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經(jīng)典的免疫學(xué)教材將輔助性T細(xì)胞（helper T cell）分為T(mén)h1，Th2，Th17，濾泡輔助性T細(xì)胞（Tfh），調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）五類。2005年，清華大學(xué)免疫學(xué)研究所董晨教授與Casey T Weaver教授于在Nature Immunology背靠背發(fā)文報(bào)道了Th17細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)，這一發(fā)現(xiàn)打破了免疫學(xué)家二十多年來(lái)對(duì)輔助性T細(xì)胞只有Th1和Th2兩類的認(rèn)知。值得一提的是，董晨教授同時(shí)還是Tfh的奠基者。

為了慶賀雜志創(chuàng)辦二十周年，Nature Immunology雜志邀請(qǐng)?jiān)谶^(guò)去做出重要貢獻(xiàn)的科學(xué)家分享其重要發(fā)現(xiàn)背后的故事。董晨教授和Casey T Weaver教授分別回顧了他們發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞的過(guò)程， 現(xiàn)將全文編譯如下，與大家共享。

第一部分：

圖片來(lái)源：Nature Immunology

在新世紀(jì)的曙光中，免疫學(xué)家知道CD4 +輔助T細(xì)胞可以分為1型和2型輔助T細(xì)胞（分別為T(mén)h1和Th2細(xì)胞）已經(jīng)有20年了。Th1和Th2細(xì)胞不僅分別對(duì)細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外病原體的免疫反應(yīng)有重要意義，在免疫病理學(xué)方面的免疫應(yīng)答也非常重要——Th1細(xì)胞之于自身免疫性疾病，Th2細(xì)胞之于過(guò)敏。當(dāng)我于2000年11月加入華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院擔(dān)任助理教授時(shí)，我的興趣是了解共刺激通路如何調(diào)節(jié)免疫耐受和效應(yīng)T細(xì)胞功能。在敲除Icos基因后，我們發(fā)現(xiàn)ICOS在T細(xì)胞中的選擇性作用于Th2分化和IgE的產(chǎn)生【1】。在美國(guó)關(guān)節(jié)炎基金會(huì)授予的關(guān)節(jié)炎研究者獎(jiǎng)的支持下，我計(jì)劃分析ICOS在膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎中的作用。

圖片來(lái)源：Janeway's Immunobiology 9th Edition

2001年，我偶然讀到一些關(guān)于細(xì)胞因子IL-17的文章，它也被稱為IL-17A，是一個(gè)新的細(xì)胞因子家族的成員。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的滑膜中可大量檢測(cè)到IL-17。具有效應(yīng)或記憶表型的CD4+ T細(xì)胞被認(rèn)為是IL-17的主要來(lái)源。2002年，Heon Park作為博士后研究員來(lái)到實(shí)驗(yàn)室后，我們正式開(kāi)始研究IL-17。他的課題是研究IL-17在炎癥中的作用，方法是在轉(zhuǎn)基因小鼠在肺中特異性地過(guò)表達(dá)IL-17。Heon在這些小鼠中觀察到自發(fā)性氣道炎癥和黏液的產(chǎn)生，表明IL-17可能是炎癥的驅(qū)動(dòng)因素【2】。此外，Heon與西雅圖系統(tǒng)生物學(xué)研究所的Tian Qiang合作，應(yīng)用microarray技術(shù)鑒定成纖維細(xì)胞中IL-17調(diào)控的基因，他們發(fā)現(xiàn)IL-17誘導(dǎo)趨化因子和基質(zhì)金屬蛋白酶等促炎介質(zhì)的表達(dá)【2】。與此同時(shí)，實(shí)驗(yàn)室另一位博士后Zhaoxia Li發(fā)現(xiàn)在多發(fā)性硬化癥小鼠模型中，用抗體阻斷IL-17可顯著減少白細(xì)胞的浸潤(rùn)【2】。

Heon計(jì)劃的另一個(gè)目標(biāo)是制造Il17a GFP報(bào)告基因敲入小鼠。實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo)的原因是基于我在西雅圖華盛頓大學(xué)的第一位博士后研究員Roza Nurieva的工作。Roza研究了Icos-/-小鼠，發(fā)現(xiàn)它們對(duì)膠原蛋白誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎具有絕對(duì)的抵抗力【3】。但是，當(dāng)她對(duì)這些小鼠中脾臟T細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子進(jìn)行分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)在沒(méi)有ICOS的情況下促炎性介質(zhì)IFN-γ和TNF的產(chǎn)生沒(méi)有缺陷，盡管這個(gè)模型被認(rèn)為是Th1炎癥模型。然而，Icos-/-小鼠在產(chǎn)生IL-17上存在缺陷。我們?cè)?003年發(fā)表了這些研究結(jié)果【3】。

a, Heon Park b, 董晨

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根據(jù)Roza的觀察，我們認(rèn)為IL-17可能以ICOS依賴的方式與IFN-γ受到不同的調(diào)節(jié)，并且IL-17在驅(qū)動(dòng)自發(fā)炎癥中可能比IFN-γ更重要。2003年，美國(guó)國(guó)家關(guān)節(jié)炎與肌肉骨骼與皮膚病研究所資助我們使用系統(tǒng)生物學(xué)來(lái)研究T細(xì)胞中IL-17產(chǎn)生的調(diào)控機(jī)制以及炎癥中IL-17下游的基因。Roza發(fā)現(xiàn)，IL-17的表達(dá)不僅依賴于ICOS，而且還需要CD28。盡管我們最初認(rèn)為IL-17是由IFN-γ+Th1細(xì)胞產(chǎn)生的，但是當(dāng)Heon和Zhaoxia進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，Ifng、Tbx21、Il4、Stat6等基因缺陷小鼠中（Th1和Th2細(xì)胞發(fā)育存在障礙），IL-17的分泌并不受到影響【2】。這一證據(jù)表明，IL-17分泌細(xì)胞是一類完全不同于已知的Th1和Th2的細(xì)胞。2005年，Dan Cua的研究小組表明IL-23可以擴(kuò)增表達(dá)IL-17的T細(xì)胞，而IL-12可以選擇性擴(kuò)增表達(dá)IFN-γ的細(xì)胞（Th1）【4】。此外，microarray數(shù)據(jù)表明，IL-23誘導(dǎo)的T細(xì)胞具有獨(dú)特的基因表達(dá)模式【4】。在我們搬到休斯頓的MD安德森之后，于2004年加入實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員Xuexian Yang證實(shí)，IL-23可以增強(qiáng)T細(xì)胞中IL-17的表達(dá)【2】。

到那時(shí)，我們得出的結(jié)論是，產(chǎn)生IL-17的T細(xì)胞亞型通過(guò)獨(dú)立于Th1和Th2細(xì)胞的途徑發(fā)育，具有獨(dú)特的基因表達(dá)譜，更重要的是，可以通過(guò)生產(chǎn)IL-17驅(qū)動(dòng)組織炎癥。在2005年，Nature Immunology背靠背發(fā)表了我們和Casey Weaver實(shí)驗(yàn)室的論文【5】。通過(guò)描述介導(dǎo)Th17發(fā)育和功能的獨(dú)特細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)錄因子，這類新型Th17細(xì)胞在免疫學(xué)界引起廣泛贊同【6】。2015年，針對(duì)IL-17的藥物被正式批準(zhǔn)用于治療人類炎癥性疾病【7】。

IL-17在皮膚中的作用

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但是，某些自身免疫性疾?。ㄓ绕淞钗覀兪氖穷愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）無(wú)法用IL-17抗體治療。ICOS的配體在B細(xì)胞上表達(dá)，其對(duì)于濾泡輔助性T細(xì)胞（Tfh）的發(fā)育也很重要，對(duì)于體液免疫【8】以及抗體介導(dǎo)的自身免疫至關(guān)重要。我熱切期待在自身免疫性疾病中靶向Tfh細(xì)胞的結(jié)果。

第二部分：

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Mosmann和Coffman的Th1-Th2假說(shuō)誕生于DNAX研究所【9】，出于對(duì)T細(xì)胞生物學(xué)的興趣，當(dāng)時(shí)我是華盛頓大學(xué)Emil Unanue課題組的實(shí)習(xí)生。這個(gè)假說(shuō)提出有兩個(gè)主要的CD4+ T細(xì)胞亞群，根據(jù)它們產(chǎn)生的細(xì)胞因子的獨(dú)特模式，每個(gè)亞群在適應(yīng)性免疫中專門(mén)扮演不同的角色。這個(gè)假說(shuō)對(duì)領(lǐng)域以及我個(gè)人的影響都是不可估量的，它為我們對(duì)免疫調(diào)節(jié)的理解以及最終發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞的重大進(jìn)展奠定了基礎(chǔ)【5】。我的好朋友兼病理學(xué)住院醫(yī)師Ken Murphy的研究成果對(duì)我產(chǎn)生了同樣的影響。Ken創(chuàng)建了第一個(gè)T細(xì)胞受體轉(zhuǎn)基因小鼠系DO11.10，他發(fā)現(xiàn)Th1和Th2細(xì)胞可以從共同的克隆前體細(xì)胞發(fā)育而來(lái)【10】，從而確定Th1和Th2細(xì)胞的命運(yùn)與抗原特異性沒(méi)有固定聯(lián)系。在與Anne O 'Garra（另一名DNAX研究員）的團(tuán)隊(duì)合作和Emil的投入下，Ken的小組還發(fā)現(xiàn)胞內(nèi)細(xì)菌病原體單核細(xì)胞增多性李斯特氏菌激活的抗原呈遞細(xì)胞（APC）誘導(dǎo)naive CD4+ T細(xì)胞變成Th1細(xì)胞，由李斯特菌激活的APC產(chǎn)生的白介素（IL）-12 是Th1細(xì)胞分化的關(guān)鍵【11】。這些和其他研究證實(shí)了naive CD4+ T細(xì)胞是多能的，向Th1還是Th2分化取決于從APCs接收到的信號(hào)，APCs由病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）激活，這是Charlie Janeway最初設(shè)想的【12】。

在隨后的十年中，隨著影響Th1-Th2細(xì)胞分化的因素得到更好的定義，人們對(duì)Th1和Th2細(xì)胞在宿主防御和免疫介導(dǎo)疾病中的作用也得到了更好的理解。Th1細(xì)胞可能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)細(xì)胞內(nèi)病原體的清除，Th2細(xì)胞可能增強(qiáng)對(duì)多細(xì)胞寄生蟲(chóng)的驅(qū)逐。當(dāng)兩者失調(diào)時(shí)，都可能導(dǎo)致不同類型的疾病：Th1細(xì)胞與自身免疫相關(guān)，Th2細(xì)胞與過(guò)敏性疾病相關(guān)。然而，由于微生物威脅的多樣性比細(xì)胞內(nèi)病原體和蠕蟲(chóng)更廣泛，對(duì)這些亞群的專門(mén)化的更深入的認(rèn)識(shí)使它們似乎越來(lái)越受到限制。這讓我懷疑CD4+ T細(xì)胞之間是否存在進(jìn)一步的異質(zhì)性，或許還有其他未被發(fā)現(xiàn)的亞群承擔(dān)著宿主防御其他病原體的任務(wù)。如果是這樣，似乎尚未確定的T細(xì)胞亞群也可能參與免疫介導(dǎo)的疾病。

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當(dāng)我搬到阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校病理學(xué)系，并開(kāi)始與那里的新同事交流時(shí)，這些想法在我的頭腦中開(kāi)始萌發(fā)。其中最著名的是粘膜免疫學(xué)家Chuck Elson和Jerry McGhee，他們產(chǎn)生深遠(yuǎn)地影響了我的思想和職業(yè)軌跡。同時(shí)，Bob Coffman小組的其他開(kāi)創(chuàng)性研究也頗具影響力。當(dāng)時(shí)在DNAX的博士后Fiona Powrie報(bào)告說(shuō)，將naive CD4+ T細(xì)胞轉(zhuǎn)移到缺乏T細(xì)胞的小鼠體內(nèi)會(huì)導(dǎo)致大腸自發(fā)性炎癥（結(jié)腸炎）。這依賴于Th1細(xì)胞因子IFN-γ，而不依賴于Th2細(xì)胞因子，暗示Th1細(xì)胞是這個(gè)模型中的致病因子【13】。通過(guò)其他人的工作，很快就知道了病原性T細(xì)胞對(duì)源自腸道菌群的抗原具有反應(yīng)性，對(duì)此的研究才剛剛開(kāi)始引起免疫學(xué)界的興趣。但是以我的想法，這導(dǎo)致了一個(gè)明顯的難題：如果該模型中的T細(xì)胞識(shí)別出腸道微生物群的抗原，而這些抗原絕大多數(shù)是細(xì)胞外細(xì)菌，如果Th1細(xì)胞只對(duì)細(xì)胞內(nèi)微生物產(chǎn)生反應(yīng)，那它們又是如何起作用的呢？

這個(gè)難題的解決方案由DNAX的另外兩名杰出研究人員來(lái)制定：Rob Kastelein和Dan Cua。Rob開(kāi)始挖掘最近從美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）基因組計(jì)劃生成的數(shù)據(jù)庫(kù)，以鑒定與IL-12同源的基因，從而發(fā)現(xiàn)了IL-12細(xì)胞因子家族的其他成員，包括IL-23【14】。IL-23和IL-12在其異二聚體結(jié)構(gòu)中有一個(gè)相同的亞基，即IL-12p40，但其另一亞基卻有所不同。在與Rob的合作中，Dan利用這些亞基之一或另一亞基缺失的小鼠發(fā)現(xiàn)IL-23，而不是Th1相關(guān)的誘導(dǎo)分子IL-12，對(duì)兩種典型的“TH1”介導(dǎo)的疾病模型是必不可少的：實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦炎（EAE）和膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎【15,16】。結(jié)合Genentech科學(xué)家的一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)，他們發(fā)現(xiàn)IL-23和新鑒定的細(xì)胞因子IL-17之間的聯(lián)系【17】，很明顯，IL-23可以激活一部分記憶CD4+ T細(xì)胞產(chǎn)生IL-17。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)以及Dan的工作將IL-23確立為先前與Th1相關(guān)的疾病的發(fā)病機(jī)理至關(guān)重要的工作，激起了人們對(duì)了解這種新的產(chǎn)生IL-17的T細(xì)胞亞群起源的興趣。

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2002年初Laurie Harrington的到來(lái)讓我們找到了解決辦法。Laurie在IL-12–IFN-γ/IL-23–IL-17難題中處于領(lǐng)先地位，注意到了我們和其他人在Powrie T細(xì)胞轉(zhuǎn)移模型中的觀察結(jié)果：每當(dāng)我們分析從結(jié)腸炎小鼠中得到的T細(xì)胞的細(xì)胞因子譜時(shí)，我們始終觀察到IL-17和IFN-γ的表達(dá)差異；也就是說(shuō)，產(chǎn)生IFN-γ或IL-17的T細(xì)胞存在明顯的差異，很少同時(shí)產(chǎn)生兩者。但是，由于IFN-γ和IL-17的產(chǎn)生者似乎總是相互伴隨，而且由于Th1細(xì)胞表達(dá)的IL-12受體與IL-23受體有一個(gè)共同的亞基，似乎有理由推測(cè)IL-17產(chǎn)生者可能來(lái)自Th1途徑【18】。這將被證明是錯(cuò)誤的：實(shí)際上，反了。

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一系列令人沮喪的實(shí)驗(yàn)之后情況發(fā)生了反轉(zhuǎn)，Laurie在體外產(chǎn)生了Th1細(xì)胞，然后將其暴露于IL-23，如果IL-17產(chǎn)生者是從Th1前體衍生的，那么IL-23可能作用于Th1細(xì)胞，抑制IFN-γ而有利于IL-17的產(chǎn)生，但事實(shí)并非如此。像許多科學(xué)進(jìn)步一樣，Th17途徑的發(fā)現(xiàn)來(lái)自一個(gè)難題和一點(diǎn)偶然性。當(dāng)我們重新考慮這個(gè)前提時(shí)，關(guān)鍵的線索出現(xiàn)了。也許Th1細(xì)胞不是IL-17產(chǎn)生者的前體；也許Th1細(xì)胞抑制而不是促進(jìn)了IL-17細(xì)胞的產(chǎn)生。在調(diào)查我們的培養(yǎng)系統(tǒng)時(shí)，Laurie發(fā)現(xiàn)它被大量的Th1細(xì)胞因子IFN-γ “污染”。當(dāng)她通過(guò)抗體阻斷或使用naive T細(xì)胞和/或缺乏IFN-γ的飼養(yǎng)細(xì)胞消除IFN-γ時(shí)，結(jié)果是顯著的：在沒(méi)有IFN-γ的情況下，IL-17產(chǎn)生者發(fā)育了【5】。因此，IFN-γ抑制了我們稱之為“TH17”細(xì)胞的發(fā)育，表明它們不太可能由Th1前體發(fā)育而來(lái)（圖1）。事實(shí)上，我們發(fā)現(xiàn)II型和I型干擾素強(qiáng)有力地抑制Th17細(xì)胞的發(fā)育，暗示激活STAT1阻礙了Th17細(xì)胞的發(fā)育。對(duì)Th1細(xì)胞發(fā)育起關(guān)鍵作用的每一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子（STAT1，STAT4和T-bet）缺乏的T細(xì)胞，都能同樣或更好地發(fā)育成IL-17產(chǎn)生者。此外，我們發(fā)現(xiàn)發(fā)育中的Th17細(xì)胞上調(diào)了IL-23受體（IL-23R）的誘導(dǎo)部分，而不是IL-12（IL-12Rβ）。由此可見(jiàn)，Th17細(xì)胞必須獨(dú)立于Th1細(xì)胞發(fā)育，從而使Th17細(xì)胞與Th1和Th2細(xì)胞一起成為一個(gè)新的效應(yīng)亞型【5】。當(dāng)我們修改過(guò)的論文被另一篇報(bào)道了類似發(fā)現(xiàn)的論文擱置時(shí)【2】，我們感到很驚訝，但令我們欣慰的是，我們的結(jié)果被重復(fù)了。

突破。Laurie Harrington在2004年9月的一份報(bào)告中宣布了她的發(fā)現(xiàn)，我們的培養(yǎng)系統(tǒng)中IFN-γ的“污染”解釋了我們之前在體外無(wú)法區(qū)分產(chǎn)生IL-17的CD4+ T細(xì)胞的原因。這一發(fā)現(xiàn)迅速促進(jìn)了研究證實(shí)這些細(xì)胞（稱為T(mén)h17）并不像假設(shè)的那樣來(lái)自Th1細(xì)胞前體，而是獨(dú)立于并受到促進(jìn)Th1和Th2細(xì)胞發(fā)育的因素的抑制。圖片來(lái)源：Nature Immunology

當(dāng)然，這僅僅只是開(kāi)始。我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)Th1和Th2途徑被抑制時(shí)，Th17細(xì)胞就會(huì)出現(xiàn)，這暗示著其他因素控制它們的發(fā)育。這使得我們小組的一名研究生Paul Mangan推測(cè)，鑒于TGF-β能抑制Th1和Th2細(xì)胞的發(fā)育，因此它可能發(fā)揮了作用。盡管這有點(diǎn)違反直覺(jué)（TGF-β為外周Treg細(xì)胞發(fā)育中重要的因素），但事實(shí)證明這是正確的。在隨后的三篇文章中【19-21】，Th17細(xì)胞發(fā)育通路的主要特征得到了解決，Th17和Treg細(xì)胞對(duì)TGF-β有著共同需求，但對(duì)IL-6信號(hào)則有差異，從而揭示了Th17通路與外周Treg細(xì)胞發(fā)育連接的機(jī)制【22】。基于Cua小組與Dan Littman小組合作的發(fā)現(xiàn)【23】，很快發(fā)現(xiàn)了Th17細(xì)胞“主”轉(zhuǎn)錄因子RORγt。但仍有未解決的問(wèn)題：如果Th17細(xì)胞的發(fā)育獨(dú)立于Th1細(xì)胞，引發(fā)我們興趣的Powrie結(jié)腸炎模型中最初發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)需要解釋，在這種疾病模型和其他疾病模型中，以及在人類中，Th17細(xì)胞始終伴隨著產(chǎn)生IFN-γ的“Th1”細(xì)胞。此外，需要確定這些細(xì)胞群是否以及如何導(dǎo)致疾病。

圖片來(lái)源：Janeway's Immunobiology 9th Edition

對(duì)這一點(diǎn)的追求導(dǎo)致了另一個(gè)驚喜。另一位研究生Yun Kyung Lee的研究表明，與Th1或Th2細(xì)胞相比，Th17細(xì)胞的可塑性更強(qiáng)，易于分化為T(mén)h1類細(xì)胞【24】。因此，我們最初認(rèn)為T(mén)h1細(xì)胞是Th17細(xì)胞的前體的想法被顛倒了。相反，正是Th17細(xì)胞產(chǎn)生了Th1細(xì)胞。此外，我們發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸炎的Th17細(xì)胞轉(zhuǎn)移模型中，Th17-Th1轉(zhuǎn)分化對(duì)疾病誘導(dǎo)至關(guān)重要，博士后Stacey Harbour發(fā)現(xiàn)，缺乏IFN-γ或T-bet的Th17細(xì)胞無(wú)法驅(qū)動(dòng)Th1型炎癥，且不能誘發(fā)疾病【25】。連同許多其他免疫介導(dǎo)疾病模型的研究，包括Powry進(jìn)行的研究以及Brigitta Stockinger課題組的一項(xiàng)研究，該研究使用IL-17A命運(yùn)報(bào)告小鼠，發(fā)現(xiàn)Th1樣細(xì)胞是從以前表達(dá)過(guò)IL-17的細(xì)胞發(fā)育過(guò)來(lái)的【26】，這個(gè)環(huán)是閉合的：在Cua小組的轉(zhuǎn)分化工作之前，與Th1細(xì)胞有關(guān)的疾病發(fā)病機(jī)理現(xiàn)在可以通過(guò)致病性Th17的出現(xiàn)來(lái)解釋。在包括IL-23在內(nèi)的轉(zhuǎn)分化因子的影響下，Th17細(xì)胞產(chǎn)生了Th1特征。IL-23是否單獨(dú)即可促成Th17細(xì)胞向Th1樣細(xì)胞的轉(zhuǎn)變，或者是否也需要喪失穩(wěn)定Th17細(xì)胞的維持因子，仍有待充分闡明，但現(xiàn)在可以從小鼠模型和人類全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）認(rèn)為，IL-23以及Th17細(xì)胞對(duì)許多免疫介導(dǎo)疾病有著基礎(chǔ)性的貢獻(xiàn)。

那么，Th17細(xì)胞在宿主保護(hù)中的作用以及原始Th1–Th2假設(shè)中似乎令人費(fèi)解的可能的“缺失環(huán)節(jié)”是什么？當(dāng)然，Th17細(xì)胞必須已經(jīng)進(jìn)化以提供宿主防御，以抵抗未被Th1和Th2細(xì)胞靶向的微生物。事實(shí)證明，線索在發(fā)現(xiàn)Th17途徑之前就很明顯了。Kamradt及其同事報(bào)道了萊姆病的病原體，胞外菌伯氏疏螺旋體誘導(dǎo)了產(chǎn)生IL-17的CD4+ T細(xì)胞(27)。Jay Koll的小組確定了IL-17（以及后來(lái)的IL-23）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與宿主對(duì)肺炎克雷伯菌感染的保護(hù)反應(yīng)之間的聯(lián)系【28】。我們報(bào)道了IL-23在抵抗另一種細(xì)胞外細(xì)菌腸病原性嚙齒動(dòng)物檸檬酸桿菌中起著不可或缺的作用【19】。Th17細(xì)胞已經(jīng)與包括細(xì)胞外細(xì)菌和真菌在內(nèi)的一組重要病原體聯(lián)系在一起，因此可以更全面地了解適應(yīng)性免疫系統(tǒng)應(yīng)對(duì)幾乎所有類型微生物的策略?，F(xiàn)在，考慮到Th17細(xì)胞和由共生菌群驅(qū)動(dòng)的免疫介導(dǎo)性疾病之間的關(guān)系，這就說(shuō)得通了。共生菌群是細(xì)胞外微生物和條件致病菌的最大來(lái)源，免疫系統(tǒng)一生都必須應(yīng)對(duì)這些微生物和條件致病菌。最后，根據(jù)我的長(zhǎng)期合作伙伴Robin Hatton的假設(shè)，Th17和外周血Treg細(xì)胞可能代表了脊椎動(dòng)物進(jìn)化中出現(xiàn)的最古老的T細(xì)胞亞群，這也許體現(xiàn)了鼓勵(lì)腸道菌群這一非凡的代謝引擎多樣化，來(lái)賦予生存優(yōu)勢(shì)的早期策略【29】。最后發(fā)現(xiàn)但首先出現(xiàn)的是，Th17細(xì)胞在適應(yīng)性免疫系統(tǒng)細(xì)胞中的位置現(xiàn)在是安全的。

關(guān)于命名的后記：我們?nèi)绾螐腡h1和Th2得到Th17？在考慮為這些細(xì)胞指定一個(gè)名稱時(shí)，“Th3”是符合邏輯的，但是這個(gè)術(shù)語(yǔ)已經(jīng)在文獻(xiàn)中作為由口服耐受誘導(dǎo)的CD4+ T細(xì)胞（后來(lái)被確定為T(mén)reg細(xì)胞）的名稱存在。跳到“Th4”沒(méi)有任何意義，因?yàn)樗⒉环闲碌姆妒剑晕覀冞x擇以細(xì)胞因子的名字來(lái)命名這些細(xì)胞。因此，具有一點(diǎn)歷史諷刺意味的是，根據(jù)它們?cè)谶M(jìn)化中的早期表現(xiàn)，可能最好被歸類為T(mén)h1的細(xì)胞，卻反而變成了Th17細(xì)胞。類似地，Th1可能最好被指定為T(mén)h2，并且Th2、Th3——第一排在最后，而第二和第三排在了第一和第二。

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41590-020-0649-x

https://www.nature.com/articles/s41590-020-0715-4

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