出品 | 搜狐健康
作者 | 周亦川
編輯 | 袁月
1月7日，美國馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院完成全球首例轉(zhuǎn)基因豬心臟移植手術(shù)，患者術(shù)后三天情況良好，實(shí)現(xiàn)由豬心臟泵血。報(bào)道指出，科學(xué)家使用了一顆經(jīng)基因編輯的豬心臟，敲除部分基因避免急性免疫排斥；同時(shí)，這名患者身體狀態(tài)已不支持人源心臟移植，該手術(shù)得到了美國FDA的緊急授權(quán)。目前，這名患者正在接受監(jiān)測，觀察長期效果。
此次手術(shù)的成功是否代表異種移植手術(shù)指日可待？就在上個(gè)月，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表綜述《免疫和基因組工程代表可移植組織的未來》，總結(jié)了異種（尤其是豬）移植領(lǐng)域的進(jìn)展。
文章指出，先天性異常、創(chuàng)傷、疾病或衰老導(dǎo)致的組織和器官衰竭導(dǎo)致各類疾病的發(fā)病和死亡。盡管合成和機(jī)械裝置替代人體組織研究方面取得巨大進(jìn)展，但很多生物功能還不能通過這些機(jī)械裝置復(fù)制。近年以來，生物材料支架、干細(xì)胞、祖細(xì)胞、生物信號分子的單獨(dú)和組合使用促進(jìn)組織愈合和再生具有臨床應(yīng)用前景，但器官移植仍然是最好的治療選擇。
人源的器官來源遠(yuǎn)遠(yuǎn)滿足不了當(dāng)前移植手術(shù)的巨大需求，如果能用動物器官替代，將為大量器官衰竭患者帶來福音。目前，基因工程技術(shù)可以克服跨物種的免疫反應(yīng)限制，通過敲除細(xì)胞表面糖抗原機(jī)制基因，可以很大程度上消除對動物器官長期已知的超急性免疫反應(yīng)。另外，與異種移植相關(guān)的挑戰(zhàn)包括與動物相關(guān)的人畜共患病，以及患者能否接受動物器官的社會文化，也是異種移植必須克服的難點(diǎn)。
豬是一種人類異種器官的潛在理想來源。豬與人器官大小和形狀相似，易于獲得，且豬基因組可以通過酶工程改造編輯，比如近年來頗受關(guān)注的“基因剪刀CRISPR-Cas9”。豬與人類親緣關(guān)系比非人類靈長類動物更遠(yuǎn)，因此通過移植器官傳播病原體風(fēng)險(xiǎn)更小。我們可通過PCR監(jiān)控供體動物有沒有病原體。
過去幾年間，異種移植領(lǐng)域取得了兩項(xiàng)值得注意的進(jìn)展。第一項(xiàng)進(jìn)展是關(guān)于豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒序列（PERV）轉(zhuǎn)移到轉(zhuǎn)化的人體組織培養(yǎng)細(xì)胞這一安全性問題，簡單來說，就是豬的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒可能感染人類，移植最終導(dǎo)致更嚴(yán)重的疾病。為了完全消除這一風(fēng)險(xiǎn)，科學(xué)家使用CRISPR-Cas9技術(shù)，從PK15豬腎細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的豬基因組中去除了存在的全部62個(gè)PERV拷貝，被《科學(xué)》稱之為“迄今為止最廣泛的CRISPR編輯壯舉”。這個(gè)工作掃除了10多年前發(fā)現(xiàn)豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒后在這個(gè)領(lǐng)域的最大的安全障礙，也重新燃起了大家對異種器官移植的信心。
另外一組有可能徹底改變異種移植的變革性實(shí)驗(yàn)，是制造出了器官特異性的種間嵌合體（也可被稱為“外生”）。如圖所示，所謂“異種移植”是指將豬的基因組改造刪除主要抗原，添加特定的人類轉(zhuǎn)基因，改善移植腎體內(nèi)存活能力。而“外生”是將人類干細(xì)胞注射到免疫工程改造的豬的胚泡內(nèi)，制造具有人類基因組的腎臟，移植到受者體內(nèi)。
還有一種跨物種創(chuàng)新的方式，是將人的移植肺與豬的循環(huán)系統(tǒng)連接，通過體外交叉循環(huán)的方式讓受損的肺恢復(fù)到足夠健康的狀態(tài)，這種策略可大大增加人類肺的可用性，讓一些原本丟棄的肺可被移植。
目前，豬材料制成的生物心臟瓣膜已廣泛用于心臟瓣膜病的治療，完整豬或其他動物器官將來又會有哪些應(yīng)用前景？器官免疫排斥、人畜共患病風(fēng)險(xiǎn)、動物材料潛在的遺傳風(fēng)險(xiǎn)、以及移植后的社會倫理問題，都是異種移植不可忽視的挑戰(zhàn)，動物器官能否成功用于臨床治療，值得關(guān)注和期待。
參考資料：
1. NEJM
Immune and Genome Engineering as the Future of Transplantable Tissue
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra1913421
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