柔腦膜疾病(Leptomeningeal disease，LMD)(也稱為柔腦膜轉(zhuǎn)移、腫瘤性腦膜炎或柔腦膜癌病，leptomeningeal metastasis, neoplastic meningitis, or leptomeningeal carcinomatosis)描述了腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散到柔腦膜(包括蛛網(wǎng)膜和軟腦膜[the arachnoid mater and pia mater])和蛛網(wǎng)膜下腔的腦脊液(CSF)[the cerebrospinal fluid (CSF) of the subarachnoid space.]。LMD是一種疾病進(jìn)展模式，預(yù)后差，據(jù)報道，診斷時不治療的中位生存期為1.6個月，全腦放療(WBRT)的中位生存期為5.3個月。大約5% - 15%的轉(zhuǎn)移性實體腫瘤或血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者被診斷為LMD，最常見于乳腺癌、肺癌、胃腸道癌和黑色素瘤患者。此外，LMD的發(fā)病率可能會隨著改進(jìn)和新的全身治療的不斷出現(xiàn)而上升。雖然這些藥物可以增強(qiáng)轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤患者的顱外疾病控制，但血腦屏障(BBB)阻止大多數(shù)藥物療法進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)，為惡性細(xì)胞創(chuàng)造了一個潛在的“避難所”。
柔腦膜的轉(zhuǎn)移可通過多種途徑發(fā)生，包括蛛網(wǎng)膜血管和脈絡(luò)膜叢的血行擴(kuò)散、血管周圍淋巴擴(kuò)散、神經(jīng)周圍擴(kuò)散，或現(xiàn)有腦轉(zhuǎn)移瘤或顱骨轉(zhuǎn)移瘤直接侵入腦脊液成分（compartments）中。LMD通常被診斷與現(xiàn)有或既往的腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移有關(guān)，有一個系列報道70%的實體瘤組織學(xué)患者同時存在腦轉(zhuǎn)移和LMD。LMD的表現(xiàn)是多變的，通常癥狀和體征包括非特異性神經(jīng)功能障礙，可能與腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移或治療相關(guān)效應(yīng)引起的神經(jīng)功能障礙重疊。
如果患者的癥狀提示累及多個神經(jīng)部位和顱神經(jīng)麻痹，應(yīng)提高臨床懷疑(特別是如果癥狀是雙側(cè)的，如果存在中樞脊髓功能障礙)。LMD患者的治療選擇及其療效通常有限。放射治療長期以來一直是一種既定的治療方案，主要是通過WBRT、局灶性脊髓放射治療或顱腦脊髓照射(CSI)對精心挑選的患者進(jìn)行治療，以緩解癥狀。最近，對于腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目有限的患者，實踐已經(jīng)從WBRT轉(zhuǎn)向局灶性立體定向放射外科或大分割立體定向放射治療(SRS/HSRT)。因此，最近的報道表明局灶性SRS/HSRT可能在某些局限性LMD患者中發(fā)揮作用。
2 .診斷檢查
顱內(nèi)LMD患者可出現(xiàn)多種非特異性的神經(jīng)體征和癥狀，包括頭痛、惡心、嘔吐、認(rèn)知改變、虛弱和顱神經(jīng)功能障礙(表1)。由于表現(xiàn)的變異性，僅憑病史和體格檢查不足以建立LMD的診斷;然而，在確定需要進(jìn)行進(jìn)一步調(diào)查時，它們?nèi)匀皇潜夭豢缮俚摹τ诖蠖鄶?shù)顱內(nèi)LMD患者，頭部對比增強(qiáng)磁共振成像(MRI)掃描確定診斷，報道的特異性和敏感性分別為75%至90%和70%至85%。顱內(nèi)LMD的存在需要對大腦和整個脊柱進(jìn)行增強(qiáng)MRI掃描，以排除多灶性疾病，考慮到整個神經(jīng)軸的風(fēng)險。如果影像學(xué)發(fā)現(xiàn)是模棱兩可的，也可以考慮腦脊液(CSF)的取樣，特別是在惡性血液病。有時需要重復(fù)腦脊液取樣，可將其靈敏度從50%提高到75%。在許多由實體瘤引起的LMD患者中，特征性的影像學(xué)表現(xiàn)和一致的臨床表現(xiàn)足以確定診斷。
3 LMD的影像學(xué)分型
3.1分類
顱內(nèi)LMD通常在MRI上表現(xiàn)為腦溝和腦池、腦膜表面、顱神經(jīng)(CN)、小腦葉和/或側(cè)腦室室管膜襯里強(qiáng)化。在一組270例細(xì)胞學(xué)證實的LMD患者中，最常見的強(qiáng)化部位是在小腦、枕葉和沿顱神經(jīng)。在顱神經(jīng)（CN）強(qiáng)化的患者中，顱神經(jīng)（CN） VII/VIII、V和III的受累發(fā)生率最高，分別在20%、10%和3%的患者中觀察到。
影像學(xué)上疾病的程度是多變的，從一個或幾個病灶到廣泛的彌漫性神經(jīng)軸受累。部分患者可伴有腦積水。柔腦膜強(qiáng)化的不同影像學(xué)特征早已被認(rèn)識到，這反映在文獻(xiàn)中使用的不同描述詞中，包括線性、曲線線性、塊狀和結(jié)節(jié)性（linear, curvi-linear, bulky, and nodular.）。最近，Turner等人提出了一種基于MRI的分類系統(tǒng)，以清楚地識別和標(biāo)準(zhǔn)化這些描述他們的報告。區(qū)分了局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處腦實質(zhì)內(nèi)轉(zhuǎn)移和兩種LMD模式:經(jīng)典LMD (cLMD)和結(jié)節(jié)性LMD（(nLMD)（圖1）。
局部復(fù)發(fā)定義為切除瘤腔內(nèi)或僅用放射治療的完整轉(zhuǎn)移瘤的80%等劑量線(IDL)內(nèi)的結(jié)節(jié)性強(qiáng)化。這應(yīng)該與遠(yuǎn)處的腦實質(zhì)內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤相鑒別，后者是指軟腦膜表面深部的且在先前治療的轉(zhuǎn)移瘤的80% IDL以外的強(qiáng)化腫瘤（ are enhancing tumors deep to pial surfaces and outside of the 80% IDL of a previously treated metastasis.）。與cLMD相符的影像學(xué)特征包括顱神經(jīng)強(qiáng)化和腦溝、小腦葉、腦池和腦表面的曲線性強(qiáng)化。nLMD可累及類似的顱內(nèi)部位，如cLMD，但強(qiáng)化病變通常表現(xiàn)為體積大、腫塊樣、增厚和/或不規(guī)則。在Turner的系統(tǒng)中，nLMD是一種顱內(nèi)實體，與脊柱結(jié)節(jié)狀LMD有所區(qū)別。在其他報告中，“厚膜腦膜播散/疾病（pachymeningeal seeding/disease）”一詞也用于描述累及腦膜的巨大結(jié)節(jié)性轉(zhuǎn)移性疾病。在解剖學(xué)上，厚膜腦膜病和nLMD是分開的，前者指硬腦膜受累，后者指內(nèi)蛛網(wǎng)膜和軟膜受累（Anatomically, pachymeningeal disease and nLMD are separate, with the former indicating the involvement of the dura mater and the latter referring to the involvement of the inner arachnoid and pia mater.）。實際上，僅根據(jù)影像學(xué)來區(qū)分結(jié)節(jié)性疾病是否僅累及外腦膜或內(nèi)腦膜是具有挑戰(zhàn)性的（ nodular disease is involving solely the outer or inner meninges based on imaging alone;）;因此，厚膜腦膜疾病和nLMD被認(rèn)為是同一影像學(xué)實體的替代性描述。
圖1 MRI頭部cLMD和nLMD示例(軸位圖像，T1加權(quán)后對比)。(左)cLMD的一個例子，長箭頭指示沿小腦葉的線性強(qiáng)化。(右)由短箭頭指示的nLMD示例。
3.2對生存的影響
1997年，在40例基于腰椎穿刺診斷為LMD患者的匹配回顧性隊列研究中，研究了塊狀轉(zhuǎn)移性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病對生存的影響。45%的無塊狀疾病患者和100%的塊狀疾病患者接受了腦室化療和放療。他們觀察到，與沒有塊狀疾病的患者相比，塊狀疾病患者的中位生存期明顯更差(4個月對7個月;p<0.01)。值得注意的是，在21例塊狀疾病中，有15例的影像學(xué)描述比上述nLMD更符合腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移。此外，20例無塊狀疾病的患者中，16例大腦和脊柱MRI掃描正常，而4例顱骨異常的患者有腦積水，但沒有任何疾病加重的評論。該研究中觀察到的生存差異可能是由于影像學(xué)疾病負(fù)荷的巨大差異，而不是與作為一個獨特的影像學(xué)實體的與塊狀LMD相關(guān)的生存差異。該研究還強(qiáng)調(diào)了采用標(biāo)準(zhǔn)化系統(tǒng)對LMD進(jìn)行分類的重要性。
在現(xiàn)代分類系統(tǒng)下，最近幾項回顧性研究檢查了nLMD和cLMD之間的生存差異，結(jié)果不一。在一項涉及442例接受501個腦轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)的患者的大型回顧性研究中，Shi等人顯示，與nLMD患者相比，cLMD患者的生存期顯著縮短(2個月對11個月;p<0.01)，神經(jīng)系統(tǒng)死亡的發(fā)生率也更高(67%對41%;P = 0.02)。同樣，Prabhu等人報道了129例LMD患者，他們在初次治療腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移瘤后接受了挽救性放療。nLMD患者的中位生存期比cLMD患者的長得多(12.5個月對4.4個月;p <0.001)。在多變量分析中，nLMD的存在也是OS的顯著預(yù)測因素(HR: 0.59;P = 0.04)。與這些研究相反，在一項對235例完整或切除的腦轉(zhuǎn)移瘤患者進(jìn)行HSRT治療的回顧性研究中，在nLMD和clmd之間沒有觀察到OS的差異。
4標(biāo)準(zhǔn)姑息性治療方案
4.1全腦放療
WBRT長期以來一直是顱內(nèi)LMD患者的標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療治療選擇。雖然缺乏高水平的證據(jù)，但在一些回顧性研究中，WBRT與提高生存率有關(guān)，包括各種實體腫瘤組織學(xué)的患者?？深A(yù)測生存率提高的因素包括良好的一般表現(xiàn)狀態(tài)、無癥狀表現(xiàn)、無腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移瘤，以及原發(fā)性癌癥診斷與LMD發(fā)展之間的時間間隔增加。除了可能延長預(yù)期壽命外，WBRT還可以緩解癥狀和/或穩(wěn)定癥狀。在一個隊列中，51例顱內(nèi)LMD患者接受了WBRT, 84%的患者癥狀得到改善。LMD患者WBRT的劑量分配與腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移瘤患者相同:20 Gy分5次分割(20 Gy/5)或30 Gy分10次分割(30 Gy/10)。對于預(yù)后不良的患者，20 Gy/5優(yōu)于30 Gy/10。放置放療場和屏蔽物時，必須充分覆蓋所有腦組織和腦脊液間隙(包括后眶間隙、基底池和篩板[ the posterior orbital spaces, basal cisterns, and lamina cribrosa])。與WBRT相關(guān)的急性毒性包括疲勞、頭皮皮炎、脫發(fā)、頭痛、惡心/嘔吐、中耳炎、口干和在放療期間或放療結(jié)束后幾天內(nèi)可能發(fā)生的味覺改變。晚期毒性通常在治療后幾個月出現(xiàn)，包括持續(xù)性疲勞、認(rèn)知功能障礙、腦血管影響、白內(nèi)障發(fā)展和垂體功能障礙。
4.2顱腦脊髓放療（CSI）
顱腦脊髓放療（CSI）是對整個神經(jīng)軸進(jìn)行放射治療，傳統(tǒng)上是一種復(fù)雜的技術(shù)，涉及使用WBRT橫向野（WBRT lateral fields）以及一到兩個適當(dāng)匹配的脊髓野。在脊髓野重疊的交界處，存在劑量不均一性，傳統(tǒng)上使用多個移動交界處來減少熱點和冷點。由于許多原因，CSI很少在LMD的情況下被處方。這些因素包括姑息性治療意圖，缺乏證明的生存獲益，以及有顯著的毒性，如骨髓抑制，而這可能阻礙及時進(jìn)行全身治療。在考慮CSI的特定患者中，使用調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)可以提供更適形的治療，以盡量減少毒性。在一項回顧性研究中，25名LMD患者使用IMRT技術(shù)接受了CSI，主要劑量為36 Gy，20次分割，中位總體生存期為19周，生存期的改善與患者年齡較小、工作狀態(tài)良好以及神經(jīng)癥狀改善有關(guān)。急性毒性包括I-II級疲勞(84%)、I-II級惡心(36%)和III級骨髓抑制(32%)。質(zhì)子CSI的使用也在24例實體瘤LMD患者的小型I期試驗中進(jìn)行了檢查。該試驗采用3 + 3降級設(shè)計，從30 Gy的劑量開始，分10次分割，如果耐受，則擴(kuò)大隊列，如果觀察到足夠的劑量約束毒性病例，則降至25 Gy，分10次分割，總共有20名患者接受了10次30 Gy的治療，作者得出的結(jié)論是，這種技術(shù)是安全的。報告了兩例劑量限制毒性，包括4級淋巴細(xì)胞減少和4級血小板減少。對于LMD患者，CSI是一種可用的治療選擇，但通常應(yīng)避免，僅在潛在獲益大于風(fēng)險的患者中才應(yīng)作選擇性地考慮。
4.3全身治療
化療藥物可以使用鞘內(nèi)(IT)方法直接進(jìn)入神經(jīng)軸的腦脊液間隙。這可以通過留置腦室導(dǎo)管或通過反復(fù)的腰椎穿刺來完成。常見的IT藥物包括甲氨蝶呤、阿糖胞苷和噻替派（methotrexate, cytarabine, and thiotepa）；然而，尚不清楚LMD患者的最佳藥物和給藥方案。此外，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，還沒有明確的證據(jù)表明IT化療能提高生存期。IT化療的局限性之一是藥物通常只能穿透2-3毫米到脊髓或腦組織，這阻礙了它對大體積、結(jié)節(jié)性LMD和相關(guān)的腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移瘤的有效性。此外，腦脊液流動受阻，例如由于腫瘤體積，可減少藥物在整個神經(jīng)軸的分布。在這些病例中，放療用于緩解腦脊液梗阻和/或治療治療不充分的大塊疾病。免疫檢查點抑制劑在多種腫瘤組織的轉(zhuǎn)移性疾病中得到了廣泛應(yīng)用，同樣，它在LMD患者中的效用也得到了探索。有人認(rèn)為，先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞可能滲透到腦脊液，而脈絡(luò)膜叢的界面可能提供另一個通路。雖然免疫檢查點抑制劑在腦轉(zhuǎn)移瘤患者中顯示出顱內(nèi)反應(yīng)，但支持其在LMD中使用的證據(jù)有限，但前景廣闊。例如，一項正在進(jìn)行的派姆單抗（pembrolizumab）治療LMD的II期臨床試驗的中期分析顯示，與歷史對照相比，派姆單抗（pembrolizumab）的生存獲益，其毒性與無LMD的患者相似(NCT02886585)。進(jìn)一步研究這一適應(yīng)證的多項試驗正在進(jìn)行中(NCT03719768, NCT02939300, NCT03025256)。同樣，靶向藥物也顯示出穿透中樞神經(jīng)系統(tǒng)和顱內(nèi)的療效。例如，在針對HER2+乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的單臂II期景觀試驗中，拉帕替尼和卡培他濱聯(lián)合使用導(dǎo)致65.9%的患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。此外，KAMILLA IIIb期安全性研究的探索性亞組分析表明，曲妥珠單抗藥物偶聯(lián)體 (T-DM1)在近400例腦轉(zhuǎn)移瘤患者中產(chǎn)生了67%的放射學(xué)緩解。這些數(shù)據(jù)非常有希望，并為針對LMD特異性人群的研究開辟了道路。
5.腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移瘤治療后發(fā)生LMD的風(fēng)險
5.1單獨實施HSRT /SRS
對于早期接受HSRT/SRS治療完整腦轉(zhuǎn)移瘤的患者，治療后LMD的總體發(fā)病率為4.6%至21% ，累積1年發(fā)病率為5.8%至9%。LMD在HSRT/SRS完成后的中位時間為7 - 8個月，已在該患者人群中確定大多數(shù)患者在復(fù)發(fā)時都有癥狀性LMD的危險因素和保護(hù)因素。例如，在一項對820例接受前期SRS治療的患者的大型研究中，LMD的獨立預(yù)測因素包括乳腺癌組織學(xué)和≥4個腦轉(zhuǎn)移瘤(p <0.05) 另一份報告表明，使用靶向藥物或免疫療法可能在降低LMD風(fēng)險方面具有保護(hù)作用(odds radio = 0.178;P = 0.023)。
5.2手術(shù)切除和輔助HSRT / SRS
在接受過至少一次腦轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)切除的患者中，LMD的報告率為5%至31%。雖然一項大型回顧性研究報告手術(shù)和非手術(shù)患者的LMD發(fā)病率沒有差異，但多項其他研究比較了手術(shù)切除加放療和單獨放療治療的患者，表明手術(shù)切除與較高的LMD發(fā)生率相關(guān)。將cLMD和nLMD病例結(jié)合在一起，僅接受放射治療的患者的LMD的發(fā)病率為5.2%至20%，而手術(shù)患者的發(fā)病率為16.9%至31%。事實上，Ma等人完成的一項多變量分析發(fā)現(xiàn)，既往切除術(shù)后的腦轉(zhuǎn)移瘤的患者發(fā)生LMD的可能性是非手術(shù)患者的6倍(OR = 6.5;P = 0.01)。
手術(shù)人群中與LMD風(fēng)險增加相關(guān)的其他因素包括影像學(xué)腫瘤特征、腫瘤位置和手術(shù)技術(shù)。Press等對134例患者進(jìn)行回顧性研究，研究了病變特異性特征對手術(shù)切除后LMD風(fēng)險的影響。在多變量分析中，他們發(fā)現(xiàn)具有出血特征的腫瘤(HR: 2.34;p = 0.015)或囊性特征(HR: 2.34;p = 0.013)與LMD風(fēng)險增加相關(guān)。出血性特征被定義為除了CT平掃成像呈高密度外，T1加權(quán)MRI平掃序列呈高信號和/或梯度回波T2加權(quán)序列呈低信號的病變。囊性病變有充滿液體的成分，在T1加權(quán)MRI序列上呈低信號，在T2加權(quán)序列上呈高信號。此外，在放療后1年和2年，有出血性病變的患者發(fā)生nLMD的風(fēng)險高于無出血性特征的患者(分別為11.2%vs2.1%和25.5%vs6.5%)。腫瘤位置也可能影響LMD的風(fēng)險，在一個系列研究中證實，手術(shù)切除后顱窩轉(zhuǎn)移的患者比切除幕上轉(zhuǎn)移瘤的患者發(fā)生LMD的風(fēng)險較高。Suki等檢查了兩組接受手術(shù)切除后放療的患者:一組是幕上轉(zhuǎn)移，另一組是后顱窩轉(zhuǎn)移。在兩個隊列中，研究人員均報告，與整塊腫瘤切除術(shù)相比，行分塊腫瘤切除術(shù)的患者發(fā)生LMD的風(fēng)險增加(幕上轉(zhuǎn)移:9%vs3%;幕下轉(zhuǎn)移:13.9%vs5.7%)。這一發(fā)現(xiàn)得到了另一項回顧性系列研究的支持，該研究同樣發(fā)現(xiàn)，局部腫瘤切除術(shù)比整體切除術(shù)具有較高的LMD發(fā)生率(22%對5.7%;HR:4.08;p <0.01)的相關(guān)性。
隨著nLMD作為一個獨特的實體的特征，最近的研究已經(jīng)確定了nLMD與手術(shù)切除之間的相關(guān)性。Cagney等人報道了手術(shù)和非手術(shù)患者nLMD(他們稱之為厚膜腦膜疾病[ pachymeningeal disease)])發(fā)病率的顯著差異。在接受手術(shù)切除的患者中，nLMD的發(fā)生率為11%，而非手術(shù)患者為0%。然而，nLMD可能不是手術(shù)患者獨有的，因為在Nguyen等的一系列研究中，手術(shù)和非手術(shù)患者都觀察到了nLMD。在該系列研究中，手術(shù)組nLMD的發(fā)生率為19.5%，也高于非手術(shù)組的8%。術(shù)后患者nLMD發(fā)病率的增加導(dǎo)致了一種假設(shè)，即這種復(fù)發(fā)模式與手術(shù)中腫瘤溢出和/或當(dāng)前術(shù)后放療技術(shù)無法充分控制的顯微殘留疾病有關(guān)。這兩項研究加上先前討論過的Prabhu等人發(fā)表的文章,是關(guān)于這一主題的最新報道，它們使用現(xiàn)代的nLMD和cLMD分類對患者進(jìn)行了分層。因此，表2總結(jié)了這些內(nèi)容。
在完全手術(shù)切除腦轉(zhuǎn)移瘤后，在沒有任何輔助治療的情況下局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險為43%-46%。從歷史上看，WBRT是這些患者接受的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療。然而，在過去的幾年里，這種方法已經(jīng)被手術(shù)瘤腔定向的HSRT/SRS所取代，因為這種方法在OS上沒有差異，同時避免與WBRT相關(guān)的毒性。隨著腦轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)切除后LMD，特別是nLMD發(fā)病率的增加，有人猜測這是否是術(shù)后WBRT向病灶技術(shù)過渡的結(jié)果。尚不清楚 WBRT在降低LMD風(fēng)險方面的影響。也許最有力的證據(jù)來自Brown等人的III期隨機(jī)對照試驗，患者在腦轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)切除后接受WBRT或瘤腔定向SRS。在次要結(jié)局分析中，術(shù)后SRS與WBRT患者12個月時LMD無顯著差異(7.2%對5.4%;P = 0.64)。WBRT降低LMD風(fēng)險的回顧性證據(jù)仍存在爭議。在一組研究中，650例腦轉(zhuǎn)移患者接受SRS單獨治療，177例接受SRS聯(lián)合前期WBRT治療。多變量分析顯示，先期接受WBRT的患者LMD發(fā)生率顯著降低(HR = 2.24;P = 0.047).38相反，先前討論的Suki等人的回顧性系列研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后WBRT對LMD沒有保護(hù)作用(HR = 1.1;P = 0.86)。
表2描述初始放療+/ -手術(shù)治療后復(fù)發(fā)顱內(nèi)nLMD/cLMD患者的現(xiàn)代回顧性系列比較。
5.3新輔助HSRT/SRS
基于幾項回顧性研究，新輔助HSRT/SRS是一種有前途的策略，可以降低腦轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)切除后LMD的風(fēng)險。在這些研究中，報告的1年LC和中位OS率分別為77.5%至84.1%，分別為53 - 55和10.5個月至17.2個月。1年的LMD率非常引人注目，從3.2%到6.3%，這與輔助HSRT/SRS研究中觀察到的5%到31%的比率相比有顯著改善。在迄今為止最大的一項研究中，117例患者接受了術(shù)前單次SRS治療，隨后進(jìn)行了切除術(shù)。SRS中位劑量為15Gy，中位術(shù)前2天實施照射。2年局部復(fù)發(fā)和LMD的累積發(fā)病率分別為25.1%和4.3%。一種可能的假設(shè)是，新輔助放療可能損害手術(shù)瘤腔內(nèi)的惡性細(xì)胞，使其無法增殖并導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。需要隨機(jī)III期臨床試驗來證實這些發(fā)現(xiàn)。
6.HSRT/SRS治療LMD
對于高選擇的局灶性LMD患者，使用HSRT/SRS可能是一種可行的治療選擇，盡管由于缺乏支持的高水平臨床數(shù)據(jù)，它是有爭議的。除了有限的證據(jù)之外，還有幾個原因?qū)е聫臉I(yè)者對這種治療方法感到不安。其中包括LMD可能出現(xiàn)彌散性疾病，亞臨床疾病影響整個神經(jīng)軸的風(fēng)險，以及許多患者的預(yù)期壽命較短。因此，WBRT一直是并且仍然是大多數(shù)顱內(nèi)LMD患者的標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療放療的選擇。盡管如此，國際實踐指南和有限的小型回顧性隊列研究表明，在某些局灶性LMD患者中考慮先期局灶性顱骨HSRT/SRS可能是合理的。在歐洲神經(jīng)腫瘤學(xué)協(xié)會(EANO)和歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會(ESMO)的合作努力下，為LMD患者制定了臨床實踐指南。其中，作者建議對結(jié)節(jié)性LMD或局灶性癥狀部位的患者可考慮局灶性放療，包括HSRT/SRT。為了支持這些指南，一項465例腦轉(zhuǎn)移患者的回顧性隊列研究確定了16例LMD灶性部位接受SRS治療的患者。11例患者接受了先期SRS治療，5例患者之前接受了WBRT。14例患者中有13例進(jìn)行了MRI隨訪，對SRS有部分緩解(n = 8)或穩(wěn)定(n = 5)，一半患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)性LMD，中位進(jìn)展時間為7個月(范圍2-15個月)。Prabhu等人的回顧性隊列研究報告了115例手術(shù)和輔助SRS治療后發(fā)生LMD復(fù)發(fā)的患者接受了挽救性顱骨放療。接受局灶RT的患者中位生存期明顯長于接受WBRT的患者(12.5個月對4.4個月，p <;0.001)。此外，在nLMD患者(n = 73)中，局灶性放療的中位生存率明顯長于WBRT(13個月對6.6個月，p = 0.01)。雖然這些數(shù)據(jù)仍是假設(shè)，但它們表明，對于某些患者(如局灶性nLMD)，局灶性SRS/HSRT可能提供合理的顱內(nèi)無進(jìn)展生存率，并允許延遲或避免WBRT及其在某些患者中的相關(guān)毒性。這些數(shù)據(jù)需要在更大規(guī)模更可靠的研究中驗證，并且仍然存在適當(dāng)識別最適合這種方法的患者的挑戰(zhàn)。
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