4月28日，首屆“上海科技青年35人引領(lǐng)計(jì)劃”頒獎(jiǎng)典禮在上海音樂廳舉行，評(píng)選出了35位獲獎(jiǎng)?wù)咭约?5位提名獲獎(jiǎng)?wù)摺?/span>
在閉幕式上，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心研究員陳玲玲做了主題演講，介紹了新型RNA的發(fā)現(xiàn)以及在其功能上的探索。
RNA，一個(gè)在生物課本上不難找到的專業(yè)名詞。但說(shuō)到對(duì)它的了解，多數(shù)人會(huì)止步于″基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生RNA″這類簡(jiǎn)短淺白的描述。對(duì)于研究者來(lái)說(shuō)，RNA如同一座尚待開掘的礦。
隨著研究的深入，非編碼RNA的家族成員持家非編碼RNA、小非編碼RNA紛紛揭下神秘面紗，為人所知。
那么在龐大的基因組家族中，是否存在新類型的非編碼RNA家族？
如果有的話，它們具有怎樣的代謝規(guī)律和生物學(xué)功能？
以下為中國(guó)科學(xué)院研究員陳玲玲的演講全文，略有刪改：
大家好，我今天演講的題目是《新型RNA的發(fā)現(xiàn)與功能探索》。
我們知道生物性狀取決于基因。1958年提出的分子生物學(xué)的中心法則是指基因通過(guò)蛋白質(zhì)起作用，而編碼蛋白質(zhì)的RNA僅是遺傳信息的瞬時(shí)載體，本身不直接調(diào)控生物性狀。
研究發(fā)現(xiàn)，不同物種的基因組差別巨大。與模式生物線蟲和果蠅相比，人類基因組是它們的30倍之多。
然而令人感到驚奇的是，我們卻擁有的與這些模式生物相當(dāng)?shù)幕驍?shù)，大約是兩萬(wàn)個(gè)左右。
那么，人類為什么擁有如此少的蛋白質(zhì)編碼基因呢？
除了已知人體細(xì)胞擁有更加復(fù)雜的轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控，這里還不得不提另外一個(gè)龐大的分子家族就是非編碼RNA。非編碼RNA本身不需要翻譯產(chǎn)生蛋白質(zhì)就可以調(diào)控生物性狀。
學(xué)界對(duì)非編碼RNA的研究，可以追溯到上個(gè)世紀(jì)60年代。人們?cè)诩?xì)胞中發(fā)現(xiàn)了持家非編碼RNA，包括核糖體RNA、轉(zhuǎn)運(yùn)RNA等，它們是維持細(xì)胞生命活動(dòng)所必需的。
在上個(gè)世紀(jì)90年代初，人們又發(fā)現(xiàn)了具有調(diào)控功能的小非編碼RNA，它們的主要作用是沉默基因表達(dá)，也由此被廣泛應(yīng)用在基因治療、基因功能和農(nóng)作物改良等方面，擁有這一發(fā)現(xiàn)的科學(xué)家也由此在2006年獲得了諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
大約在同一時(shí)間，2005年又有一大類龐大的更長(zhǎng)的單鏈RNA家族走入人們的視線。它們是長(zhǎng)鏈非編碼RNA，長(zhǎng)度大于200個(gè)核苷酸，但是卻不編碼功能性的蛋白質(zhì)或多肽。
它們是什么，它們?cè)谧鍪裁矗乾F(xiàn)代生物學(xué)家們關(guān)注的重要科學(xué)問題。
過(guò)去十幾年的研究發(fā)現(xiàn)，這些之前被忽視的生物大分子事實(shí)上在基因組穩(wěn)定性、細(xì)胞功能細(xì)胞增殖、生物性狀、性別決定和進(jìn)化過(guò)程中扮演著重要的角色。
我在十年前回國(guó)建立我的研究團(tuán)隊(duì)。在十年前學(xué)界普遍認(rèn)為長(zhǎng)鏈非編碼RNA在外形上就像mRNA一樣，5'端有帽子結(jié)構(gòu)，3'端有長(zhǎng)長(zhǎng)的多聚腺嘌呤的poly（A）尾巴。
那么在龐大的基因組暗物質(zhì)中，是否存在新類型的非編碼RNA分子家族？
如果有的話，它們具有怎樣的代謝規(guī)律和生物學(xué)功能？
這是我?guī)ьI(lǐng)團(tuán)隊(duì)在過(guò)去十年中所關(guān)心的科學(xué)問題。我們首先跳出了學(xué)界對(duì)長(zhǎng)鏈非編碼RNA定義的范式，發(fā)展了一些新的研究體系，包括無(wú)poly（A）轉(zhuǎn)錄組RNA純化等體系，致力于去發(fā)現(xiàn)新類型的分子。
最開始的研究讓我們打開了黑暗基因組的另一扇門，我們發(fā)現(xiàn)人體細(xì)胞中事實(shí)上存在其他類型的生物大分子。
這種RNA兩端可以是小核仁RNA蛋白質(zhì)組成的復(fù)合物，或者干脆以環(huán)狀的形式存在，這使得它們?cè)诩?xì)胞中可以穩(wěn)定地長(zhǎng)時(shí)間存在。
如果說(shuō)在早期2011年到2016年，我們對(duì)這些新分子的發(fā)現(xiàn)以及對(duì)新的規(guī)律的揭示，讓我們拓展了對(duì)未知RNA認(rèn)識(shí)的邊界的話，在過(guò)去幾年中，我們主要致力于發(fā)現(xiàn)他們的生物學(xué)功能以及潛在的應(yīng)用價(jià)值。
事實(shí)上，單鏈的RNA可以呈環(huán)狀的形式存在。早在1976年，植物學(xué)家就利用電子顯微鏡在病毒粒子復(fù)制的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)了。然而在隨后的幾十年的研究中，僅有零星的環(huán)形RNA被報(bào)道，且不被認(rèn)為具有生物學(xué)活性。
我們用新的方法和國(guó)際上其他的團(tuán)隊(duì)相繼證明了環(huán)形RNA是普遍存在的，我們還在深入地研究它們的加工和代謝機(jī)制。
過(guò)去的工作表明，它們是一類生成緩慢，一旦生成就會(huì)比較穩(wěn)定地存在，并且具有特殊的雙鏈結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)可以使它們以群體的形式存在，與免疫因子如PKR等相互作用，從而抑制這些免疫因子的活性。
在細(xì)胞受到一些病毒攻擊的時(shí)候，這些環(huán)形RNA而會(huì)被快速地降解和清除，從而釋放這些免疫因子參與免疫反應(yīng)。
這一環(huán)形RNA抑制天然免疫反應(yīng)也與人類疾病，如自身免疫病紅斑狼瘡密切關(guān)聯(lián)。
我國(guó)是紅斑狼瘡發(fā)生率比較高的國(guó)家，狼瘡患者達(dá)數(shù)百萬(wàn)人。我們發(fā)現(xiàn)在狼瘡患者來(lái)源的血細(xì)胞中，環(huán)形RNA表達(dá)是大大下調(diào)的，而天然免疫因子如PKR等是異常激活的。
更重要的是，如果我們?cè)诶钳徎颊邅?lái)源的外周血細(xì)胞甚至T細(xì)胞中導(dǎo)入環(huán)形RNA，則可以看到它有效地緩解了PKR異常激活及其下游的炎癥反應(yīng)。
這些最初的實(shí)驗(yàn)結(jié)果就提示環(huán)形RNA，這些新發(fā)現(xiàn)的分子可能在未來(lái)作為一種新型的RNA來(lái)治療相關(guān)的自身免疫性疾病。
除了發(fā)現(xiàn)環(huán)形RNA作為群體的生物學(xué)功能，我們也與國(guó)內(nèi)外其他的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)單個(gè)的環(huán)形RNA，在細(xì)胞增殖或者是早期的發(fā)育過(guò)程中，起到很重要的調(diào)控功能。
總的來(lái)講，這是一個(gè)非?？斓陌l(fā)展的一個(gè)領(lǐng)域。從2014年，人們看到環(huán)形RNA普遍存在，到2016年發(fā)現(xiàn)僅有個(gè)別的環(huán)形RNA可能具有生物學(xué)功能，到近年來(lái)很多的環(huán)形RNA具有生物學(xué)的功能被報(bào)道，這是一個(gè)非常激動(dòng)人心的發(fā)現(xiàn)的過(guò)程。
我主要從事分子生物學(xué)研究，探索微觀世界的生命過(guò)程。這些圖片顯示的是一個(gè)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的日常，我們看到移液槍，看到電泳槽，還有細(xì)胞的超凈工作臺(tái)。
我們?cè)?.5毫升甚至是更小的反應(yīng)管里，把上百萬(wàn)、上千萬(wàn)個(gè)細(xì)胞中所產(chǎn)生的生物大分子反應(yīng)，用生物化學(xué)和分子生物學(xué)的方法呈現(xiàn)出來(lái)，再輔以細(xì)胞、干細(xì)胞和模式生物來(lái)解析它們可能的生物學(xué)功能。
但是作為在微觀世界的行走者，我無(wú)比地希望能夠在單個(gè)細(xì)胞里面看到我們所關(guān)心的RNA分子到底定位在哪里，有什么樣的生物學(xué)功能。
所以在這些年，我們也致力于把先進(jìn)的細(xì)胞生物學(xué)研究手段應(yīng)用于RNA生物學(xué)的研究。
這使得我們看到一個(gè)非常美的RNA世界，也讓我們感慨科學(xué)上的交融性。圖中所示是2019年4月，天文學(xué)家拍攝的宇宙黑洞的照片，直徑在400億公里。
但是我們卻對(duì)這張圖片倍感熟悉。因?yàn)樵?018年2月，我們就曾經(jīng)用超高分辨率顯微鏡在細(xì)胞中捕獲過(guò)類似的場(chǎng)景。它們是一個(gè)稱之為核仁DFC層的結(jié)構(gòu)，直徑與黑洞比差無(wú)數(shù)個(gè)數(shù)量級(jí)。
事實(shí)上我們知道細(xì)胞極小，是頭發(fā)直徑的1%，但是在細(xì)胞核里卻含有近百個(gè)這種DFC環(huán)，他們組成具有功能的核仁，從而產(chǎn)生核糖體RNA，用于細(xì)胞生命活動(dòng)。
這就提示宏觀世界和微觀世界在復(fù)雜性上非常相似。
細(xì)胞核是一個(gè)高度組織化的結(jié)構(gòu)，里面除了含有我們所熟知的遺傳物質(zhì)DNA，還有很多具有不同功能的，由RNA和蛋白質(zhì)組成的細(xì)胞核亞結(jié)構(gòu)域。
這些亞結(jié)構(gòu)域的組織失調(diào)，也與很多疾病甚至是罕見病密切關(guān)聯(lián)。
在過(guò)去多年的研究中，我們發(fā)現(xiàn)這些具有特殊結(jié)構(gòu)的長(zhǎng)非編碼RNA，是細(xì)胞核亞結(jié)構(gòu)域的重要的組織者和調(diào)控者。而且他們表達(dá)失調(diào)也與異常的細(xì)胞增殖，比如小胖威利征這樣的罕見病密切相關(guān)。
這些非常前沿的RNA的知識(shí)帶給了我們對(duì)一些疾病認(rèn)知的全新思考。同時(shí)我們也希望將這些靶點(diǎn)非常明確的RNA與醫(yī)院展開合作，去發(fā)展精準(zhǔn)的、微量的基于RNA的診斷方法。我們非常期望為相關(guān)疾病提供RNA方向的診療思路。
再回到我們最開始的大的問題，為什么人類擁有如此少的蛋白質(zhì)編碼基因？
我們今天講到這些新類型的分子，它們是轉(zhuǎn)錄后加工產(chǎn)生的，而且我們有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，這些新的分子在靈長(zhǎng)類尤其是人體細(xì)胞中的表達(dá)量大大地高于其他的低等生物。
其次，即使是在基因組上保守的長(zhǎng)非編碼RNA基因，我們也有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，人體細(xì)胞發(fā)展了一些全新的加工方式，可以在人的細(xì)胞里面 retain一些特殊的常規(guī)編碼RNA的生物學(xué)功能。基于這些最初的發(fā)現(xiàn)，我們有理由相信人體細(xì)胞可能擁有更加復(fù)雜的，具有功能的長(zhǎng)非編碼RNA基因。過(guò)去十年，在岳陽(yáng)路320號(hào)大院子里，我們實(shí)驗(yàn)室做的這些工作在理論上揭示了轉(zhuǎn)錄組的復(fù)雜性和長(zhǎng)非編碼RNA的多樣性。這些非常具有原創(chuàng)意義的理論創(chuàng)新也有一定的臨床應(yīng)用的前景，它為我們更好地去認(rèn)識(shí)細(xì)胞增殖和一些自身免疫病，提供了一些新的思考和新的框架。這張PPT我們已經(jīng)看到過(guò)，對(duì)于功能型小非編碼RNA來(lái)講，它的作用機(jī)制相當(dāng)簡(jiǎn)單，沉默基因表達(dá)，但是對(duì)于長(zhǎng)和環(huán)的非編碼RNA，它們具有種類繁多、功能多樣、機(jī)制不同等特點(diǎn)，或許在未來(lái)它們具有更加廣泛的應(yīng)用前景。
不論怎樣，我目前對(duì)這些大分子的了解只是冰山的一角，我認(rèn)為在未來(lái)，我們對(duì)非編碼RNA功能機(jī)制及應(yīng)用上的探索將惠及生命和健康。
今天在這個(gè)場(chǎng)合，我有被要求要講一些科研感悟。
一路走來(lái)，十年很快就過(guò)去了，我已經(jīng)成為一枚妥妥的Mid－career的科研人員。
一路走來(lái)，也有很多做基礎(chǔ)研究的感悟，我想與大家分享三點(diǎn)：
第二，不要重復(fù)做自己做過(guò)的事情，要跳出自己的舒適圈。
第三，認(rèn)定了的科學(xué)問題、重要的科學(xué)問題，要有咬定青山不放松的韌勁兒，圍繞關(guān)鍵問題，不拘泥于各種研究手段。
我本人從事核糖核酸生物學(xué)的基礎(chǔ)研究，我們也致力于把基礎(chǔ)RNA的發(fā)現(xiàn)惠及人的生命健康。
我非常有幸生活在這個(gè)尊重勞動(dòng)、尊重知識(shí)、尊重人才、尊重創(chuàng)新的時(shí)代里。我比35歲的你們年長(zhǎng)一些，但是我想我們有一樣的夢(mèng)想，就是在科技強(qiáng)國(guó)的征途中，為了早日實(shí)現(xiàn)中國(guó)夢(mèng)而努力奮斗。
這是我的研究團(tuán)隊(duì)，從2011年至今，我們擁有帶著夢(mèng)想，并且敢于為夢(mèng)想而奮斗的年輕人，有了他們才使得我們這些發(fā)現(xiàn)成為可能。
我還要感謝這些研究經(jīng)費(fèi)的來(lái)源，有了這些經(jīng)費(fèi)，才使得我們的科研發(fā)現(xiàn)一路向前。互動(dòng)話題：感謝你的在看、轉(zhuǎn)發(fā)、評(píng)論，你對(duì)RNA還有哪些疑惑呢？
每周評(píng)論區(qū)，被zan最多的評(píng)論者，將獲得造就送出的書籍一本。
