《Advances in Experimental Medicine and Biology》 2023年7月刊載[1405:645-672.]意大利IRCCS Ospedale San Raffaele and Vita-Salute San Raffaele University的Jody Filippo Capitanio和Pietro Mortini 撰寫的綜述《腦和/或脊髓腫瘤伴其他疾病或綜合征。Brain and/or Spinal Cord Tumors Accompanied with Other Diseases or Syndromes》（DOI: 10.1007/978-3-031-23705-8_25 ）。
在整個醫(yī)學史上，描述過幾種對大腦和脊髓都感興趣的醫(yī)學狀況。以前，由于經(jīng)常遇到眼睛病變或出現(xiàn)典型皮膚病變時的遺傳性皮膚病，這些術(shù)語已逐漸被丟棄。雖然早在幾個世紀前就有報道，但由于治療的復雜性，它們?nèi)匀皇且粋€挑戰(zhàn)。如今，隨著引入先進的遺傳學和隨之而來的全基因組測序的機會，已經(jīng)確定或更好地表征新的單一癌癥易感基因；雖然有證據(jù)表明，少數(shù)特定腫瘤綜合征的易感性應(yīng)歸因于一組不同基因的突變，而某些綜合征似乎是同一基因的不同突變的表現(xiàn)，這給其表征和診斷增加了補充問題。值得注意的是，許多綜合征已經(jīng)在基因上確定并具有很好的特征，因此在不久的將來，我們預計新的靶向治療將可用于最終治愈這些綜合征和其他膠質(zhì)瘤)。本章將討論的最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)綜合征包括神經(jīng)纖維瘤病(NF) 1型和2型、von Hippel-Lindau (VHL)病和結(jié)節(jié)性硬化癥(TSC)，以及主要具有神經(jīng)外表現(xiàn)的綜合征，如Cowden、Li-Fraumeni、Turcot和Gorlin綜合征。
25.1引言
腦和脊髓腫瘤具有多種組織病理學、遺傳學、影像學特征，預后和生存結(jié)局也各不相同。雖然每一種病理都在本書的前幾章中詳細討論過，但值得注意的是，一些中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤可能作為遺傳綜合征的表現(xiàn)的一部分發(fā)生。因此，患者不僅可能表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的體征和癥狀，還可能表現(xiàn)為其他器官受累的表現(xiàn)。因此，有必要了解這些綜合征，以便更好地了解患者的疾病程度，并采取多學科方法進行治療。
本章討論了可能伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的一些疾病和綜合征，包括神經(jīng)纖維瘤病I型、神經(jīng)纖維瘤病II型、腦海綿狀瘤病、結(jié)節(jié)性硬化癥、Gorlin綜合征、Turcot綜合征、Li-Fraumeni綜合征、Cowden綜合征、MEN1、Carney復合征、McCune-Albright綜合征、von Hippel-Lindau、Ollier病、Maffucci綜合征和Werner綜合征。
25.2腦和脊髓海綿狀血管瘤
25.2.1腦海綿狀瘤病(Cavernomatosis Cerebri，CC)
25.2.1.1背景和流行病學
腦海綿狀血管畸形(Cerebral Cavernous Malformations ，CCM)，也稱為海綿狀血管瘤（cavernous angiomas or cavernomas），是一種以不規(guī)則毛細血管纏結(jié)為特征的血管病變，無功能性腦實質(zhì)介入。CCMs既有散發(fā)的，也有家族性的。CCM可分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的各個部位。其患病率估計約為0.5%。
25.2.1.2遺傳學、免疫學和分子生物學
散發(fā)性海綿狀瘤是一種孤立的病變，很容易通過磁共振成像診斷出來，并且不攜帶三種CCM基因(CCM 1、2、3)中的任何一種種系突變，而在家族性病例中通常觀察到多發(fā)病變，并且隨著患者的一生數(shù)量不斷增加。
遺傳性CCM是AD基因突變的結(jié)果，其中一個基因(CCM 1,2,3)表現(xiàn)出不完全的臨床和神經(jīng)影像學外顯性，確實CCM的數(shù)目和延伸在每個患者之間都是不同的。最近鑒定的3個與CCM發(fā)育有關(guān)的基因為更好地了解它們的行為提供了機會。CCM3突變患者似乎比CCM1和CCM2更容易在年輕時發(fā)生腦出血，盡管這一觀察結(jié)果仍有待證實。值得注意的是，在CCM3突變患者中也觀察到其與多發(fā)性腦膜瘤的高度特異性關(guān)聯(lián)。
家族型CCM的遺傳研究表明，受影響的患者在三個CCM基因中的一個基因中存在雜合性功能喪失的種系突變。事實上，只有當?shù)诙€體細胞突變影響內(nèi)皮細胞內(nèi)的野生型等位基因時，CCMs才會發(fā)生。然而，功能研究、轉(zhuǎn)錄組學和藥理學抑制篩選的結(jié)合表明，許多導致病理的途徑都有關(guān)聯(lián)，這提出了新的治療選擇)。
25.2.1.3組織病理學和形態(tài)學
海綿狀血管瘤的組織學特征包括由內(nèi)皮細胞排列的緊密對立的透明化血管/囊性血管間隙，無任何神經(jīng)實質(zhì)介入。血管壁通常由纖維組織組成，沒有平滑肌。應(yīng)該偶爾會遇到出血，反應(yīng)性膠質(zhì)瘤，鈣化，以及血管內(nèi)血栓。
25.2.1.4影像學和影像組學特征
根據(jù)定義，海綿狀血管畸形最初被描述為血管造影上隱匿的腫塊，不表現(xiàn)有動靜脈分流。除非在要同血管母細胞瘤或其他血管病變鑒別診斷的情況下，一般不推薦血管造影。
在CT掃描上，除非很大，否則CCM很難被發(fā)現(xiàn)，因為它們沒有增強強化。如果它們足夠大，表現(xiàn)為伴或不伴鈣化的輕度至中度高密度區(qū)域。如果已經(jīng)出血，可能會被腦水腫，包裹病變更明顯。
在MRI上，它們看起來像爆米花或漿果（popcorns or berries），由于含鐵血黃素墊襯，它們的邊緣信號丟失（a rim of signal loss due to hemosiderin pad）。T1和T2圖像，信號取決于血液產(chǎn)物的時期（the age of the blood products），在某些情況下，液體水平也可能很明顯。如果最近發(fā)生出血，可能會出現(xiàn)腦白質(zhì)水腫。GRE T2*/SWI MRI序列對于檢測微小的CCMs非常有用，否則傳統(tǒng)的自旋回波序列可能會遺漏這些CCMs。該序列對有家族病史或多發(fā)性CCMs的患者特別有用。對比增強T1通常顯示強化，盡管20-30%的海綿狀血管瘤顯示相反。
值得注意的是，海綿狀血管瘤可以根據(jù)Zabramski分類的MRI表現(xiàn)分為4種類型，可以確定出血的時間或形狀:1型是亞急性出血的CCM，2型CCMs看起來像爆米花，3型CCM有陳舊出血的表現(xiàn)，而4型CCMs是出現(xiàn)在腦白質(zhì)中并伴有多發(fā)點狀微出血。必須注意的是，這些分類可以追溯到1994年，在GRE T2/SWI序列發(fā)展之前，因此，當時一些點狀微出血會與其他原因混淆，因此有幾位作者指出，4型CCM是GRE/SWI序列中出現(xiàn)的CCM。
25.2.1.5臨床表現(xiàn)
CCMs的主要表現(xiàn)為癲癇發(fā)作和腦出血，但癥狀學高度依賴于海綿狀血管畸形的位置(腦實質(zhì)、腦干、脊髓、馬尾根部)。進行性或急性脊髓病和神經(jīng)根病是脊髓CCMs的典型癥狀。孤立病灶的散發(fā)病例有時可以在整個生命中保持無癥狀，但幾乎在50-60%家族性對應(yīng)病例中表現(xiàn)出來。通常，有癥狀的個體的發(fā)病年齡在30歲左右，但癥狀也可以在兒童時期開始，也可以在老年人中很晚才開始。CCM相關(guān)癲癇被定義為至少有一個病變的癲癇發(fā)作患者，其癲癇發(fā)作證據(jù)與CA的解剖位置相關(guān)。2011年，Josephson等報道，有癥狀的CA首次癲癇發(fā)作的5年風險為6%，無癥狀的CA的為4%。與CCM相關(guān)的顱內(nèi)出血被認為是急性或亞急性發(fā)作癥狀，包括頭痛、癲癇發(fā)作、意識受損或新的/惡化的功能性神經(jīng)功能障礙，以及近期病變外或病變內(nèi)出血的影像學、病理學或外科證據(jù)。
已經(jīng)進行了不同的研究來估計每年或5年的腦出血風險，并描述CCM的自然史。每年的出血風險估計在0.6%到6.7%之間。先前出血和腦干位置似乎分別增加了29.5%和60%的出血風險，而首次顱內(nèi)出血的風險分別在0.4%和2.4%之間。
25.2.1.6治療方法
與此相關(guān)的是，術(shù)中超聲(IOUS)最近顯示出對CCM識別的幾乎100%的敏感性，并且在可能的情況下推薦使用。此外，對在手術(shù)結(jié)束時立即確定CA的完全切除是非常有價值的。目前，可用的治療方法包括在認為不可能手術(shù)時使用抗癲癇藥物對癥治療癲癇發(fā)作，以及在可能的情況下進行手術(shù)切除。在深部病變難以接近的情況下，有時會討論放射外科，但尚未確定其適應(yīng)證。一般而言，海綿狀血管瘤手術(shù)的目的必須是給予術(shù)前功能恢復的機會，將醫(yī)源性發(fā)病率降到最低，消除出血風險，并延長出院后的康復時間。
25.2.2脊髓海綿狀血管瘤
脊髓中的CMs應(yīng)該是普遍存在的;它們經(jīng)常發(fā)生在硬膜內(nèi)，盡管也有人在硬膜外描述過，但在椎管內(nèi)。病變可位于中央?yún)^(qū)、前部、后部和外側(cè);它們也應(yīng)該是外生的。它們甚至可以在脊髓圓錐下找到。它們可以表現(xiàn)為脊髓出血（hematomyelia）、病灶內(nèi)出血，或表現(xiàn)為對神經(jīng)結(jié)構(gòu)施加壓迫的離散腫塊，但無急性出血;而是進行性脊髓?。╩anifest with hematomyelia, intralesional hemorrhage, or as a discrete mass exerting compression on neural structures without acute hemorrhage; rather with progressive myelopathy）。
25.2.3腦海綿狀血管瘤病
對于熟悉的腦海綿狀血管瘤病，醫(yī)生必須考慮幾個重要的因素:必須確定家族史，確定世系(lineage)，篩選后代，因為如前所述，預期現(xiàn)象具有代表性。此外，如前所述，不同的突變具有不同的出血風險。也應(yīng)該提出對后代的咨詢。
重要的是要考慮到數(shù)目、大小、確切位置和因先前出血發(fā)作而逐漸增大的CCM可能導致癥狀性和非癥狀性CCM的區(qū)別，在手術(shù)切除時應(yīng)注意這一點。術(shù)后神經(jīng)功能障礙很大程度上取決于手術(shù)通道和技術(shù)。另一個重要的反映是，一生中CCM的負荷可能會逐漸增加:CCM的數(shù)目和大小可能會增加，并出現(xiàn)癥狀。最近的指南指出，考慮到散發(fā)性發(fā)作或發(fā)作持續(xù)<1年的患者的癲癇控制率為70 - 90%，必須考慮對CCM相關(guān)癲癇患者進行手術(shù)切除。對于無癥狀的CA，只要CCMs能夠在非重要功能區(qū)域輕松移除，就可以進行手術(shù)，以防止未來出血，避免昂貴和耗時的隨訪，或改善生活方式或職業(yè)決定。
25.2.5腦干海綿狀血管瘤
在腦干海綿狀血管瘤中，只要可行，根治性切除總是首選。因為多次再出血可導致障礙加重甚至死亡，應(yīng)在腦干海綿狀血管瘤第一次或第二次出血后考慮手術(shù)治療。也有報道稱，由于血腫液化導致的亞急性期出血的患者，由于良好的手術(shù)劃分和隨之而來的手術(shù)相關(guān)的周圍結(jié)構(gòu)的操作，獲得了更好的手術(shù)結(jié)果。適當?shù)臅r間窗口被認為是在出血后的第4和第6周之間。建議進行細致的手術(shù)計劃，包括術(shù)中監(jiān)測、神經(jīng)導航和術(shù)中超聲檢查。
25.2.6脊髓海綿狀血管瘤
脊髓海綿狀血管瘤被認為是罕見的，約占所有脊髓病變的5%。CM最常見的部位是頸椎，其次是胸椎。文獻綜述發(fā)現(xiàn)約150個已發(fā)表的病例系列或病例報告。如果出現(xiàn)進行性脊髓病和癥狀惡化，應(yīng)考慮手術(shù)切除，特別是位于脊髓前部或中央部的CCM，觀察到手術(shù)改善更常發(fā)生在脊髓后部的CCM，而不是脊髓前部/中央部。
25.2.7海綿狀血管瘤的新治療方式
盡管最近已被表征到CCMs似乎是通過ROCK通路的過度激活而發(fā)生的，到目前為止，還沒有在人類中測試過抑制CCM信號通路的藥物選擇。事實上，Stockton及其同事表明，ROCK抑制劑法舒地爾(Fasudil)可以防止CCM1和CCM2突變小鼠的應(yīng)激纖維形成和血管滲漏。同樣，由于Pdcd10的缺失刺激了β-catenin的轉(zhuǎn)錄活性，Bravi等測試了已知的β-catenin信號傳導抑制劑，并表明Sulindac Sulfonate（舒林酸砜）可以減少腦內(nèi)皮細胞中CCM已經(jīng)耗盡的小鼠的病變大小和數(shù)目。最近，ROCK抑制劑法舒地爾和阿托伐他汀（the ROCK inhibitors Fasudil and Atorvastatin ）在減少CCM3缺陷小鼠的病變負荷方面顯示出抑制作用，這表明CCM1/2和CCM3途徑聚集在肌動蛋白細胞骨架上。近年來，一些無偏倚的小分子抑制篩選已經(jīng)在CCM動物模型中產(chǎn)生了其他有希望的化合物。他汀類藥物抑制CCM表型的有效性產(chǎn)生了相互矛盾的結(jié)果，目前還不被認為是一種有效的選擇。心得安（Propranolol）是一種非選擇性β受體阻滯劑，已根據(jù)病例報告提出作為一種選擇，以降低畸形出血的風險。令人驚訝的是，最近有研究表明，與避免抗血栓治療相比，使用抗血栓治療與顱內(nèi)出血或腦海綿狀血管畸形局灶性神經(jīng)功能障礙的風險較低相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)為臨床實踐提供了安全性保證，但仍需要進一步的隨機對照試驗研究。
2.8海綿狀血管瘤的隨訪和預后
隨訪應(yīng)根據(jù)具體情況進行調(diào)整。一般建議術(shù)后及出院時進行CT掃描，術(shù)后至少6個月偽影消除后進行MRI檢查。如前所述，術(shù)中超聲可以幫助外科醫(yī)生實現(xiàn)和確認GTR。長期隨訪取決于病史、部位和神經(jīng)系統(tǒng)狀況。對于腦海綿狀血管瘤病，建議進行全中樞神經(jīng)系統(tǒng)MRI檢查，以監(jiān)測CCMs的演變和最終的新表現(xiàn)。腦海綿狀血管瘤病雖然會導致一系列良性病變，但其致殘率高，預期壽命比健康人短。無論大小、位置、體征和表現(xiàn)癥狀如何，CCM都需要一個多學科的團隊來管理癥狀，并在患者的一生中保持最高的生活質(zhì)量和功能。
25.3中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤相關(guān)綜合征
25.3.1 神經(jīng)纖維瘤病1型(NF1)
神經(jīng)纖維瘤病1型(NF1)，被稱為von Recklinghausen病，是一種神經(jīng)遺傳性疾病，在普通人群中的患病率為1:2500-1:3500。NF1與民族和種族血統(tǒng)無關(guān)。NF1是一種常染色體顯性遺傳病(AD)，但在大約一半的患者中，由于散發(fā)性NF1基因突變而發(fā)生。自1997年以來，診斷標準已逐步更新。在大多數(shù)情況下，可以在臨床上作出NF1的診斷，只有在極少數(shù)情況下，才需要進行基因檢測。
·青春期前患者直徑大于5mm，青春期后患者直徑大于15mm，有6個或更多的牛奶咖啡斑（ cafe -au-lait macules ）；
·≥2個神經(jīng)纖維瘤或1個叢狀神經(jīng)纖維瘤；·皮膚褶皺(腋窩或腹股溝)雀斑，
·視神經(jīng)通路腫瘤；
·≧2個虹膜色素缺陷瘤（ iris hamartomas）；
·特征性骨性病變；
·有患有神經(jīng)纖維瘤病的一級親屬。
25.3.1.1 NF1的臨床及臨床旁特征
在發(fā)育過程中患有NF1的兒童表現(xiàn)出認知遲緩、注意力缺陷(，以及約30-65%的患者中存在學習障礙。癲癇發(fā)作發(fā)生率為4-9% ，似乎與存在的腦腫瘤有關(guān)。
（A）皮膚表現(xiàn)（Cutaneous Manifestations）
咖啡牛奶斑（Café-au-lait macules）是最常見的皮膚表現(xiàn)，大約95%的NF1患者存在咖啡牛奶斑，而10歲以下的NF1兒童中幾乎有50%存在皮褶雀斑(skinfold freckling)。神經(jīng)纖維瘤是周圍神經(jīng)鞘細胞的良性腫瘤(WHO分級I級)，可發(fā)生于整個周圍神經(jīng)系統(tǒng)，影響40-60%的患者，可為皮膚、皮下、皮膚表層或叢狀(cutaneous, subcutaneous, dermal, or plexiform)。Lisch結(jié)節(jié)出現(xiàn)于兒童時期，92%的成年人有該病。
（B）其他表現(xiàn)
骨性畸形包括長骨假性關(guān)節(jié)和蝶骨翼發(fā)育不良（ long bone pseudarthrosis and sphenoid wing dysplasia），可以在嬰兒期早期出現(xiàn)，并且在一定程度上是NF1特有的。也有報道椎體異常，如椎體的良性扇形（Vertebral anomalies such as benign scalloping of the vertebral body）。脊柱側(cè)彎常見于頸椎下段或胸椎上段（Scoliosis in the lower cervical、 or upper thoracic tract）。兩種最常見的血管異常是高血壓和血管發(fā)育不良（ hypertension and vascular dysplasia）。NF1相關(guān)的血管發(fā)育不良通常影響動脈。顱內(nèi)血管發(fā)育不良可引起煙霧病綜合征（ moyamoya syndrome），從而導致缺血性中風(Cairns and North 2008)，而成人血管發(fā)育不良通常會導致出血和動脈夾層（ hemorrhage and arterial dissection）。
25.3.2伴有NF1的相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤
在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，視神經(jīng)膠質(zhì)瘤(OPG)的毛細胞星形細胞瘤(WHO 1級)是兒童期NF1最常見的腫瘤。OPG位于視神經(jīng)通路的所有位置，可以在任何地方遇到:視神經(jīng)、視交叉、視交叉后束和視神經(jīng)輻射。與OPG類似，腦干也可能出現(xiàn)低級別膠質(zhì)瘤(WHO分級1-2級)，盡管這些腫瘤幸運地表現(xiàn)為惰性病程。雖然罕見，但患有NF1的成人發(fā)生惡性膠質(zhì)瘤的風險增加了50倍。NF1患兒也可發(fā)展為良性病變，常規(guī)MRI可發(fā)現(xiàn)，表現(xiàn)為T2高信號強度。這些病變通常界限明確且無強化。最常見的部位是腦干、丘腦、小腦和基底神經(jīng)節(jié)。雖然尚不清楚這些病變的確切性質(zhì)，但在大多數(shù)情況下，病變會在兒童生長過程中消失。脊髓神經(jīng)纖維瘤可出現(xiàn)在任何地方，并引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，壓迫脊髓或椎間孔間隙內(nèi)的脊髓根?？赡艹霈F(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括疼痛、麻木、虛弱以及腸/膀胱功能障礙。當腫瘤起源于神經(jīng)根時，當腫瘤穿過神經(jīng)孔時，形成啞鈴狀。與健康人群相比，NF1患者更容易發(fā)生癌癥，包括嗜鉻細胞瘤、白血病(青少年慢性髓細胞白血病和骨髓增生異常綜合征)、胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)、橫紋肌肉瘤和早發(fā)性乳腺癌[. Patients with NF1 are more prone to develop cancers including pheochromocytomas (Vlenterie et al. 2013), leukemia (juvenile chronic myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes), gastrointestinal stromal tumors (GIST), rhabdomyosarcomas, and early onset breast cancer compared to healthy people]。
25.3.3綜合征型NF1患者（Syndromic Patients with NF1）的治療與隨訪
遺傳咨詢以及對第一級家庭成員的評估也至關(guān)重要，因為與一般人群相比，預期壽命減少了10-15年。因此，NF1的管理以預防性管理為主，積極隨訪。盡管如此，不建議對無癥狀兒童進行視神經(jīng)膠質(zhì)瘤的監(jiān)測神經(jīng)影像學檢查，直到出現(xiàn)視力喪失或其他相關(guān)癥狀，如性早熟，需要進一步調(diào)查。由于發(fā)病率高，OPG通常不需要手術(shù)治療，盡管由于腦積水的頻繁共存，可能需要植入分流器。在鑒別診斷的情況下，應(yīng)進行單純的活檢。低級別膠質(zhì)瘤通常位于深部，表現(xiàn)出非侵襲性行為，但對于不斷增長的腫塊，應(yīng)通過手術(shù)切除。
25.3.4 神經(jīng)纖維瘤病2型(NF2)
神經(jīng)纖維瘤病2型，早期稱為雙側(cè)聽神經(jīng)纖維瘤病或中樞神經(jīng)纖維瘤?。╞ilateral acoustic neurofibromatosis or central neurofibromatosis），是一種常染色體顯性遺傳病，通常有50%的風險從受影響的個體傳播給他們的后代。幾乎60%的受影響患者沒有家族史，并且在22號染色體上的NF2基因中表現(xiàn)為從頭突變. NF2基因是已知唯一與NF2相關(guān)的基因。在血液中檢測到致病性NF2突變或從一名患者身上檢測到兩個解剖上不同的腫瘤可證實診斷。嵌合現(xiàn)象被認為是許多未發(fā)現(xiàn)突變的患者的一種較輕的疾病，因為只有一小部分種系細胞(或沒有)攜帶突變。在嵌合體中，預計將疾病傳播給后代的風險低于50%。NF2的發(fā)病率約為1:33 000人，而患病率約為1 / 60,000 (Evans等，2010)。
25.3.4.1NF2的臨床及臨床旁特征
雖然神經(jīng)纖維瘤不是NF2的特征，但皮膚腫瘤是常見的(70%)。皮膚腫瘤通常出現(xiàn)在幕下，因此很難識別，因為它們不像NF1那樣明顯。最具代表性的腫瘤是毛狀色素斑塊樣病變或皮下結(jié)節(jié)性腫瘤（hairy pigmented plaque-like lesions or subcutaneous nodular tumors），而咖啡牛奶（cafe-au-lait）斑雖罕見，但在其比在正常人群中更常被發(fā)現(xiàn)。受影響的患者通?；加幸暳ο陆岛桶變?nèi)障，沒有明顯原因的典型弱視（reduced visual acuity and cataract and are typically amblyopic without apparent reasons. ）。視網(wǎng)膜色素缺陷瘤和視神經(jīng)腦膜瘤（Retinal hamartomas and optic nerve meningiomas）也很常見。大多數(shù)成年患者的癥狀是由惡心和嘔吐等腫塊占位效應(yīng)引起的，而眩暈和聽力喪失則在晚些時候出現(xiàn)，通常是單側(cè)癥狀。癲癇和頭痛是顱內(nèi)腫瘤的常見癥狀，雖然經(jīng)常出現(xiàn)，但并非特征性癥狀。在周圍神經(jīng)系統(tǒng)中，大約3-10%的成年人在神經(jīng)傳導檢查中有很明顯的幾乎一半的時間患有嚴重的多發(fā)性神經(jīng)病（In the peripheral nervous system, adults present with severe polyneuropathies in about 3–10% of cases almost half of the time will be evident in nerve conduction studies ）。兒童表現(xiàn)出與成人不同的癥狀，如顱神經(jīng)病變(通常是面神經(jīng))或非前庭神經(jīng)鞘瘤，其他經(jīng)常報告的癥狀是脊髓灰質(zhì)炎樣疾?。╬olio-like illnesses），下肢肌肉群萎縮(肌萎縮)，通常不會完全恢復（with wasting of muscle groups in the lower limb (amyotrophy), which usually does not fully recover. ）。在成年期，大約3-10%的患者會出現(xiàn)廣泛性嚴重癥狀性多神經(jīng)病變（generalized severe symptomatic polyneuropathy），通常與神經(jīng)活檢的“洋蔥球”外觀相關(guān)(“onion bulb” appearance on nerve biopsy)。在神經(jīng)傳導研究中，大約40%的患者會表現(xiàn)出多神經(jīng)病變的證據(jù)。歷史上，NF2有兩種不同的形式;某種程度上解釋了NF2的不完全外顯率（ incomplete penetrance）。
它們的表現(xiàn)似乎是NF2外顯率不完全的結(jié)果，而其他危險因素仍未完全確定:第一種，Wishart型，已知在青春期或青春期后多發(fā)腫瘤疾病中更具有進襲性，而第二種，Gardner型，比第一種出現(xiàn)晚，但典型的是雙側(cè)神經(jīng)鞘瘤。盡管如此，這兩種NF2表型沒有遺傳特征，但可能有助于理解NF2表現(xiàn)的極端多變性。
25.3.4.2伴有NF2的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤
NF2的主要特征是發(fā)展為雙側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤(VS)，盡管可能同時發(fā)生其他顱神經(jīng)、外周或脊柱神經(jīng)鞘瘤。多發(fā)性顱和脊髓腦膜瘤(腦膜瘤病)，室管膜瘤或膠質(zhì)瘤都是同樣的特征，而神經(jīng)纖維瘤盡管有這個名字，但并不常見。
25.3.4.3綜合征型NF2患者的管理與隨訪
NF2的前庭神經(jīng)鞘瘤比散發(fā)性神經(jīng)鞘瘤更早出現(xiàn)，似乎是多克隆的，因此比散發(fā)性腫瘤更難治療，因為它們的多灶性導致患者生命中的復發(fā)率和回復原狀率更高(a higher rate of recurrence and relapse )。
建議在顱底建立一個具有高度神經(jīng)外科專業(yè)知識的多學科團隊，因為更高的腫瘤切除率以及保留顱神經(jīng)和神經(jīng)功能是至關(guān)重要的。應(yīng)考慮早期切除小的后顱窩神經(jīng)鞘瘤，因為考慮到面神經(jīng)的最高保存，期望有更好的長期結(jié)果。此外，對于NF2患者，等待和觀察方法，直到證明聽力衰退或有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的表現(xiàn)也是合理的。類似的策略應(yīng)該應(yīng)用于大多數(shù)脊柱和顱腦腫瘤，以減少患者生命周期內(nèi)的手術(shù)負擔。立體定向放療(SRT)是一種有效的選擇，雖然在NF2患者中仍然存在爭議，但通常是不可缺少的。散發(fā)性神經(jīng)鞘瘤患者的預后最差。事實上，SRT后的控制率約為50%，而散發(fā)性神經(jīng)鞘瘤的控制率為95%。另一方面，NF2中的膠質(zhì)瘤主要由脊髓和馬尾室管膜瘤組成，通常為多發(fā)且生長緩慢，對患者生存率的影響較小。
NF2蛋白作用于多種細胞內(nèi)信號通路。這些途徑包括PI3激酶、mTOR、Akt和Raf/MEK/ERK途徑，這些途徑都是新分子的靶標。試驗正在進行中，我們預計很快有希望的分子將徹底改變NF2患者的臨床結(jié)果。
25.3.5結(jié)節(jié)性硬化(Tuberous Sclerosis，TSC)
結(jié)節(jié)性硬化癥(TSC)是一種可影響身體不同部位的神經(jīng)皮膚疾病，由TSC1或TSC2基因突變引起，分別導致錯構(gòu)體和結(jié)節(jié)蛋白功能障礙（hamartin and tuberin proteins）。體格檢查中出現(xiàn)的皮膚病變以及癲癇、大腦、心臟和腎臟的錯構(gòu)瘤有助于及早診斷這種疾病，即使在嬰兒中也是如此。它可以出現(xiàn)在任何年齡，其遺傳模式為常染色體顯性。發(fā)病率為1:5.000/10.000，外顯率為100%。
25.3.5.1 TSC的臨床及臨床旁特征
最常見的皮膚癥狀出現(xiàn)在嬰兒期早期，并在大小和數(shù)目上增加，是低黑色素斑疹或“灰葉斑”和面部血管纖維瘤，即皮脂腺瘤（hypomelanotic macules or “ash leaf spots” and facial angiofibromas known as adenoma sebaceous.）。在約75%的TSC患者中發(fā)現(xiàn)血管纖維瘤，而全身其他幾種皮膚病表現(xiàn)（通常是指甲和臉）已經(jīng)得到描述并可能引起關(guān)注。即使是咖啡牛奶斑，也很頻繁，盡管它們通常少于6個。
TSC的其他特征性表現(xiàn)為指甲下纖維瘤、心臟橫紋肌瘤、腸息肉、肺淋巴管平滑肌瘤病和腎血管平滑肌脂肪瘤（subungual fibromas, cardiac rhabdomyomas, intestinal polyps, pulmonary lymphangioleiomyomatosis, and renal angiomyolipomas. ）。
神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)是相對可變的，包括智力正常、無癲癇發(fā)作的患者，也包括嚴重智力遲鈍和失能性癲癇發(fā)作的患者。癲癇是最常見的死亡和發(fā)病原因，最可能影響生活質(zhì)量。75-90%的患者會出現(xiàn)這種情況。嬰兒痙攣，以及部分運動性發(fā)作和全身性強直-陣攣性發(fā)作是該綜合征中常見的發(fā)作類型。
25.3.5.2伴有TSC的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤
結(jié)節(jié)(皮質(zhì)錯構(gòu)瘤)、皮質(zhì)下膠質(zhì)神經(jīng)元結(jié)節(jié)以及室管膜下巨大結(jié)節(jié)(燭淚狀)[Tubers (cortical hamartomas) and subcortical glioneuronal nodules as well as subependymal giant nodules (candle guttering) ]是癲癇發(fā)作的原因，幾乎總是存在，而室管膜下巨細胞星形細胞瘤可導致急性出血和腦積水。
25.3.5.3 TSC患者的管理與隨訪
遺傳咨詢是識別患病后代并開始積極隨訪的基礎(chǔ)。建議咨詢皮膚科醫(yī)生、神經(jīng)科醫(yī)生、腎病科醫(yī)生、心臟病科醫(yī)生和眼科醫(yī)生，而TSC聯(lián)盟對家庭和患者來說是一個有用的資源。
TSC的治療部分是對癥治療;然而，對于某些臨床表現(xiàn)，如急性腦積水或出血，神經(jīng)外科手術(shù)是必要的。通常，癲癇發(fā)作是用抗驚厥藥物治療的，但對于頑固性癲癇發(fā)作，應(yīng)考慮通過切除結(jié)節(jié)或采用先進的功能性神經(jīng)外科技術(shù)進行神經(jīng)外科干預，以便勾畫癲癇病灶并將其切除。mTOR介導的AKT負反饋調(diào)節(jié)的過度激活是導致TSC相關(guān)腫瘤的原因，并且被普遍接受，因為它是一種可行的途徑，應(yīng)該被特異性抑制劑阻斷。有必要進行試驗來證實mTOR/AKT抑制劑在TSC患者中的效用。
25.3.6 Gorlin綜合征(GS)
Gorlin綜合征(GS)，又稱基底細胞痣癌綜合征（nevoid basal cell carcinoma syndrome,），是一種常染色體顯性遺傳病。通常，PTCH1的種系突變和罕見的SUFU或PTCH2基因突變可導致這種疾病。PTCH1是音猬因子(sonic hedgehog molecule，SHH)的受體(Qi et al. 2018)。SHH結(jié)合并抑制PTCH1，從而允許激活平滑信號換能器(the signal transducer smoothened，SMO)。由于PTCH1突變，SMO不會被抑制，因此，SUFU-GLI將被激活。GLI是引起細胞增殖的轉(zhuǎn)錄因子。GS的發(fā)病率為1:30.000/160.000例，外顯率約為97%。
25.3.6.1 Gorlin綜合征的臨床及臨床旁特征
在60-75%的患者中肌肉骨骼異常是非常常見的表現(xiàn)，包括掌足底凹陷、肋骨兩半分叉或巴字形、眼部異常和頜骨囊腫( palmar-plantar pits, bifid or splayed ribs, ocular anomalies, and jaw cysts)。由于GS是一種腫瘤易感綜合征，在GS患者中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾種腫瘤:基底細胞癌、卵巢腫瘤、胎兒橫紋肌瘤和橫紋肌肉瘤、心臟纖維瘤、淋巴腸系膜囊腫、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、慢性淋巴樣白血病、軟組織平滑肌肉瘤、乳腺癌、肺癌和靜脈竇癌（ basal cell carcinomas, ovarian tumors, fetal rhabdomyoma and rhabdomyosarcoma, cardiac fibroma, lymphomesenteric cysts, non-Hodgkin lymphoma, Hodgkin lymphoma, melanoma, chronic lymphoid leukemia, soft tissue leiomyosarcoma, breast carcinoma, lung carcinoma, and carcinoma of the sinus）。
25.3.6.2伴有Gorlin綜合征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤
癲癇發(fā)作，智力低下，和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，由于異位鈣化，大頭畸形，畸形臉，和椎體異常的報道在這些患者。在GS患者中髓母細胞瘤合并腦膜瘤更為常見。然而，具有SUFU致病變異的個體患髓母細胞瘤的風險更高。同樣在男性患者中，其患病率是女性的3倍。
25.3.6.3 Gorlin綜合征患者的治療與隨訪
要正確診斷GS，必須有2個主要或1個主要和2個次要的臨床標準:主要標準包括:2個或2個以上基底細胞癌(BCC)或≤20歲的1個基底細胞癌，經(jīng)組織學證實的頜骨牙源性角化囊腫，掌或足底凹陷，大腦鐮雙層鈣化，肋骨兩半/融合/分叉，與GS有一級親屬關(guān)系（ odontogenic keratocysts of the jaw proven by histology, palmar or plantar pitting, bilamellar calcification of the falx cerebri, bifid/fused/splayed ribs, first-degree relative with GS）。次要標準包括:髓母細胞瘤、頭部圍度增大、先天性畸形(額部隆起、面部粗糙、唇腭裂、中度或重度遠端畸形)、其他骨骼異常(Sprengel畸形、明顯的胸骨畸形、明顯的并指畸形)、影像學異常(蝶鞍橋接、半椎體、椎體融合或伸長、手腳畸形或火焰狀透明)、卵巢和心臟纖維瘤(medulloblastoma, increased circumference of the head, congenital malformations (frontal bossing, coarse faces, cleft lip/palate, moderate or severe hypertelorism), other skeletal abnormalities (Sprengel deformity, marked pectus deformity, marked syndactyly), radiologic abnormalities (bridging of the sella turcica, hemivertebrae, fusion or elongation of the vertebral bodies, modeling defects of the hands and feet, or flame-shaped lucencies of the hands or feet), ovarian and cardiac fibromas)?？紤]到腫瘤的數(shù)量，GS的腫瘤治療是復雜的，盡管考慮到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，考慮到兒科患者髓母細胞瘤和腦膜瘤的風險，建議每年重復一次腦MRI基線掃描，直到8歲，然后每3年一次。當出現(xiàn)腦腫瘤時，建議采用神經(jīng)外科手術(shù)切除。
25.3.7 Turcot綜合征(TS)
Turcot綜合征(TS)被定義為繼發(fā)于2種不同基因突變的原發(fā)性腦腫瘤合并結(jié)直腸癌(CCR)的相關(guān)性。TS最近被重新命名為腦腫瘤息肉病綜合征1和2 (BTPS1和BTPS2)，指TS1型結(jié)直腸癌伴原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤繼發(fā)于MMR基因突變，TS2型因APC基因突變。雖然遺傳性結(jié)直腸癌是遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌(HNPCC)和家族性腺瘤性息肉病(FAP)的典型，并且通常與Lynch和Gardner綜合征相關(guān)，但如果患有這兩種綜合征中的任何一種的患者發(fā)生腦腫瘤，則根據(jù)其特征和基因突變，認為患者患有BTPS1或BTPS2 (Khattab and Monga 2021)。
TS可由于MMR基因(I型，與HNPCC相關(guān))或APC基因(II型，與FAP相關(guān))的突變而發(fā)生。這些基因突變的患者可能會患結(jié)直腸癌和腦腫瘤。值得注意的是，這些患者中最常見的腦腫瘤是膠質(zhì)母細胞瘤和髓母細胞瘤。據(jù)報道，MMR基因突變，特別是hMLH1 DNA錯配修復基因突變與膠質(zhì)母細胞瘤有關(guān)，髓母細胞瘤與APC基因突變有關(guān)。
25.3.7.1 Turcot綜合征的臨床及臨床旁特征
TS表型取決于遺傳基因的各種組合，這些組合可能導致不同的表型，經(jīng)常重疊。主要表現(xiàn)為CCR合并原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤:在TS1中，由于各種MMR基因突變，患者還存在血液學惡性腫瘤，咖啡牛奶斑和膠質(zhì)母細胞瘤。這些患者的結(jié)腸息肉較少，盡管在極少數(shù)情況下，他們也可能有明顯的息肉病。由于純合子APC基因突變，患者表現(xiàn)為表皮囊腫，體內(nèi)不同的腫瘤和髓母細胞瘤，這種突變產(chǎn)生非常明顯的結(jié)腸息肉病，息肉數(shù)為數(shù)千。
25.3.7.2伴有Turcot綜合征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤
如前所述，膠質(zhì)母細胞瘤與MMR基因突變有關(guān)，特別是hMLH1 DNA錯配修復基因。髓母細胞瘤和原始外胚層腫瘤也與APC基因突變有關(guān)。與TS2相關(guān)的髓母細胞瘤來自小腦中含有純合APC突變的神經(jīng)干細胞前體。膠質(zhì)母細胞瘤通常在TS1中發(fā)現(xiàn)與純合子MMR基因突變相關(guān)。雖然TS1患者通常表現(xiàn)為膠質(zhì)母細胞瘤，TS2患者表現(xiàn)為髓母細胞瘤，但在極少數(shù)情況下，他們也會發(fā)生垂體腺瘤、室管膜瘤和星形細胞瘤。神經(jīng)體征和癥狀的出現(xiàn)取決于腫瘤的生長速度和位置。
25.3.7.3 Turcot綜合征的治療與隨訪
對TS的管理主要是預防性或防御性的，目前還沒有注冊的治療方法。對于腦腫瘤患者，手術(shù)切除是強制性的。手術(shù)配合化療和放療是主要策略。CCR的共存以及伴隨發(fā)生的膠質(zhì)母細胞瘤或髓母細胞瘤(WHO分級4級)是導致預后不良的原因。
25.3.8 Li-Fraumeni綜合征(LFS)
LFS是一種遺傳性常染色體顯性綜合征，在5000 - 20000例中發(fā)生1例。女性的外顯率為100%，男性為73% 。它通常與位于17p13染色體上的腫瘤抑制蛋白P53基因(TP53)異常有關(guān)。SBLA綜合征是該綜合征的另一個名稱，代表肉瘤、乳腺癌、白血病和腎上腺癌綜合征。LFS包括3個變體:LFS1、LFS2和LFSL。TP53是細胞調(diào)控中最關(guān)鍵的腫瘤抑制基因之一。該基因的突變導致LFS1。LFS2與檢查點激酶2 (CHEK2)突變有關(guān)，CHEK2也是一種腫瘤抑制基因。LFS3是在P53中沒有檢測到突變的個體。
25.3.8.1 LiFraumeni綜合征的臨床及臨床旁特征
反復出現(xiàn)的癌癥家族史、早發(fā)性癌癥和多種惡性腫瘤提示Li- Fraumeni綜合征。在Li-Fraumeni綜合征患者中沒有具體的生理表現(xiàn)或印記，實際上每個腫瘤的表現(xiàn)都因位置而異，盡管一些可能引起懷疑的發(fā)現(xiàn)與男性化有關(guān)，包括青春期前有生殖器毛發(fā)、陰莖尺寸增加、陰蒂腫大和低沉的聲音，這些可以幫助診斷腎上腺皮質(zhì)癌。包括癲癇、嘔吐、頭痛和步態(tài)共濟失調(diào)在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)體征和癥狀通常被認為有腦腫瘤。
25.3.8.2伴有Li-Fraumeni綜合征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤
在LFS中發(fā)生的眾多中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中，髓母細胞瘤、脈絡(luò)膜叢癌(CPC)和室管膜瘤常見于嬰兒，而在青少年和青壯年中，星形細胞瘤最常見。事實上，CPC通常發(fā)生在兒童中(14%發(fā)生在生命的第一年)，同樣，髓母細胞瘤影響兒童的平均年齡為3歲。
用于懷疑LFS的最常見標準包括:
·45歲之前被診斷出患肉瘤;
·45歲前就患有癌癥的一級血緣親屬、父母、兄弟姐妹或子女;
·在45歲之前患有任何類型的癌癥或在任何年齡患有肉瘤的一級或二級親屬。
為了更好地表征LFS，通常使用Chompret標準來指導診斷，這些標準包括年齡<31歲的患者是否存在腦腫瘤、腎上腺皮質(zhì)癌和/或乳腺癌。根據(jù)個人或家族史，任何符合以下標準的人都應(yīng)懷疑患有LFS:
·絕經(jīng)前乳腺癌、軟組織肉瘤、骨肉瘤、腎上腺皮質(zhì)腫瘤、腦腫瘤、白血病，以及46歲前的肺癌，
·56歲前確診患有與LFS相關(guān)腫瘤，或一名或多名一級或二級親屬患有多發(fā)性腫瘤(如果患者已患有乳腺癌，則不包括乳腺癌);
·任何患有多發(fā)腫瘤且發(fā)病年齡小于46歲的個體，但除外其中兩個腫瘤屬于LFS腫瘤譜的；
·不論家族史確診，腎上腺皮質(zhì)癌或脈絡(luò)膜叢腫瘤。
25.3.8.3 LiFraumeni綜合征患者的管理與隨訪
對于受LFS影響的個體或LFS家族中風險增加但沒有可識別突變或未進行突變檢測的個體癌癥監(jiān)測至關(guān)重要。通常建議每年進行全身MRI或超聲篩查。因為個體具有較高的輻射誘發(fā)繼發(fā)性癌癥的風險，LFS患者應(yīng)避免輻射，因此應(yīng)避免暴露于診斷和治療性輻射。建議轉(zhuǎn)介給遺傳學家，以獲得詳細的家族史，討論癌癥的風險，并計劃進行全身篩查。遺憾的是，與其他遺傳性癌癥易感性綜合征類似，目前還沒有修復突變的治療選擇。事實上，TP53還不是一個藥物靶點。
25.3.9 Cowden綜合征(CS)
CS是一種常染色體顯性疾病，是由磷酸酶和緊張素同源基因(the phosphatase and tensin homolog gene,PTEN)突變引起的。它可能是具有這些突變的一系列不同疾病的一部分。其外顯率估計在80%左右。Cowden綜合征的特點是多發(fā)錯構(gòu)瘤，可發(fā)生在任何器官和其他腫瘤。PTEN錯構(gòu)瘤腫瘤綜合征(PTEN hamartoma tumor syndrome，PHTS)是指與PTEN基因種系突變相關(guān)的一系列疾病，包括Cowden綜合征(CS)、Bannayan-Riley-Ruvalcaba綜合征(BRRS)和成人Lhermitte-Duclos病(LDD) 。
25.3.9.1 Cowden綜合征的臨床及臨床旁特征
CS是一種遺傳性皮膚病，可導致多發(fā)錯構(gòu)瘤(a genodermatosis responsible for producing multiple hamartomas,)，尤其是面部外毛根鞘瘤(facial trichilemmomas)，并可并發(fā)腸錯構(gòu)瘤息肉、乳頭狀丘疹和肢端角化病( intestinal hamartomatous polyps,papillomatous papules, and acral keratoses.)。這種情況伴隨著其他腫瘤的發(fā)展，如乳腺癌、甲狀腺癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌和結(jié)腸癌，以及乳腺纖維囊性疾病和脂肪瘤。腦腫瘤和顱內(nèi)血管畸形也很常見。國際Cowden聯(lián)盟診斷標準描述了診斷CS所需的最重要特征。
25.3.9.2伴有Cowden綜合征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤
據(jù)報道，各種腦腫瘤和血管異常與PTEN突變有關(guān)。成人小腦發(fā)育不良神經(jīng)節(jié)細胞瘤(Adult cerebellar dysplastic gangliocytomaLDD)是最常見的;雖然靜脈異常和海綿狀血管瘤，以及腦膜瘤，也被描述過。成人發(fā)病的LDD比兒童發(fā)病更能說明PTEN突變，但這方面的證據(jù)還不充分。因此，我們不能認為它是CD的一種病理特征。據(jù)報道，發(fā)育遲緩和智力遲鈍與PTEN突變有關(guān)，因為一般人群中智力遲鈍的發(fā)生率較低，因此，它與大約40%的CS患者的巨頭畸形（macrocephaly）一起被認為是一種有效的標準。
25.3.9.3 Cowden綜合征患者的治療與隨訪
LDD是一種后顱窩錯構(gòu)瘤而不是真正的腫瘤，確實被列為一級腫瘤。即使部分切除，LDD與良好的預后相關(guān)。LDD不需要化療。
25.3.10 多發(fā)性內(nèi)分泌瘤1型(MEN1)
多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤1型(MEN1)，原名Wermer綜合征，是一種罕見的常染色體顯性遺傳的遺傳性內(nèi)分泌腫瘤綜合征。發(fā)病率為1:30.000，外顯率為100%。11號染色體上MEN1 (menin基因)的種系失活突變導致MEN1綜合征，盡管在大約20%的患者中沒有檢測到MEN1基因突變。在menin基因中已經(jīng)描述了100多種不同的突變。MEN1的特征是多發(fā)性腫瘤，通常包括垂體、甲狀旁腺和胃-腸-胰神經(jīng)內(nèi)分泌組織；雖然也有一些其他腫瘤影響胸腺、支氣管、胃、腎上腺皮質(zhì)腫瘤和皮膚(平滑肌瘤、脂肪瘤和血管纖維瘤)。
25.3.10.1 MEN1綜合征的臨床及臨床旁特征
要診斷MEN1，需要同時存在至少兩種MEN1綜合征的原發(fā)表現(xiàn)(甲狀旁腺、垂體前葉和胃-腸-胰腺組織的神經(jīng)內(nèi)分泌成分腫瘤)或至少一種MEN1相關(guān)腫瘤和一級親屬確診MEN1(MEN1基因突變陽性)。
25.3.10.2伴有MEN1綜合征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤
MEN1突變可影響垂體腫瘤的發(fā)生發(fā)展，但散發(fā)性垂體腫瘤與MEN1的分子通路不同。MEN1綜合征中垂體腫瘤的患病率約為20-60%，約25%的MEN1患者可首先出現(xiàn)垂體前葉腫瘤。大的泌乳素瘤是MEN1中最具代表性的垂體腫瘤，盡管它們的行為比散發(fā)的對應(yīng)物更具進襲性，表現(xiàn)出更高的進襲性和對治療的抵抗力。垂體瘤可影響所有年齡組，然而，美國國立衛(wèi)生研究院的一項調(diào)查顯示，MEN1患兒庫欣的風險較高，因此，應(yīng)懷疑MEN1是庫欣病患兒的第一表現(xiàn)，因此，應(yīng)建議對垂體腺瘤患兒MEN1基因突變進行系統(tǒng)篩查。
25.3.10.3 MEN1綜合征患者的治療與隨訪
經(jīng)蝶竇手術(shù)被推薦用于壓迫視交叉的大的垂體腫瘤的患者，但應(yīng)被視為謹慎的首選，而非標準的藥物治療，因為MEN1相關(guān)垂體腫瘤具有較高的進襲性和較低的藥物治療成功率。對殘余腫瘤不可切除的或復發(fā)的患者，提供立體定向放射治療。
25.3.11 Carney復合征（ Carney Complex Syndrome，CCS)
CCS是一種罕見的遺傳性疾病，與多發(fā)性內(nèi)分泌瘤(MEN)綜合征之一相關(guān)，以前稱為色素痣，心房粘液瘤和雀斑 (nevi, atrial myxoma, and ephelides，NAME)和lentigines（雀斑樣痣），心房粘液瘤和藍痣（blue nevi） (LAMB)綜合征。它的真實發(fā)病率是未知的，它的患病率可能被低估了，因為診斷是具有挑戰(zhàn)性的。它的外顯率被認為在80%左右。在40%的家族性病例中，Carney復合征與腫瘤抑制基因PRKAR1突變有關(guān)，而大約25%的病例是由新生突變引起的偶發(fā)病例。CCS最初被認為是常染色體顯性的，但最近，2個遺傳位點與CCS有關(guān)。
25.3.11.1Carney綜合征的臨床及臨床旁特征
Carney復合征的特征是皮膚色素沉著異常、大量雀斑、皮膚黏液瘤以及與心臟黏液瘤、乳腺黏液瘤、黑色素神經(jīng)鞘瘤和睪丸腫瘤相關(guān)的內(nèi)分泌腺(如甲狀腺、垂體和腎上腺)功能障礙[abnormal pigmentation of the skin, numerous ephelides, skin myxomas, and dysfunctions in endocrine glands such as thyroid, pituitary, and adrenal glands associated with cardiac myxomas, breast myxomatosis, melanotic schwannoma, and testicular tumors.]。Carney三聯(lián)征(Carney triad)不應(yīng)與CCS混淆，因為其起源不同，表現(xiàn)為副神經(jīng)節(jié)瘤、胃間質(zhì)瘤和肺軟骨瘤(paragangliomas, gastric stromal tumors, and pulmonary chondromas)。在無數(shù)的內(nèi)分泌表現(xiàn)中，最嚴重的一種是由結(jié)節(jié)性原發(fā)性色素腎上腺皮質(zhì)病(nodular primary pigmented adrenocortical disease，PPNAD)引起的庫欣綜合征，多見于年輕成年女性。PPNAD通常是雙側(cè)的，主要累及兩個腎上腺，因此不是垂體疾病。庫欣綜合征必須通過雙側(cè)腎上腺切除術(shù)或酮康唑或米托坦治療，以控制皮質(zhì)醇過度分泌的后果。
25.3.11.2伴有Carney綜合征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤
在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，Carney復合征表現(xiàn)為垂體腫瘤，通常產(chǎn)生生長激素導致肢端肥大癥。在現(xiàn)實中，肢端肥大癥是相對罕見的，并不是特別具有進襲性;據(jù)估計，10-15%的CCS患者存在這種情況。主要治療是垂體手術(shù)，盡管生長抑素類似物也可以在選定的病例中作為主要治療或作為經(jīng)蝶竇手術(shù)的輔助治療。泌乳素瘤也已得到確認，首先的先期治療是多巴胺激動劑，但當耐藥或不能耐受時，手術(shù)是一個有效的選擇。
25.3.11.3Carney綜合征患者的治療與隨訪
必須有2個或更多的主要特征得到組織學、生化測試或影像學證實才能正確診斷CCS。如果患者有種系PRKAR1A突變和/或受Carney復合征影響的一級親屬，單個體征就足以診斷。主要診斷標準包括以下表現(xiàn):
·皮膚表現(xiàn)為斑點狀皮膚色素沉著，通常出現(xiàn)在嘴唇，結(jié)膜，內(nèi)眥或外眥，陰道和陰莖粘膜，
·黏液瘤(皮膚和粘膜)，
·心臟黏液瘤，
·應(yīng)根據(jù)脂肪抑制的MRI結(jié)果懷疑乳腺粘液瘤病;
·，PRAND（結(jié)節(jié)性原發(fā)性色素腎上腺皮質(zhì)?。┗虻厝姿山o藥后尿糖皮質(zhì)激素水平Liddle試驗陽性;
·肢端肥大癥，由分泌GH的垂體腺瘤引起;
·年輕患者確診為大細胞鈣化性支持細胞瘤(Large-Cell Calcifying Sertoli Cell Tumor,LCCSCT)，超聲檢查結(jié)果可疑睪丸鈣化，甲狀腺癌發(fā)生，或多發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)伴低回聲超聲表現(xiàn)。
·沙礫體性黑色素神經(jīng)鞘瘤（ Psammomatous melanotic schwannoma），
·藍痣，上皮樣藍痣(多發(fā))[Blue nevus, epithelioid blue nevus (multiple),]，
·乳腺導管腺瘤(多發(fā))[Osteochondromyxoma];
·骨軟骨黏液瘤（Osteochondromyxoma）。
一旦確診，患者將需要終身監(jiān)測；應(yīng)在整個生命中至少每年進行一次臨床和診斷隨訪。Carney復合征的最大死亡風險與心臟黏液瘤和與心臟手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥有關(guān)。其他主要死亡原因包括沙礫性黑色素神經(jīng)鞘瘤或其他癌的轉(zhuǎn)移。
25.3.11.4 McCune-Albright綜合征
多骨性纖維性結(jié)構(gòu)不良（Polyostotic fibrous dysplasia ）是一種罕見的常染色體顯性綜合征，患病率估計約為10萬分之一至1萬分之一。它的特點是伴隨著三種主要的特征（stigmata）的多血征（plethora）的癥狀:多骨性纖維性結(jié)構(gòu)不良，性早熟（precocious puberty），和牛奶咖啡(café-au-late)斑點。這是由于編碼G信號復合物α亞基部分的GNAS基因突變所致。GNAS突變組成性地激活α亞基。疾病表現(xiàn)取決于發(fā)生突變的組織類型。
25.3.11.6伴有Mcune-Albright綜合征的相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤
顱面發(fā)育不良和分泌垂體激素的腫瘤是McCune-Albright綜合征中最常見的腫瘤。雖然罕見，但也有報道纖維性發(fā)育不良病變的潛在惡性轉(zhuǎn)變。
25.3.11.7 McCune-Albright綜合征患者的治療與隨訪
顱面畸形目前尚無明確的治療方法，但是，當骨質(zhì)增生增加視力或聽力喪失的風險以及由于腦壓迫導致的顱內(nèi)壓升高時，進行顱面手術(shù)是合理的。性早熟可能是中樞性或外周性，根據(jù)病因不同，包括不同的藥物治療，而庫欣綜合征是典型外周起源(腎上腺)的，很少是中樞起源的。
25.3.11.8 Von Hippel-Lindau (VHL)病
VHL疾病是一種AD遺傳性腫瘤易感性綜合征，發(fā)病率約為1:36 000，以多種良惡性腫瘤為特征，患者可發(fā)展為中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細胞瘤(HBs)、視網(wǎng)膜血管瘤、透明細胞腎癌、嗜鉻細胞瘤、腎/胰腺/肝臟和附睪囊腫、胰島腫瘤和低級別內(nèi)淋巴囊乳頭狀腺癌。大量其他腫瘤在VHL患者中很少報道，包括腦膜瘤、肺癌和睪丸腫瘤。VHL的外顯率為100%。VHL綜合征又分為4個亞型(1、2A、2B和2C)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細胞瘤多見于1型。VHL是VHL基因種系突變的結(jié)果。到目前為止，已經(jīng)描述了幾種導致VHL功能喪失的VHL基因突變。VHL是一種參與缺氧信號傳導的腫瘤抑制蛋白，也是正常激活TP53和調(diào)節(jié)mTOR所必需的。
25.3.11.9 Von Hippel-Lindau的臨床及臨床旁特征
VHL-HBs占所有HBs的近25%，它們通常是多發(fā)的，并且往往在患者整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生命中發(fā)展。VHL相關(guān)的HBs受預期規(guī)則的影響，往往比散發(fā)的同類早10年發(fā)病，并出現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不尋常區(qū)域。
另一種報告的癥狀包括副腫瘤紅細胞增多癥（paraneoplastic erythrocytosis），可發(fā)生在15-20%的患者中。
VHL診斷的臨床標準包括:發(fā)現(xiàn)一個以上的中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細胞瘤，發(fā)現(xiàn)一個中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細胞瘤并有內(nèi)臟表現(xiàn)，或任何有VHL家族史的表現(xiàn)。
即使在沒有臨床和影像學發(fā)現(xiàn)的情況下，使用分子基因檢測識別突變的pVHL也可以確定VHL的診斷。
25.3.11.10 Von HippelLindau相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤
中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的血管母細胞瘤(HBs)是一種罕見的(WHO I級)腫瘤，可能偶爾發(fā)生或在von Hippel-Lindau (VHL)病的背景下發(fā)生。HBs通過壓迫結(jié)構(gòu)或腫瘤相關(guān)出血，很少引起水腫，表現(xiàn)為神經(jīng)體征和癥狀。這些腫瘤通常呈現(xiàn)生長與穩(wěn)定交替的時期。未經(jīng)治療的腫瘤可能會穩(wěn)定數(shù)年。了解這些特征對于選擇篩查和治療患者的最佳時機非常重要。
25.3.11.11 Von Hippel-Lindau患者的治療及隨訪
VHL涉及多器官，應(yīng)由多學科團隊進行治療。從神經(jīng)學的角度來看，應(yīng)根據(jù)HBs的大小、數(shù)量和位置制定定期隨訪計劃，并進行詳細的神經(jīng)眼科評估，以監(jiān)測視網(wǎng)膜血管瘤，盡早治療，避免失明。進行性聽覺亢進或耳聾必須及時進行腦MRI檢查，以排除罕見的內(nèi)淋巴囊腫瘤的發(fā)生。理想情況下，每12-24個月進行一次完整的身體診斷檢查是合理的，這取決于患者的一般情況以及血管母細胞瘤的數(shù)目、大小和位置。
在顱腦、脊柱孤立生長部位或神經(jīng)功能惡化的情況下，手術(shù)是首選，而在小的多發(fā)病變情況下，建議進行立體定向放射外科。手術(shù)全切除通常能長期控制和治愈腫瘤。在某些情況下應(yīng)考慮血管造影栓塞，例如在手術(shù)中出血風險高的深部高血管化HB。立體定向囊性引流術(shù)通常不成功，因此在沒有結(jié)節(jié)證據(jù)的巨大囊腫時應(yīng)考慮采用立體定向囊性引流術(shù)。在粟粒性位置的情況下，手術(shù)不被認為是一個有效的選擇，因此，放射治療應(yīng)該考慮與抗血管生成治療相結(jié)合，盡管其效用和療效仍存在爭議，而且迄今為止沒有前瞻性研究證實其真正的療效。
如果患者有陽性家族史，必須懷疑VHL，后代應(yīng)進行遺傳評估和中樞神經(jīng)系統(tǒng)成像以排除直接遺傳。對于那些受影響的患者，必須鼓勵嚴格的隨訪，因為老年患者的新HBs率似乎高于先前的估計，可能是由于這些患者的預期壽命大幅改善。
25.3.11.12內(nèi)生性軟骨瘤?。‥nchondromatosis）:Ollier病和Maffucci綜合征
Ollier病是最常見的非遺傳性內(nèi)生性軟骨瘤病，而Maffucci是罕見的。據(jù)估計，Olliver病的患病率為10萬分之一，而Maffucci的患病率尚不清楚。Ollier和Maffucci綜合征似乎與IDH1或IDH2基因的體細胞雜合突變有關(guān)，盡管確切的病因和精確的突變?nèi)匀晃粗?。?nèi)生性軟骨瘤(Enchondromas)是發(fā)生在軟骨內(nèi)起源的骨的透明軟骨中的良性腫瘤。內(nèi)生性軟骨瘤約占骨腫瘤的3%，占良性骨腫瘤的13% 。內(nèi)生性軟骨瘤主要在管狀骨中單側(cè)生長板軟骨附近形成（Enchondromas form near the growth plate cartilage predominantly unilaterally in tubular bones）。
25.3.11.13 Ollier病或Maffucci綜合征的臨床及臨床旁特征
骨骺及干骺的鄰近區(qū)域和骨干特征性地可見內(nèi)生性軟骨瘤(Enchondromas are characteristically detected atthe epiphysis and the adjacent regions of the metaphysis and diaphysis)。Maffucci和Ollier的內(nèi)生性軟骨瘤的差異與軟組織血管瘤和血管畸形有關(guān)。內(nèi)生性軟骨瘤的癥狀通常是非特異性的，通常是病理性骨折/創(chuàng)傷的結(jié)果，或者偶然出現(xiàn)在影像成像上。疼痛，加上內(nèi)生性軟骨瘤體積的迅速增加，應(yīng)該引起對惡性轉(zhuǎn)變?yōu)檐浌侨饬龅膽岩?，這是Ollier和Maffucci內(nèi)生性軟骨瘤的一個特點。雖然孤立的內(nèi)生性軟骨瘤病變的轉(zhuǎn)變是非常罕見的，在無綜合征的人群中占不到1%，通常在骨骼成熟之后發(fā)生惡性轉(zhuǎn)變軟骨肉瘤。此外，內(nèi)生性軟骨瘤病增加了內(nèi)臟非肉瘤、骨外腫瘤以及腦腫瘤的風險(enchondromatosis carries an increased risk for visceral nonsarcomatous, extraosseous neoplasms, as well as brain tumors)。
25.3.11.14伴有Ollier病或Maffucci綜合征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤
據(jù)報道，這兩種綜合征與腦腫瘤之間存在關(guān)聯(lián)。事實上，已經(jīng)有研究表明，膠質(zhì)母細胞瘤具有相同的IDH1突變和很少的IDH2突變，而膠質(zhì)瘤的發(fā)病率更高。
25.3.11.15 Ollier病或Maffucci綜合征的綜合征患者的治療與隨訪
由于惡性轉(zhuǎn)化的風險高，患者的影像學隨訪如腦MRI是至關(guān)重要的，盡管定期使用MRI的證據(jù)不足。目前，這些腫瘤的手術(shù)治療還沒有標準化的算法。早期和延遲手術(shù)干預具有相似的功能結(jié)果。
25.3.11.16 Werner綜合征(WS)
WS，又稱成人早衰癥，是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，發(fā)病率為1:10萬，表現(xiàn)為早在人生第二個十年就出現(xiàn)的早衰狀況。發(fā)生雙側(cè)白內(nèi)障、頭發(fā)變白、脫發(fā)、硬皮病樣皮膚變化、糖尿病、骨質(zhì)疏松等衰老的特征較為常見。盡管如此，甲狀腺濾泡癌、惡性黑色素瘤、肉瘤、骨腫瘤、白血病/骨髓異常增生是這種罕見綜合征的常見腫瘤特征。雖然，已經(jīng)確定WS不是一種癌癥易感綜合征。
WS是由WRN基因突變引起的。WRN基因位于人類第8號染色體上，編碼WRN蛋白。衍生的蛋白質(zhì)是RecQ解旋酶家族的一部分，這是一種特殊類型的解旋酶，在DNA修復雙鏈斷裂的獨特時間起作用，雙鏈斷裂是一種DNA損傷，導致兩條DNA鏈斷裂。因此，特別是在緩慢復制的細胞中，RecQ解旋酶對于維持DNA穩(wěn)定和修復由慢性氧化應(yīng)激引起的DNA損傷非常重要。
25.3.11.17 Werner綜合征的臨床及臨床旁特征
患者在青春期之前是正常的，然后開始逐漸表現(xiàn)為白內(nèi)障、脫發(fā)、糖尿病和由于皮下脂肪的減少和皮膚萎縮以及肌肉量的減少而導致的硬皮病樣外觀，導致40歲之前的臨床表現(xiàn)為肌肉減少癥。它們表現(xiàn)為與骨質(zhì)疏松、皮膚潰瘍和肌腱鈣化有關(guān)的活動能力下降。雖然WS并不是一種真正的癌癥易感綜合征，但人們一直認為，受WS影響的患者在其短暫的一生中有高達10%的幾率患上腫瘤。高達50%的惡性腫瘤是軟組織肉瘤，如神經(jīng)鞘瘤、橫紋肌肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、平滑肌肉瘤和上肢骨肉瘤。
25.3.11.18中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤伴Werner綜合征
腦膜瘤和神經(jīng)鞘瘤是影響早衰患者的最具代表性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，但尚不清楚其真實發(fā)病率。
25.3.11.19 Werner綜合征患者的處理與隨訪
目前，還沒有治愈WS的方法。通過控制相關(guān)疾病和緩解癥狀來改善患者的生活質(zhì)量是目標。在動物研究中，已經(jīng)證明補充維生素C可以逆轉(zhuǎn)過早衰老和組織功能障礙。也有人建議，細胞因子抑制抗炎藥SB203580可能被認為是WS患者的一種可能的治療選擇，但其有效性尚未得到證實。動脈粥樣硬化和腫瘤是導致死亡的主要原因。WS患者的中位死亡年齡為54.3歲。
25.4 結(jié)論
考慮到腦和脊髓腫瘤的多樣性，可以得出結(jié)論，盡管這些中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤可能是散發(fā)的，但它們可能偶爾作為遺傳綜合征的一部分出現(xiàn)，具有不同的表現(xiàn)以及累及其他身體器官。因此，由于這些綜合征影響不同的器官和身體系統(tǒng)，應(yīng)采取多學科的方法來治療這些患者，仔細檢查患者，并通過各自綜合征的不同表現(xiàn)來評估多器官的受累情況。此外，由于許多這些綜合征發(fā)生在遺傳基礎(chǔ)背景下，也應(yīng)考慮家庭咨詢和篩查可疑的家庭成員患這些腫瘤的可能(圖25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8和表25.1)。
圖25.1快速野回波MRI對含鐵血黃素高度敏感，顯示手術(shù)前顱腦海綿狀血管瘤病:圖像中顯示2個大CCM(1個左額葉，1個腦干)，后顱窩和右半球有許多CCM。
圖25.2軸位和矢狀位增強MRI顯示相同的2個大CCMs，在釓劑增強后強化。
圖25.3最小強度投影顯示了手術(shù)切除同一患者的兩個較大海綿狀血管瘤的隨訪，隨著時間的推移，出現(xiàn)了幾個新的CCM。
圖25.4 T1-T2和STIR矢狀位大C3-C4脊髓CCM。室管膜下巨大星形細胞瘤。
圖25.5 T1增強軸位、矢狀位、冠狀位MRI顯示結(jié)節(jié)性硬化癥患者透明隔中線SAGE。
圖25.6 T1增強軸位、矢狀位、冠狀位MRI顯示NFII患者同時存在左側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤和枕骨大孔腦膜瘤。
圖25.7 T1增強軸位、矢狀位、冠狀位MRI顯示一個巨大的視神經(jīng)膠質(zhì)瘤(OPG)，侵襲下丘腦第三腦室。
圖25.8 T1增強軸位、矢狀位、冠狀位MRI顯示NFI患者的毛細胞性黃色星形細胞瘤。
表25.1中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤相關(guān)綜合征的特點。
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