗腫瘤的作用，至少在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭惺侨绱?，盡管這種現(xiàn)象具有一定的矛盾性。我們認(rèn)為，這種看似矛盾的現(xiàn)象是由于炎癥持續(xù)時(shí)間和細(xì)胞溢出的內(nèi)容物不同所造成的。炎癥小體信號(hào)介導(dǎo)的焦亡在腫瘤微環(huán)境中一般是慢性的。化學(xué)刺激物、感染性微生物或缺氧導(dǎo)致的慢性炎癥有助于抑制抗腫瘤免疫和促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。因此，長(zhǎng)期使用非甾體類抗炎藥可緩解潛在的慢性炎癥而有利于預(yù)防癌癥。此外，炎癥小體信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程產(chǎn)生的主要焦亡細(xì)胞因子—IL-1β，其可通過(guò)動(dòng)員TAMs和MDSCs而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。然而，通過(guò)提高活性gasdermin蛋白水平或誘導(dǎo)gasdermin裂解，在癌細(xì)胞中引發(fā)焦亡，可導(dǎo)致短期的急性炎癥，以對(duì)抗癌癥的發(fā)展，并大量釋放HMGB1，這一過(guò)程已被證明能夠吸引和激活樹(shù)突狀細(xì)胞，從而激活啟動(dòng)T細(xì)胞。到目前為止，大多數(shù)關(guān)于CCP誘導(dǎo)發(fā)生腫瘤清除的研究表明CD4+和CD8+T細(xì)胞的大量浸潤(rùn)后，會(huì)以免疫依賴性的方式引起腫瘤發(fā)生消退。事實(shí)上，作為一種 "臟死（dirty death）"的形式，焦亡可以在慢性或急性炎癥中至少部分地激活T細(xì)胞，因?yàn)槊庖邫z查點(diǎn)阻斷不僅能增強(qiáng)gasdermin+腫瘤的抗腫瘤免疫，還能增強(qiáng)具有特定瘤內(nèi)微生物特征腫瘤的抗腫瘤免疫。此外，隨著腫瘤的生長(zhǎng)，為了應(yīng)對(duì)對(duì)缺氧，核PD-L1會(huì)介導(dǎo)CCP反應(yīng)，腫瘤壞死在腫瘤缺氧區(qū)開(kāi)始并逐漸加重。此外，一些凋亡性caspase，如caspase-8，可激活GSDMC+癌細(xì)胞發(fā)生焦亡，這也證明可以通過(guò)裂解免疫細(xì)胞中的GSDMD來(lái)誘導(dǎo)焦亡。因此，炎性小體介導(dǎo)的ICP和CCP很可能在腫瘤發(fā)展或臨床治療過(guò)程中同時(shí)存在，而臨床結(jié)局則取決于免疫抑制因素和免疫活性因素之間的競(jìng)爭(zhēng)和平衡。在本綜述中，我們總結(jié)了焦亡在癌癥發(fā)展和抗腫瘤免疫中的機(jī)制和功能。顯然，我們目前對(duì)焦亡的了解僅僅是冰山一角。許多問(wèn)題仍有待于回答?？紤]到gasdermins是焦亡的執(zhí)行者，它們的表達(dá)水平將是決定細(xì)胞死亡模式的一個(gè)關(guān)鍵因素。然而，目前仍不清楚gasdermin蛋白應(yīng)該表達(dá)到什么程度才能克服（override）細(xì)胞凋亡。此外，現(xiàn)有的證據(jù)表明，可裂解gasdermin的蛋白酶也并不限于caspases。然而，還有待確定的是，在某些條件下，還有哪些其他類型的蛋白酶可以裂解galdermins。此外，寡聚孔是在單體GSDMD-N-結(jié)構(gòu)域插入膜后立即形成的，還是首先在細(xì)胞質(zhì)中組裝，然后作為單個(gè)單元進(jìn)入脂質(zhì)雙分子層？gasdermin的蛋白質(zhì)修飾是否會(huì)影響其膜插入或細(xì)胞器特異性？溢出的細(xì)胞內(nèi)容物在免疫細(xì)胞和癌細(xì)胞之間有什么不同，這種溢出對(duì)抗腫瘤免疫有何影響？總的來(lái)說(shuō)，對(duì)腫瘤微環(huán)境中的焦亡進(jìn)行更全面的機(jī)制認(rèn)識(shí)，將有助于開(kāi)發(fā)新的有效治療方法以消除癌細(xì)胞。
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