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導(dǎo)語：2020年4月22日，來自美國紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Keisuke Yamamoto等在Nature上發(fā)表了題為“Autophagy promotes immune evasion of pancreatic cancer by degrading MHC-I”的研究文章，該研究發(fā)現(xiàn)，在胰腺癌（PDAC）中，MHC-I通過自噬依賴的機制，即通過與自噬受體NBR1結(jié)合，并被運往溶酶體中降解，使PDAC中用于抗原遞呈的MHC-I減少，從而導(dǎo)致了胰腺癌的免疫逃逸。當(dāng)對胰腺癌采取自噬抑制的方法后，可以恢復(fù)胰腺癌細(xì)胞中的MHC-I，進(jìn)而提高抗原遞呈及CD8+T細(xì)胞的抗腫瘤免疫。自噬抑制的治療方法可以與雙重免疫檢查點抑制劑治療產(chǎn)生協(xié)同作用。因此，該研究揭示了自噬對于胰腺癌免疫逃逸的機制，并為PDAC的臨床治療提供了新方法。

通訊作者

• Alec C. Kimmelman

Professor, Department of Radiation Oncology at NYU Grossman School of Medicine
Anita Steckler and Joseph Steckler Chair, Radiation Oncology
主要經(jīng)歷：
Residency, Brigham and Women's Hospital (Harvard Medical School), Radiation Oncology, 2008
MD from Mount Sinai School of Medicine, 2003
PhD from Mount Sinai School of Medicine, 2003
主要研究：
1，胰腺癌代謝；
2，胰腺癌中自噬的作用；
3，鐵蛋白自噬；
4，胰腺癌中Kras的作用；
5，胰腺癌與基質(zhì)微環(huán)境之間的復(fù)雜代謝關(guān)系。

• Rushika M. Perera

Assistant Professor，University of California, San Francisco。
主要經(jīng)歷：
PhD：University of Melbourne and the Ludwig Institute for Cancer Research，studying EGFR signaling in Glioblastoma；
Study：Yale University，Derek Toomre and Pietro De Camilli，used live cell microscopy techniques to determine the topography and dynamics of endocytic vesicular trafficking；
Postdoctoral training：Massachusetts General Hospital Cancer Center/Harvard Medical School，Nabeel Bardeesy，uncovered mechanisms for increased lysosome biogenesis and function in pancreatic cancer.
主要研究：
1，自噬-溶酶體激活：腫瘤中自噬和溶酶體的轉(zhuǎn)錄調(diào)控；
2，胰腺癌中自噬溶酶體激活對代謝重編程的作用；
3，（PDAC）腫瘤異質(zhì)性及細(xì)胞可塑性機理。

背景

免疫逃逸是腫瘤治療的主要障礙。免疫逃逸的常見機理包括：MHC-I突變或者異質(zhì)性缺失，導(dǎo)致抗原遞呈異常。然而，在胰腺癌中，MHC-I的突變很少見，但是常?？梢钥吹狡浔磉_(dá)量下調(diào)。因此，胰腺癌中MHC-I相關(guān)的免疫逃逸機理有待深入探究。

關(guān)鍵科學(xué)問題

胰腺癌中MHC-I相關(guān)的免疫逃逸機理？/自噬如何促進(jìn)PDAC的免疫逃逸？

結(jié)果

Fig 1：胰腺癌細(xì)胞中，MHC-I在溶酶體中富集，而在細(xì)胞表面的量減少。

Fig 2：NBR1通過自噬依賴的通路促進(jìn)MHC-1運送至溶酶體。

Fig 3：自噬抑制可以促進(jìn)抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)。

Fig 4：自噬抑制可以增強PDAC對雙重ICB治療的敏感性。

討論

• 自噬抑制對CD8+ T細(xì)胞以外的其他免疫細(xì)胞（如CD4+ T，DC等）的作用及機理？

• 自噬抑制對其他免疫系統(tǒng)反應(yīng)的影響，如抗病毒免疫記憶、DC對CD4+ T細(xì)胞的初始激活等？

• 如何最好地結(jié)合自噬抑制治療和免疫治療？

總結(jié)

胰腺癌PDAC中，MHC-I通過NRB1介導(dǎo)的自噬機制，實現(xiàn)免疫逃逸。當(dāng)采取自噬抑制措施時，可以提高針對PDAC的抗腫瘤效果。