曾有生物學(xué)家根據(jù)生物學(xué)規(guī)律測算指出：人類理論壽命為 100-140 歲，然而，能活到百歲的只有極少數(shù)人，大多數(shù)人難以達到這種理論壽命值的主要原因之一，是由于步入老年之后免疫系統(tǒng)功能下降導(dǎo)致容易出現(xiàn)/感染各種疾病。
而決定人體免疫功能強弱的核心因素是一個并不起眼的小器官 —— 胸腺，它位于人體胸骨柄后方的前縱隔上部，由不對稱的左右兩葉而成，外包致密的結(jié)締組織被膜并有纖維伸入內(nèi)部起到支撐作用。
先前，人們對胸腺的了解較少，直到上世紀 60 年代，科學(xué)家才發(fā)現(xiàn)其在免疫系統(tǒng)中的重要功能。作為人體重要的淋巴器官，胸腺是 T 淋巴細胞分化、發(fā)育、成熟的場所，可以分泌胸腺激素等激素類物質(zhì)。
胸腺分泌的胸腺激素能將骨髓淋巴干細胞“培養(yǎng)”成為 T 淋巴細胞，從而賦予機體免疫功能。簡單來講，人體內(nèi) T 細胞越多意味著免疫功能越強大，能夠減少感染疾病或感染后康復(fù)更快，進而可以延長壽命。
進入青春期，人的胸腺最重可達 25～40 克，此后胸腺開始逐漸退化并被脂肪組織替代，隨著胸腺的萎縮，人進入老年后胸腺通常僅有 10～15 克。胸腺功能正常時可以產(chǎn)生大量 T 細胞以抵抗病原體入侵人體，而當胸腺功能異常或退化時，其產(chǎn)生 T 細胞能力下降，導(dǎo)致免疫力衰退。
因此，隨著年齡的增長，人體免疫系統(tǒng)的衰退導(dǎo)致更容易受到外界病毒、微生物等各種病原體的入侵而誘發(fā)疾病導(dǎo)致壽命縮短。不難看出，胸腺功能與人的壽命密切相關(guān)，因此胸腺也被稱為是人體的“壽命時鐘”。
早在 2016 年，耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)一種名為“成纖維細胞生長因子 21（FGF21）”的激素可以阻止胸腺功能退化并能夠延長小鼠壽命達 40%。
2020 年，來自英國弗朗西斯·克里克研究所的科學(xué)家們圍繞胸腺功能開展了一項開創(chuàng)性的研究。他們發(fā)現(xiàn)上皮-間充質(zhì)混合細胞能夠在體外長期擴增，當與胸腺間質(zhì)細胞和“去細胞化”的細胞外基質(zhì)（ECM）結(jié)合時，能夠重建天然胸腺的解剖表型，更為關(guān)鍵的是這種解剖學(xué)上的人類胸腺重建具有功能性。
ECM
細胞外基質(zhì)，是多細胞有機體中細胞周圍由多種大分子組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，主要由 5 類物質(zhì)組成，膠原蛋白、非膠原蛋白、彈性蛋白、蛋白聚糖與氨基聚糖，按分布部位劃分主要分為基底膜和間質(zhì)基質(zhì)。
去細胞化
去細胞化是一種將組織的細胞外基質(zhì)與其駐留細胞分離的過程，只留下原始組織的“支架”，而支架可以植入適當?shù)摹凹毎N子”以實現(xiàn)器官和組織再生。
（來源：Nature Communications）
目前，該研究論文已經(jīng)以“Reconstitution of a functional human thymus by postnatal stromal progenitor cells and natural whole-organ scaffolds”為題發(fā)表在 Nature Communications 上。
這項發(fā)現(xiàn)為分離間質(zhì)、細胞外基質(zhì)和胸腺細胞以及分子串擾打下了基礎(chǔ)，為治療先天性和獲得性免疫疾病提供了新思路。值得一提的是，這項研究成果授權(quán)給了一家名為 Videregen 的公司。
技術(shù)源自克里克研究所，正尋求融資以推進臨床試驗
Videregen 總部位于英國利茲，是一家臨床階段再生醫(yī)學(xué)公司。據(jù)公開資料顯示，Videregen 于 2014 年 10 月完成了 310 萬英鎊的 A 輪融資，投資者包括 The North West Fund、Deepbridge Capital、Newable Private Investing 以及 Innovate UK。
（來源：公司官網(wǎng)）
據(jù)公司官網(wǎng)資料顯示，Videregen 的目標是開發(fā)商業(yè)化的器官替代產(chǎn)品以解決器官移植的長期存在的供體短缺問題。最初，該公司專注于呼吸道和腸道系統(tǒng)疾病，開發(fā)針對這些疾病的商業(yè)化器官替代品，以降低醫(yī)療成本并提高患者的生活質(zhì)量。
在 Videregen 公司看來，弗朗西斯·克里克研究所開發(fā)的這種“胸腺再生”技術(shù)有望能夠恢復(fù)衰老免疫系統(tǒng)的功能。
“長期以來，胸腺是一個沒有受到太多關(guān)注的器官，它在很大程度上被忽視了，如今圍繞胸腺的研究越來越多?！?a target="_blank" >Videregen 首席執(zhí)行官 Steve Bloor 表示，“我們已經(jīng)獲得了弗朗西斯·克里克研究所關(guān)于胸腺重建技術(shù)的專利知識產(chǎn)權(quán)許可，這為我們提供了細胞生物學(xué)的基礎(chǔ)，使我們能夠'從頭開始構(gòu)建’一個功能更好的胸腺?！彼a充道。
▲圖｜Videregen 首席執(zhí)行官 Steve Bloor（來源：公司官網(wǎng)）
Steve Bloor 在醫(yī)療器械和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域擁有超 30 年的從業(yè)經(jīng)驗，此前曾任職于強生、Covidien（被美敦力收購），還曾在組織科學(xué)實驗室（TSL）有限公司擔(dān)任首席科學(xué)官，領(lǐng)導(dǎo)了 TSL 專有的再生組織技術(shù)的研發(fā)工作，該技術(shù)在歐盟、美國和澳大利亞等地成功商業(yè)化；2008 年，Covidien 斥資 8000 萬美元收購 TSL 后，他成為 Covidien 的研發(fā)副總裁；2014 年 Covidien 被美敦力收購。
目前，Videregen 公司已經(jīng)建立了一種能夠在商業(yè)規(guī)模上生產(chǎn)組織工程產(chǎn)品的生產(chǎn)規(guī)范（GMP）方法，最終的產(chǎn)品儲存在一個獨立的生物反應(yīng)器中，確保了在運輸?shù)结t(yī)院的過程中保持組織工程產(chǎn)品的質(zhì)量、無菌性和生存能力。
▲圖｜Videregen 生物胸腺制造工藝（來源：公司官網(wǎng)）
據(jù)了解，Steve Bloor 說道。
起初，Videregen 公司所開發(fā)的療法主要用于治療先天性無胸腺癥（DiGeorge 綜合征）嬰兒患者?！斑@只是我們公司在這一領(lǐng)域工作的開始?！彼赋?。
“人的胸腺主要有兩大作用，一個是產(chǎn)生 T 細胞以對抗感染、清除癌前細胞等。但是隨著時間的推移，胸腺功能會逐漸退化，這就是為什么老年人往往更容易患上癌癥、更易出現(xiàn)感染，并且對疫苗的響應(yīng)較差。因此，解決胸腺功能退化是影響人類長壽的一個重要因素?！彼硎?。
“胸腺的另一個主要作用，是保護人體免受自身免疫系統(tǒng)的攻擊，防止出現(xiàn)自身免疫性疾病?！?a target="_blank" >Steve Bloor 指出?！氨热纾? 型糖尿病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等都屬于自身免疫性疾病，并且這些患者大都存在胸腺功能障礙?！?/p>
“針對這些疾病，我們的技術(shù)雖然不會像為人體更換一個新的胸腺那么簡單，但我們相信我們的技術(shù)可以幫助人體干預(yù)自身免疫功能，畢竟，這些疾病不是罕見病，影響著數(shù)百萬人的健康?！彼f道。
“至關(guān)重要的一點是，我們已經(jīng)圍繞'工業(yè)化’和'擴大去細胞化’過程具備了先進的知識產(chǎn)權(quán)，這在全球范圍只有少數(shù)公司能夠做到?！?a target="_blank" >Steve Bloor 說道?！艾F(xiàn)階段，我們先重點專注一些小眾適應(yīng)癥，面向的是數(shù)以千計的患者，這意味著我們前期不需要大規(guī)模工業(yè)化，但當我們達到這種人口規(guī)模時，那時候?qū)⑿枰軌蛱峁└笠?guī)模生產(chǎn)組織的技術(shù)。”他補充道。
▲圖｜Videregen 技術(shù)流程示意（來源：公司官網(wǎng)）
據(jù)公司官網(wǎng)顯示，Videregen 采用自體細胞（來自患者）或同種異體細胞（來自捐贈者）植入到去細胞化的生物支架中，以此生產(chǎn)用于移植的再生替代器官和組織，并且該公司采用組織純化技術(shù)生產(chǎn)無細胞生物支架而不會顯著改變支架細胞外基質(zhì)的自然三維結(jié)構(gòu)。
“我們已經(jīng)了解到細胞外基質(zhì)的生物學(xué)特性非常重要，它不僅僅是結(jié)構(gòu)上的，如果能夠保持好這種生物學(xué)特性，隨著時間的推移，會具有更好的細胞浸潤效果、更好的血管化，以及更好的修復(fù)和功能，這是通過控制組織處理和去細胞化的方式來實現(xiàn)的?！?a target="_blank" >Steve Bloor 說道。
除了圍繞免疫系統(tǒng)疾病方面的研究之外，Videregen 公司還開發(fā)針對呼吸道疾病的療法。“我們還有一個項目是用于修復(fù)患者呼吸道的缺陷，可以用我們的細胞外基質(zhì)制作一個貼片并在其中植入患者自身的干細胞。”Steve Bloor 說道，“目前，我們已經(jīng)獲批在英國進行這項技術(shù)的臨床試驗，因此我們現(xiàn)在需要籌集資金來推進這項試驗進程。”
據(jù)悉，Videregen 公司目前正在尋求 1000 萬美元的融資，以將其兩個項目推進到臨床試驗階段，其中，圍繞呼吸道的項目已準備好可立即進入臨床試驗，而生物工程胸腺項目該公司預(yù)計有望在 3 年內(nèi)準備好進行試驗。
George Church 曾押注胸腺細胞療法，目標 2025 年獲 IND
同樣專注于胸腺再生的還有一家名為 Thymmune Therapeutics 的公司。
Thymmune Therapeutics 成立于 2019 年，總部位于美國馬薩諸塞州劍橋市，專注于通過開發(fā)機器學(xué)習(xí)驅(qū)動的胸腺細胞工程平臺來恢復(fù)疾病和衰老中的正常免疫功能。
（來源：公司官網(wǎng)）
今年 3 月，該公司以 700 萬美元的種子輪融資走出隱匿模式，此輪融資由 Pillar VC 領(lǐng)投，值得注意的是，“基因組學(xué)之父”、哈佛大學(xué)遺傳學(xué)教授 George Church 也參與了此次投資。
Thymmune Therapeutics 表示資金將用于推進其先導(dǎo)管線 THY-100 進入由先天性無胸腺癥（DiGeorge 綜合征）引起的免疫系統(tǒng)疾病的臨床前研究階段，同時資金還將用于開發(fā)其胸腺細胞工程平臺，并擴展到免疫學(xué)未滿足臨床需求領(lǐng)域的其他適應(yīng)癥。
▲圖｜Thymmune Therapeutics 創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官 Stan Wang 博士（來源：公司官網(wǎng)）
“就目前而言，針對先天性無胸腺癥患者的傳統(tǒng)治療方法是移植手術(shù)，但這并不是一種可大規(guī)模使用的方法。”Thymmune Therapeutics 創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官 Stan Wang 指出，“這正是我們著力要開發(fā)這個平臺的原因，它不僅可以大規(guī)模生產(chǎn)這些胸腺細胞來治療最初的免疫缺陷，而且還可以長期應(yīng)用于免疫學(xué)領(lǐng)域的所有其他應(yīng)用?！?/p>
“我們利用胸腺生物學(xué)、誘導(dǎo)性多能干細胞，以及機器學(xué)習(xí)等領(lǐng)域的最新進展來改變當前藥物開發(fā)模式，基于對胸腺的深入研究，我們將為免疫系統(tǒng)疾病患者開發(fā)新的療法，這將有望改變目前免疫學(xué)的治療范式。”他補充道。
在 Stan Wang 看來，他們開發(fā)的這種胸腺細胞療法可以用于接受放療、化療或胸腺切除術(shù)的患者，更進一步，他希望未來還能夠解決衰老問題。
“隨著時間的推移，人會逐漸失去胸腺功能從而更容易受到感染。當人類步入老年，若是能夠在自身肌肉中獲得一定劑量的胸腺細胞，相當于擁有一個新的胸腺，能夠恢復(fù)身體的免疫功能，從而更好地應(yīng)對癌癥、病原體感染等疾病?！?a target="_blank" >Stan Wang 說。
據(jù)公司官網(wǎng)介紹，Thymmune Therapeutics 現(xiàn)階段正在將機器學(xué)習(xí)與誘導(dǎo)多能干細胞工程相結(jié)合并打造成平臺，依托該平臺開發(fā)一種“現(xiàn)成型”胸腺細胞療法，目標是到 2025 年獲得 IND。
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