精準醫(yī)學 | 十篇文章讀懂DNA甲基化與疾?。[瘤）的關系
DNA甲基化后可能導致染色體的結構發(fā)生改變，有可能通過關閉抑癌基因，從而導致腫瘤發(fā)生。近年來的大量研究表明，DNA異常甲基化與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、細胞癌變有著密切的聯(lián)系。DNA甲基化水平（即甲基化譜）和特定基因甲基化程度改變可作為腫瘤診斷指標。
那么DNA甲基化在不同癌癥發(fā)生發(fā)展機制是什么呢？易基因小編整理了10篇相關研究文章，分享給各位！
腫瘤早篩早診
01 膀胱癌
作者巧妙運用了中山紀念醫(yī)院(SYSMH)、癌癥基因組圖譜(TCGA)和基因表達總表(GEO)的研究數(shù)據(jù)，以及MassARRAY檢測技術，確定了膀胱癌特異性甲基化標記物，并針對其開發(fā)出的utMeMA監(jiān)測方法進行了鑒定，從而證實了對腫瘤患者尿液DNA甲基化進行檢測可以診斷出早期、微小以及殘留的腫瘤這一結果，與傳統(tǒng)尿脫落細胞學檢測和FISH檢測相比是一種快速、高通量、無創(chuàng)、有前景的方法。為識別特定的分子標志物，使癌癥在高危人群中早期發(fā)現(xiàn)、癌癥復發(fā)預防的相關研究做出了貢獻，尤其對于關注后基因組時代醫(yī)學發(fā)展，特別是精準醫(yī)學的研究者，該項研究具有重要借鑒意義。
圖示：DNA甲基化標記物來區(qū)分膀胱癌組織和正常組織
詳細解讀：尿液DNA甲基化檢測有助于膀胱癌早期和復發(fā)監(jiān)測｜早期篩查專題
02 大腸癌
在這篇綜述中作者調研了2020年1月之前發(fā)表的絕大多數(shù)相關研究，使用Meta分析對篩選出的文章進行分析比較，系統(tǒng)地回顧了糞便中DNA甲基化標志物用于大腸癌風險分級、分期鑒定以及早期預測的研究成果。文章指出，一些有前景的候選標志物還需要在大規(guī)?？v向篩查人群中得到驗證，并進行表觀基因組分析。這些研究為在糞便中識別特定階段的DNA甲基化生物標志物，使癌癥在高危人群中早期發(fā)現(xiàn)做出了貢獻、使利用不同的精確藥物治療大腸癌成為了可能。對于精準醫(yī)學的研究者來說，這篇綜述具有重要的借鑒意義。
圖示：方法
詳細解讀：糞便DNA甲基化標志物在大腸癌分期及其先兆診斷中的應用｜早期篩查
03 小兒髓母細胞瘤
本文是液體活檢DNA甲基化標志物發(fā)現(xiàn)的典型研究案例。兒童腦惡性腫瘤如髓母細胞瘤(MB)致癌基因突變頻率較低，但DNA甲基化改變明顯，根據(jù)MB的這一特點作者使用了WGBS和CMS-IP-seq技術分別進行甲基化與羥甲基化監(jiān)測，并將實驗結果與大型公共數(shù)據(jù)庫（Illumina Human Methylation 450K芯片數(shù)據(jù)、已發(fā)表的兒童MB患者WGBS數(shù)據(jù)）相結合，針對MB腫瘤腦脊液(CSF)中的ctDNA差異甲基化CpG位點進行了鑒定，確定了可靠的MB DNA甲基化信號，從而證實了一些特定的表觀遺傳標記可以用來監(jiān)測MB腫瘤的發(fā)生與復發(fā)、確定MB腫瘤亞型以及評估治療效果這一系列結論，為幫助改善MB患者臨床治療以及藥物靶點選擇的相關研究做出了貢獻。
圖示：用于癌癥診斷的腦脊液ctDNA中的MB DNA甲基化特征
詳細解讀：應用腦脊液游離DNA全基因組甲基化測序篩選小兒髓母細胞瘤早期診斷與預后監(jiān)測的可靠生物標志物｜液體活檢專題
04 胰腺癌
作為消化道常見惡性腫瘤之一，胰腺癌在腫瘤領域素有“癌癥之王”的稱號，據(jù)柳葉刀雜志記載，胰腺癌大多一經發(fā)現(xiàn)即為中晚期，確診后的五年生存率約10%，是預后最差的惡性腫瘤之一。因此，迫切需要找到可靠的預測和診斷生物標記物，以用于胰腺癌的早期檢測，做到早診早治，進而延長患者生存期。
近年來，血漿中無細胞循環(huán)DNA（cfDNA）甲基化的檢測已引起非侵入性和早期癌癥診斷的全球關注。本文通過甲基化DNA免疫沉淀結合高通量測序（MeDIP-seq）對胰腺導管腺癌（PDAC）患者進行了全基因組cfDNA甲基化分析研究，最終確定了一組八種差異甲基化標記物，這些標記物可能可用于胰腺癌的非侵入性診斷。
圖示：PDAC患者和健康人之間存在表觀遺傳學差異
詳細解讀：新發(fā)現(xiàn)！全基因組cfDNA甲基化分析或可用于胰腺癌早期診斷應用
腫瘤預后監(jiān)測
05 肝癌
本研究作者從篩選候選表觀遺傳信息傳遞因子、評估肝硬化組織中甲基化改變的預后潛力這兩個角度出發(fā)，對248名患者的390個組織樣本進行了全面的全基因組DNA甲基化分析，涵蓋了從正常肝組織、肝硬化、異常增生結節(jié)、初期肝癌和進展期肝癌的整個肝癌發(fā)生過程。進而，將DNA甲基化結果與基因表達數(shù)據(jù)整合發(fā)現(xiàn)，DNA甲基化可以準確區(qū)分肝癌發(fā)生過程中不同的組織學階段，從而篩選出四個新的候選基因，它們是癌前病變向早期肝癌轉變過程中的候選表觀遺傳學信息傳遞因子。本研究是通過全基因組甲基化分析篩選獲得新型腫瘤預后標志物的典型研究案例。
圖示：正常肝臟、肝硬化組織、異常增生結節(jié)和肝癌（HCC）之間的甲基化差異
詳細解讀：關于肝癌發(fā)生過程中DNA甲基化改變的研究｜預后監(jiān)測
06 多發(fā)性骨髓瘤
在實體瘤的治療中微小殘留?。∕inimal Residual Disease, MRD）是指惡性腫瘤經過治療后體內殘留的微量腫瘤細胞的狀態(tài)，是腫瘤復發(fā)的根源。MRD的水平一般比較低，需要用敏感性和特異性都非常高的方法來進行檢測。因此準確的MRD檢測是對患者進行個性化精準治療的基礎。目前，MRD檢測技術發(fā)展迅猛，常用的檢測手段眾多，其中包括：針對基因突變的多重PCR；新型標志物的應用，比如甲基化標志物；NGS免疫組庫技術以及分子生物學多重QPCR手段。本文則是以多發(fā)性骨髓瘤(MM)微小殘留病(MRD)的免疫表位檢測為案例，針對下一代測序免疫組庫技術(NGS)和多色流式細胞術(MFC)方法進行了系統(tǒng)比較。用NGS和MFC方法對125例MM患者的骨髓標本進行MRD分析，計算出腫瘤負荷(TL)、檢出限(LOD)和定量(LOQ)。最終得出了，在10?5的閾值下腫瘤和非腫瘤細胞之間的MRD狀態(tài)和腫瘤負荷之間有很好的一致性這一結果，但并未系統(tǒng)的評價這兩種手段的優(yōu)勢和不足。因此，雖然這篇文章在對這兩種檢測方法的總體評價上略有不足，但仍為MRD在實體瘤的應用尤其是多發(fā)性骨髓瘤的檢測上作出了貢獻。
圖示：NGS和MFC的MRD結果符合率接近70%
詳細解讀：NGS和MFC方法在多發(fā)性骨髓瘤MRD評估中的比較｜預后監(jiān)測
腫瘤精準治療
07 急性髓系白血病
急性髓系白血病(AML)是一種復雜的分子疾病，具有異質性的腫瘤遺傳學特征，涉及多種致病機制。在本研究中，作者對649例AML患者進行了全基因組DNA甲基化測序。整合的遺傳分析數(shù)據(jù)顯示，大多數(shù)類型與某種反復發(fā)生的突變有關。對DNA甲基化模式進一步分析發(fā)現(xiàn)，各個類型之間存在著獨特的異常高甲基化和低甲基化模式，它們影響著啟動子、增強子的轉錄活動。在研究的最后作者還發(fā)現(xiàn)，對于大多數(shù)患者來說，DNA甲基化特征在復發(fā)時是穩(wěn)定的。這些結果表明，基于DNA甲基化對AML進行分類可以顯示出不同AML類型的重要分子特征，對揭示疾病的不同致病因素以及分析疾病的不同生物學特點具有巨大的幫助。本文為開發(fā)基于表觀遺傳的新療法、新藥物等相關研究做出了貢獻，尤其對于關注后基因組時代醫(yī)學發(fā)展，特別是精準醫(yī)學的研究者，該項研究具有重要借鑒意義。
圖示：表觀型經常與遺傳變異有關
詳細解讀：DNA甲基化揭示了急性髓系白血病潛在的發(fā)育和致病途徑｜治療研究
08 神經腫瘤
將DNA甲基化分析整合到中樞神經系統(tǒng)腫瘤的常規(guī)檢查中，可以提高診斷的準確性以及實現(xiàn)明確腫瘤類型的臨床意義。捕捉原發(fā)性中樞神經系統(tǒng)腫瘤的遺傳異質性是DNA甲基化圖譜最大的優(yōu)勢。尤其在組織學上不明確的腫瘤類型中具有重要價值，這些腫瘤類型可能含有靶向改變(例如，IHG)。DNA甲基化在確認組織學診斷方面的可靠性已經得到證實。
在骨骼和軟組織病理學中實施的基于DNA甲基化陣列的分類可能預示著其他疾病領域得檢測也會發(fā)生類似的轉變。在通過TCGA分析的33種癌癥中，全基因分子圖譜顯示了基于DNA甲基化數(shù)據(jù)的無監(jiān)督聚類的所有類型中具有生物學或預后意義的亞群，進一步強調了DNA甲基化在其他癌癥中的潛在臨床應用價值。鑒于中樞神經系統(tǒng)腫瘤診斷對甲基化特征的日益依賴及其在臨床分類標準中的應用，在診斷神經病理學的實踐中，特別是對于罕見的中樞神經系統(tǒng)腫瘤，有必要進一步研究和利用DNA甲基化檢測這一對臨床診斷有巨大幫助作用的技術。
圖示：DNA甲基化圖譜在外科神經病理學中的應用
詳細解讀：DNA甲基化圖譜在發(fā)現(xiàn)和精確診斷神經腫瘤領域的應用
疾病治療研究
09 心血管疾病、眼科疾病和人類不育等
本綜述由來自巴塞羅那大學醫(yī)學院的Manel Esteller教授撰寫，他是Bellvitge生物醫(yī)學研究所(IDIBELL)癌癥表觀遺傳學和生物學項目主任，世界知名表觀遺傳學專家。在用于診斷和預后監(jiān)測等方面的生物標志物開發(fā)，以及用于治療的藥物開發(fā)兩個主要的臨床應用方面，表觀遺傳學均已顯現(xiàn)出巨大的前景。作者圍繞表觀遺傳生物標志物和表觀遺傳藥物兩個方面，討論了臨床表觀遺傳學在主要人類疾病包括心血管疾病，眼科疾病和人類不育等的應用。也提出了當前將表觀遺傳學完全轉化到臨床的局限性以及未來要應對的主要問題，為臨床表觀遺傳學的發(fā)展指出了未來發(fā)展方向。
圖示：表觀遺傳生物標志物在臨床中的應用
10 抗腫瘤免疫
2020年12月14日，來自Department of Oncology, The University of Melbourne, Parkville, Victoria, Australia等機構的Simon J. Hogg、Paul A. Beavis、Mark A. Dawson和Ricky W. Johnstone 在Nature reviews. Drug discovery（IF: 64.797）雜志上發(fā)表題為“Targeting the epigenetic regulation of antitumour immunity”的綜述[1]。文章回顧了針對表觀遺傳過程的抗癌藥物的兩個關鍵領域：影響腫瘤免疫原性的腫瘤細胞對藥物的反應；以及直接參與抗腫瘤反應的免疫細胞對藥物反應。還討論了如何理解癌癥表觀遺傳學和癌癥免疫學之間的相互作用，為開發(fā)表觀遺傳學藥物和免疫療法相結合的新治療方案提供基礎。
圖示：組蛋白乙?；图谆谀[瘤發(fā)生和免疫原性中的作用
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