《Neurology India》雜志 2020年5-6月雙月刊刊載[68(Supplement):S2-S6.] 德國漢諾威International Neuroscience Institute的Giordano M , 和Fahlbusch R .《神經(jīng)外科醫(yī)生的內(nèi)分泌學(xué)基礎(chǔ)。Endocrinology Essentials for Neurosurgeons.》(doi: 10.4103/0028-3886.287666.)。
神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)知識在神經(jīng)外科中至關(guān)重要。事實上，現(xiàn)在神經(jīng)外科醫(yī)生的作用不應(yīng)該降低到表現(xiàn)在對鞍區(qū)和鞍旁區(qū)域進(jìn)行手術(shù)，而也應(yīng)該參與到垂體疾病的診斷，除此之外，還應(yīng)該確定可選擇的治療方案，決定理想的圍手術(shù)期護(hù)理和長期管理。
神經(jīng)外科醫(yī)生利用內(nèi)分泌學(xué)知識的最好例子之一是在庫欣病(CD)，且該病完全依賴于診斷和手術(shù)結(jié)果。在80%的患者中，該綜合征是ACTH依賴性的，而其他原因如腎上腺腺瘤則不常見。因此，對診斷性試驗的準(zhǔn)確認(rèn)識是鑒別診斷和手術(shù)指征的基礎(chǔ)。此外，“治愈”的定義也純粹基于內(nèi)分泌的標(biāo)準(zhǔn):緩解后，高復(fù)發(fā)率需要對患者進(jìn)行長期的隨訪，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)臋z查。這篇文章是基于日常經(jīng)驗和頻繁面對的跨學(xué)科合作的內(nèi)分泌問題，自早期垂體激素的測定開始。
歷史評論（Historical remarks）
神經(jīng)外科的先驅(qū)，如Harvey Cushing，在臨床基礎(chǔ)上對狗進(jìn)行垂體切除術(shù)（hypophysectomy ）以確定內(nèi)分泌缺乏，對神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)領(lǐng)域做出了巨大貢獻(xiàn)。在垂體瘤手術(shù)時代的初期，神經(jīng)外科醫(yī)生正在建立這個區(qū)域的入路。經(jīng)顱入路是在上世紀(jì)初根據(jù) Victor Horsley爵士(Sir)、Charles Frazer(和Walter E. Dandy)的經(jīng)驗而引入的。在同一時期，第一例經(jīng)鼻入路被Hermann Schloffer描述成鼻子的完全脫位。1909年，Cushing完善了這一途徑，采用了經(jīng)蝶竇入路，結(jié)合了許多方法，如唇下切口（sublabial incision），鼻中隔旁剝離（paraseptal dissection）和鼻鏡（nasal specula）的使用。有意思的是要指出，主要是為了有更好的可視化的結(jié)果，Cushing自己放棄了這一入路而選擇了經(jīng)顱入路，隨后是那個時期的神經(jīng)外科界。當(dāng)然，最偉大的成就之一是1932年他對“庫欣病”的尸檢相關(guān)定義。多虧了他的一個學(xué)生Norman Dott，這一理論在上世紀(jì)中葉被重新引入。正如Jules Hardy在他的關(guān)于經(jīng)蝶入路的發(fā)表的文章中所述，垂體手術(shù)的游戲改變者之一是六十年代外科引入的顯微鏡，從此能開展“選擇性腺瘤切除術(shù)”。盡管他當(dāng)時無法通過內(nèi)分泌學(xué)數(shù)據(jù)記錄他所看到的。
Hardy的老師Gerard Guiot是第一個將肢端肥大癥的手術(shù)失敗定義為生長激素水平仍然升高的的神經(jīng)外科醫(yī)生。近年來，由于內(nèi)鏡的引入，垂體手術(shù)有了極大的改善，引導(dǎo)了經(jīng)蝶竇技術(shù)的第二次復(fù)興。神經(jīng)導(dǎo)航、術(shù)中MRI等新技術(shù)進(jìn)一步提高了入路的切除率和安全性。
內(nèi)分泌學(xué)和醫(yī)療卓越的集中化
德國內(nèi)分泌學(xué)會(Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie)用這句話定義了自己:“內(nèi)分泌學(xué)處理內(nèi)分泌器官和功能的基礎(chǔ)研究,臨床、和其他應(yīng)用領(lǐng)域,而且處理內(nèi)分泌信號傳感器,通過內(nèi)分泌、旁分泌和自分泌機(jī)制的作用。”在這種情況下，神經(jīng)外科醫(yī)生應(yīng)該處理這個復(fù)雜的系統(tǒng)，以提高他的診斷和治療技能。卓越中心的概念是指向某一特定群體的病人提供的醫(yī)療質(zhì)量。這些結(jié)構(gòu)被發(fā)現(xiàn)是有用的，特別是對復(fù)雜的病變，如垂體腺瘤，其中由專家組成的多學(xué)科團(tuán)隊參與的手術(shù)和藥物治療。正如“垂體學(xué)會”在最近發(fā)表的一篇文章中所述，目標(biāo)應(yīng)包括腫瘤的早期診斷、治療策略的規(guī)劃、外科和/或藥物治療以消除激素分泌超量、預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)和護(hù)理急性和遲發(fā)性并發(fā)癥。
垂體腺受累的病變
神經(jīng)外科病理中垂體受累的主要原因是鞍區(qū)病變，可為原發(fā)性、轉(zhuǎn)移性、炎性或外傷性。根據(jù)筆者的個人經(jīng)驗，最常見的腫瘤是腺瘤、顱咽管瘤、腦膜瘤和各種各樣囊性病變，如rathke裂囊腫或空蝶鞍綜合征，在某些情況下需要激素替代。更罕見的病變是轉(zhuǎn)移瘤和視丘-下丘腦膠質(zhì)瘤。
創(chuàng)傷性腦損傷也可導(dǎo)致下丘腦-垂體軸功能障礙(31/100000例)，其間接機(jī)制為顱內(nèi)壓升高或直接壓迫垂體腺/垂體柄觸發(fā)。應(yīng)該考慮的是，中度腦損傷后的兒童在一年前無法檢測到遲發(fā)性激素的缺陷。
垂體腺瘤是垂體疾病最常見的類型，占所有顱內(nèi)腫塊的15%。在許多情況下，它們?nèi)匀粵]有被診斷出來(尸檢系列中25%的頻率)，或者，另一方面，作為偶然發(fā)現(xiàn)被診斷(偶發(fā)瘤)。它們通常根據(jù)激素產(chǎn)生的能力進(jìn)行分類。按照頻率的順序，我們可以區(qū)分如下:無功能、泌乳素瘤、GH腺瘤、分泌ACTH的腺瘤和罕見的TSH腺瘤，前兩種實體是最常見的。激素分泌可以與最常見的PRL/GH組合共同產(chǎn)生腺瘤。根據(jù)腫瘤的類型和大小，癥狀可能有很大差異:激素分泌超量或缺乏綜合癥和/或腫塊占位效應(yīng)(通常是無功能性病變)引起的神經(jīng)表現(xiàn)，如視覺缺陷和顱內(nèi)壓升高。
激素檢查
內(nèi)分泌學(xué)是從采血開始的。手術(shù)前總有時間抽血采樣和進(jìn)行激素檢查。
如果臨床懷疑和/或發(fā)現(xiàn)鞍區(qū)占位性病變，評估垂體功能是診斷垂體分泌不足或分泌超量的基礎(chǔ)。時間應(yīng)該定在禁食狀態(tài)下的早上(8點(diǎn))。
血清基礎(chǔ)激素評估包括:
·促皮質(zhì)軸:上午8點(diǎn)血清皮質(zhì)醇水平可能足以用于診斷目的。如果此時水平低于80 - 110 nmol/L，則應(yīng)懷疑腎上腺功能不全。在許多情況下，需要進(jìn)行進(jìn)一步的功能性測試。術(shù)后第一天應(yīng)該測試血清皮質(zhì)醇:重要的是確認(rèn)病人在手術(shù)過程中沒有用過地塞米松，以排除假陽性的結(jié)果。
·促甲狀腺素軸:基礎(chǔ)促甲狀腺素(TSH)和游離甲狀腺素(fT4)水平。
·促性腺激素軸:促黃體激素(LH)和卵泡刺激素(FSH)不恰當(dāng)?shù)牡退?/span>,同時伴有睪酮低水平，可以檢測繼發(fā)性性腺功能減退。在女性中，促性腺激素水平低和雌二醇水平低，表明繼發(fā)性性腺功能減退。
·生長激素軸：生長激素缺乏(GH)通常不在成年人的臨床上表現(xiàn)，但應(yīng)該可以通過測量激素水平證實。然而，生長激素（GH）的分泌是脈動性的，單次評估是不夠的。對胰島素樣生長因子1 (IGF-1)的評估也是必要的，但在生長激素缺乏的情況下，其水平可以正常:由于這些原因，功能性測試是必要的。重要的是考慮到IGF-1的年齡依賴性和長的滯空時間（long hang time）:至少在手術(shù)后2個月需要檢測IGF-1。
·泌乳素(PRL):重要的是需要在15分鐘的時間采血，以避免壓力引起的檢測值的升高。在沒有懷孕的情況下，泌乳素水平升高超過200ng /ml，常被診斷為泌乳素瘤。如果垂體病變伴有低于200μg/L的異常泌乳素水平，可以懷疑是輕度激素分泌的泌乳素瘤。PRL的中度升高(正常值的2-3倍)可能是由于蝶鞍的無功能性病變導(dǎo)致垂體柄受壓，從而失去對泌乳素釋放的抑制，即所謂的“垂體柄效應(yīng)”。連同基礎(chǔ)激素血清水平，功能測試是檢測垂體病理的基礎(chǔ)。
·胰島素-低血糖試驗(IHT)是檢測下丘腦-垂體腎上腺皮質(zhì)軸功能的關(guān)鍵。該試驗的原理是，對低血糖的正常反應(yīng)是ACTH和生長激素(GH)的釋放，它們可以抵消低血糖。生長激素和促腎上腺皮質(zhì)激素缺乏的患者對低血糖沒有激素反應(yīng)。靜脈注射胰島素，劑量為0.15 IU/kg體重，在給藥前立即測量皮質(zhì)醇血清水平，每隔30分鐘注射2小時。以500 nmol/L水平為閾值的皮質(zhì)醇絕對峰值是重要的診斷值。本試驗也用于研究生長激素的分泌:低于3μg/L的峰值是生長激素缺乏的有力證據(jù)。另外，GHRH(生長激素-釋放激素)-精氨酸試驗可用于確定生長激素分泌不足。
·ACTH試驗可排除繼發(fā)性腎上腺功能不全。靜脈注射ACTH，在第0時刻(甚至給藥前15分鐘)和間隔30分鐘后測定血清皮質(zhì)醇水平。在繼發(fā)性腎上腺功能不全中，由于腎上腺部分萎縮，Synacthen(34肽促皮質(zhì)素）引起的皮質(zhì)醇升高應(yīng)該較低，這提供了HPA軸完整的間接證據(jù)。長期隨訪研究表明，ACTH對排除繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全具有很高的預(yù)測價值。
·口服葡萄糖耐量試驗(OGTT):在健康個體中，口服葡萄糖給藥可以抑制血清GH水平，但在肢端肥大癥中這一機(jī)制失效。口服葡萄糖后GH抑制的標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)隨著更為敏感技術(shù)的應(yīng)用而發(fā)展?；颊?/span>有升高的或邊緣的血清IGF - 1水平,肢端肥大癥的診斷可以通過有記錄的高血糖癥后生長激素缺乏抑制到<1μg / L被證實.
·血清應(yīng)該正確地儲存在4℃最多28 h或-25℃可有較長時間,以避免降解。
藥物治療
對于鞍區(qū)腫瘤，特別是垂體腺瘤患者，有不同的治療選擇:等待-觀察、藥物治療、手術(shù)和放療。當(dāng)然，可以應(yīng)用這些模式的組合。顯然，這一策略取決于激素分泌的類型和腫瘤的腫塊占位效應(yīng)。
藥物治療包括:
●激素替代(氫化可的松、左旋 -甲狀腺素、雌激素/睪酮)
●抗增殖性藥物。
對受泌乳素瘤影響的患者，了解其自然史是很重要的。事實上，已發(fā)表的研究表明，絕大多數(shù)泌乳素微腺瘤(最大直徑<10毫米)患者的腫瘤大小沒有增加。這一事實表明，大多數(shù)小的泌乳素腺瘤仍處于微腺瘤階段。因此，在某些情況下，觀察是足夠的。因此，可以觀察到泌乳素微腺瘤患者，泌乳素僅輕度升高，垂體功能正常，無妊娠欲望。在其他情況下，需要進(jìn)行治療。藥物治療通常是治療的選擇，但在保險公司不會支付持續(xù)治療的高昂費(fèi)用的國家除外。泌乳素細(xì)胞受到下丘腦的多巴胺能作用的抑制，因此多巴胺激動劑抑制泌乳素的分泌。溴隱亭、卡麥角林、諾果寧是泌乳素瘤內(nèi)科治療中最常用的藥物，反應(yīng)率高。大的接受治療的患者研究系列顯示70-100%的PRL水平正?；?，80-90%的腫瘤縮小，60-100%的月經(jīng)排卵恢復(fù)。藥物治療的缺點(diǎn)是副作用(直立性低血壓、惡心)和在許多情況下缺乏殺瘤作用。對于這類患者，治療應(yīng)持續(xù)終生，以避免PRL水平升高和腫瘤的生長。如果患者對藥物治療沒有反應(yīng)/不耐受，(垂體性卒中時)視力迅速惡化，以及不想終身接受藥物治療，則應(yīng)考慮手術(shù)。在我們的個人研究系列中，術(shù)前PRL水平、腫瘤大小和腫瘤擴(kuò)展影響經(jīng)蝶手術(shù)后的正?；?/span>率。放射治療很少需要，只保留針對藥物或手術(shù)治療無效的侵襲性腫瘤。基礎(chǔ)泌乳素水平低于25μg/L，根據(jù)文獻(xiàn)認(rèn)為達(dá)到生化緩解。PRL值與溢乳中斷和正常月經(jīng)周期相關(guān)。需要指出的是，在隨訪時沒有增加的輕度高泌乳素血癥，在影像學(xué)上也沒有殘留腫瘤，可能是由“垂體柄效應(yīng)”引起的，并不一定總是具有病理意義。需要說明的是，PRL值輕度升高的患者也可能是懷孕了。
分泌生長激素的腺瘤是一類具有明顯臨床表現(xiàn)的病變，可引起肢端肥大癥和巨人癥。生長激素具有合成代謝和致糖尿病的作用，對患者有重要的，有時甚至是毀滅性的影響:軟組織腫脹，四肢增大，巨舌癥，多汗癥和代謝紊亂。患者可能會出現(xiàn)危及生命的狀況，如心臟和呼吸功能障礙，從而縮短預(yù)期壽命。由于藥物治療效果有限，首選的治療方法是經(jīng)蝶竇入路手術(shù)。在我們的個人研究系列中，血清GH水平<10μg/L的微腺瘤的緩解率最高。藥物治療是為有嚴(yán)重手術(shù)危險因素的患者保留的:包括(第一代的[奧曲肽和蘭瑞肽]和第二代的[帕瑞肽]生長抑素類似物，其對生長激素的分泌和生長激素細(xì)胞的增殖有負(fù)面影響。培維索孟（Pegvisomant），是生長激素受體拮抗劑，減少產(chǎn)生主要導(dǎo)致肢端肥大癥癥狀的IGF-1。緩解標(biāo)準(zhǔn)為OGTT檢測時GH 血清水平< 2.5μg/L 和GH<1 μg /L。
對罕見的分泌促甲狀腺激腺瘤，手術(shù)治療是治療選項，術(shù)前使用奧曲肽可使甲狀腺激素正?；?，如果促甲狀腺素（TSH）持續(xù)升高，可在術(shù)后聯(lián)合放療。
庫欣病
庫欣病需要與其他垂體病 變分開分析。如上所述，庫欣病的鑒別診斷和手術(shù)適應(yīng)證是基于動態(tài)內(nèi)分泌檢測。對皮質(zhì)醇增多癥緩解的定義并不一致，且仍未完全理解其病理生理學(xué)，可能是文獻(xiàn)中的結(jié)果不總是令人滿意的原因:觀察到的緩解率在42-100%之間，復(fù)發(fā)率在3-63.2%之間。庫欣病的臨床癥狀可以很明顯或幾乎不存在。因此，動態(tài)內(nèi)分泌功能檢測具有重要的意義。
在給予2 mg地塞米松(抑制試驗)12小時前，早晨基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平高于2μg/dl可能提示庫欣綜合征的診斷。使用8-32 mg地塞米松后，皮質(zhì)醇水平被抑制至初始值的50%，可以診斷垂體起源。顯然，必須通過完整的基礎(chǔ)激素篩查(PRL、TSH、ACTH、FT3、FT4、LH、FSH、雌二醇/睪酮)和使用注射ACTH的皮質(zhì)醇興奮試驗(注射后30和60分鐘測量基礎(chǔ)皮質(zhì)醇)來評估垂體前葉的功能。
在影像學(xué)研究方面，磁共振成像(MRI)的薄層序列是識別微腺瘤的基礎(chǔ)。報告的常規(guī)的T1加權(quán)敏感性為50 - 60%。另一種有用的方式是動態(tài)MRI和對比增強(qiáng)容積插值、屏氣檢查(CE-VIBE)。這些序列比標(biāo)準(zhǔn)T1序列具有更高的敏感性，但在一些研究中也具有更高的假陽性率。
如果診斷仍未確定，可以進(jìn)行巖下竇采血，測量ACTH和局部皮質(zhì)醇血漿水平，以排除腎上腺來源的皮質(zhì)醇增多癥、異位或副腫瘤性（paraneoplastic）分泌ACTH。然而，這種檢查很少被使用，對其在鑒別腫瘤偏側(cè)優(yōu)勢(lateralization )方面的價值還存在爭議。
關(guān)于海綿竇綜合征（CS）的治療，必須提到的是，只有在使用酮康唑出現(xiàn)非常嚴(yán)重的代謝變化的情況下，才有必要術(shù)前治療以改善患者的臨床狀況。術(shù)后，在術(shù)后24小時早期確定基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平(避免術(shù)中給予地塞米松，如果皮質(zhì)醇水平低則開始替代治療)。術(shù)后一周及三個月反復(fù)進(jìn)行動態(tài)內(nèi)分泌功能測試，以確認(rèn)病情緩解，并檢測可能出現(xiàn)的新的內(nèi)分泌缺乏。如果2 mg 地塞米松（DEXA）治療后基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平低于2μg/dl，則患者被定義為“”內(nèi)分泌緩解”。
電解質(zhì)和液體紊亂的圍手術(shù)期管理
抗利尿激素(ADH)在下丘腦合成，并沿著神經(jīng)垂體的軸突運(yùn)輸，在那里它被釋放到位于小管細(xì)胞基底部的特定V2受體上，容許水進(jìn)行重吸收。垂體手術(shù)后，這種機(jī)制的改變是導(dǎo)致液體電解質(zhì)紊亂的主要原因。中樞性尿崩癥(CDI)的特征是由于抗利尿激素(ADH)缺乏和多飲導(dǎo)致大量稀釋尿排出(多尿)。其診斷標(biāo)準(zhǔn)為:2小時的尿量>2.5 ml/kg/h，尿滲透壓<200 mosm/kg，血漿滲透壓>300 mosm/kg。
區(qū)分術(shù)后短暫性中樞性尿崩（CDI）和永久性CDI是非常重要的。短暫性CDI在已發(fā)表的文獻(xiàn)和個人研究系列中很常見，占患者的20-40%，但永久性CDI少見(在個人研究系列中占2-4%)。短暫性多尿后，可能出現(xiàn)少尿期，最終再次多尿，即所謂的雙相或三相模式。這種少尿的原因是垂體后葉加壓素的釋放，是由大細(xì)胞神經(jīng)元（magnocellular neurones）緩慢變性造成的。根據(jù)我們的經(jīng)驗，經(jīng)典的三相模式只在1.1%的患者中出現(xiàn)。雙相或單純低鈉血癥更常見。多尿和低/高鈉血癥可能需要危及生命（life-treating），因此，神經(jīng)外科醫(yī)生的處理是應(yīng)在術(shù)后早期觀察患者。
術(shù)后第一天，短暫性多尿是非常常見的(占三分之一的病例)。應(yīng)謹(jǐn)慎使用去氨加壓素治療，以免引起低鈉血癥。術(shù)后第7天患病率下降到6%。去氨加壓素的使用通常是暫時的(總體為一到三次)，通常在術(shù)后第二天以后開始使用。永久性尿崩癥在我們的經(jīng)驗中很少見，大約1%的患者在三個月后接受治療，0.3%在一年后才接受治療。
術(shù)后第3天至第7天是低鈉血癥的高峰。少數(shù)病人會出現(xiàn)頭痛、惡心和嘔吐的癥狀。治療包括限制飲水或口服鈉補(bǔ)充劑。在這種治療沒有反應(yīng)的嚴(yán)重情況下，可以輸注含有10% NaCl的高滲鹽水。
腦腫瘤和內(nèi)分泌學(xué):治療的副作用
神經(jīng)外科醫(yī)生在日常工作中應(yīng)該考慮到，對腦瘤的輔助治療，即使與鞍區(qū)無關(guān)，也會有包括內(nèi)分泌紊亂在內(nèi)的副作用。這些例子說明了對垂體功能及其檢測的了解對每個神經(jīng)外科醫(yī)生來說是多么重要。
·使用長春新堿（Vincristine）化療可導(dǎo)致抗利尿激素分泌異常綜合征(SIADH):它對下丘腦一垂體軸的神經(jīng)毒性作用會影響抗利尿激素分泌
·放療治療中線腫瘤,尤其在兒童,有輻射誘發(fā)垂體激素功能障礙如GH缺乏,TSH缺乏, ACTH缺乏和性腺機(jī)能減退
·長期使用地塞米松治療腦水腫，可能導(dǎo)致庫興氏綜合征,腎上腺抑制,骨質(zhì)疏松癥和免疫抑制。
聯(lián)系客服
